导读:本文包含了醛糖还原酶抑制剂论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:酶抑制剂,激酶,糖尿病,酪氨酸,并发症,黄酮,抑制剂。
醛糖还原酶抑制剂论文文献综述
战久宇[1]（2019）在《非受体酪氨酸激酶及醛糖还原酶与抑制剂作用机制的分子动力学模拟研究》一文中研究指出酶在生物体的生命活动中起着重要的作用,它能够在温和的生理条件下催化反应的进行。酶的异常表达与活化通常与疾病相关,利用抑制剂来抑制疾病相关酶的活性可以达到治疗这些疾病的效果。研究酶与抑制剂相互作用机制可以为药物改造和新药研发提供必要的理论支持。目前,实验技术手段可以在一定程度上揭示酶与抑制剂相互作用机制,但是单纯利用实验手段研究蛋白质与抑制剂的相互作用仍然存在着局限性,例如无法得到生理状态下的蛋白质结构动态变化信息。而分子动力学模拟技术却能够克服这些局限性,不但能够探究蛋白质构象动态变化过程,而且可以获得蛋白质构象变化过程中的能量信息。随着计算机硬件性能的发展和软件水平的提高,分子动力学模拟方法在计算尺度、精度、广度方面得到了前所未有的发展。分子动力学模拟也随之越来越受到广大研究学者的重视,它已发展成为生物化学、材料科学等科技领域的一种重要研究手段。本论文利用分子动力学模拟的方法分别对癌症相关的非受体酪氨酸激酶(黏着斑激酶FAK、BCR-ABL激酶)、醛糖还原酶与抑制剂的相互作用机制进行了系统的理论研究。主要内容如下:1.黏着斑激酶(Focal Adhesion Kinase,FAK)与抑制剂相互作用的分子动力学模拟研究FAK是一种非受体酪氨酸激酶,属于FAK亚家族,主要存在于细胞黏着斑部位。该酶在癌细胞(例如乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌等)生长的过程中起到至关重要的作用,所以它被视为一种抗癌药物靶标蛋白。因此,研究FAK与其抑制剂之间的相互作用,对于抗癌药物的理性设计具有重要意义。我们利用分子动力学模拟与MM-GB/SA自由能计算相结合的方法来研究FAK与叁种抑制剂分子PHM16、TAE226和7PY的相互作用特点。从分析结果中可以发现,Glu500和Cys502是参与抑制剂结合的两个至关重要的残基,它们能够与抑制剂分子形成氢键,将抑制剂锚定在结合位点处。Asp564不但能够锚定抑制剂的位置,而且拉近了抑制剂分子与Asp564附近氨基酸残基的距离,进而强化了这些残基与抑制剂分子间的相互作用。Arg426更倾向于抑制剂头部基团的间位甲氧基形成静电相互作用,与邻位的甲氧基形成较弱静电作用。另外,Ile428、Val436、Ala452、Val484、Leu501、Glu505、Glu506、Leu553、Gly563、Leu567和Ser568与抑制剂分子之间可以形成疏水相互作用,它们也有利于FAK与抑制剂分子的结合。本研究指出了一些能够稳定抑制剂结合的关键氨基酸残基,这能够为将来的FAK抑制剂的合理设计提供理论支持,也为与FAK相关的癌症研究提供帮助。2.BCR-ABL突变影响抑制剂结合的理论研究BCR-ABL是一种由于染色体易位而产生的融合蛋白,属于一种非受体酪氨酸激酶。BCR-ABL蛋白的表达与持续活化能够引发慢性粒细胞白血病。因此,它被视为治疗慢性粒细胞白血病的药物设计靶标。Asciminib是一种BCR-ABL的非ATP竞争性抑制剂,它具有结合能力强,选择性高的特点。但是在临床实验中发现豆蔻酰基结合位点附近的突变(I502L和V468F)导致BCR-ABL对Asciminib产生耐药性。为了探究这两种突变影响Asciminib结合的分子机制,我们选取野生型以及I502L和V468F两种突变体与Asciminib的复合物作为研究对象,采用分子动力学模拟和结合自由能计算的方法,在原子层面上来解释这两种突变产生耐药性的机制。研究结果表明,突变导致Asciminib与BCR-ABL的结合能力下降,这主要源于两者之间非极性相互作用的减弱。结构分析表明,I502L突变引起螺旋I’远离由螺旋E、螺旋F和螺旋H所形成的螺旋束,从而导致螺旋I’与Asciminib之间的距离增大,最终导致Asciminib与蛋白的结合能力减弱。而在V468F突变体中,突变后的苯丙氨酸的卞基侧链占据了原来结合位点的底部空间,使得Asciminib分子朝向结合位点的外部移动,从而导致Asciminib与附近氨基酸残基形成的相互作用减弱甚至消失。本项研究阐明了I502L和V468F突变引起BCR-ABL对Asciminib产生耐药性的分子机制,为以后的抑制剂设计提供了一定的理论支持。3.醛糖还原酶和抑制剂分子3-巯基-5氢-1,2,4-叁嗪[5,6-b]吲哚-5乙酸相互作用细节的分子动力学模拟研究醛糖还原酶(Aldose Reductase,AKR1B1)能够将人体内的葡萄糖转化为山梨醇。在高血糖浓度的状态下,醛糖还原酶会过量表达,从而导致山梨醇在细胞内积累,并大量消耗还原型辅酶Ⅱ(NADPH),从而引发一系列糖尿病并发症或者癌症,威胁人的生命安全。幸运的是,以醛糖还原酶为治疗学靶点的抑制剂能够有效缓解由醛糖还原酶过表达引发的各种糖尿病并发症症状。最近Stefek等人报道了一种抑制剂分子3-巯基-5氢-1,2,4-叁嗪[5,6-b]吲哚-5乙酸(在此简称为Mtia),它在水溶液中具有叁种互变异构体构象(Mtia1、Mtia2和Mtia3),然而在蛋白环境中,哪种构型优先与靶标蛋白AKR1B1结合却没有定论。我们采用分子动力学模拟与自由能计算相结合的方法对其复合物进行了研究。初步的研究结果表明,无论是复合物整体的稳定性、蛋白与异构体之间的相互作用强弱、还是叁种异构体分子在pH中性环境中的结构稳定性,都表明Mtia1和Mtia2比Mtia3异构体构型要具有优势。而后的结构分析表明,虽然Mtia1和Mtia2与蛋白之间的疏水相互作用差别很小,但是Mtia2构型在氢键和静电相互作用中比Mita1表现出优势。同时,自由能全景图分析结果也表明Mtia2结合后比Mtia1具有更高的稳定性。基于此,可以判断出Mtia2异构体构型比Mtia1要更优先的与靶标蛋白结合。我们的工作从原子水平上提供了AKR1B1与抑制剂Mtia相互作用的细节信息,也为将来AKR1B1抑制剂设计提供理论线索。(本文来源于《吉林大学》期刊2019-06-01）
林玫,甄海宁,何芳,丁敏,陈亚隽[2]（2019）在《醛糖还原酶抑制剂对屋尘螨诱导的人支气管上皮细胞炎症因子的影响》一文中研究指出目的测定醛糖还原酶抑制剂对屋尘螨诱导的人支气管上皮细胞NF-κB及细胞因子表达水平的影响,探索气道炎症的新干预措施。方法将人支气管上皮细胞分为空白对照组(空白对照)、屋尘螨组(屋尘螨)、屋尘螨+Zopol组[屋尘螨+醛糖还原酶抑制剂唑泊司他(Zopol)]及Zopol组(醛糖还原酶抑制剂Zopol),检测各组细胞NF-κB/p65 mRNA的相对表达量、NF-κB/p65核蛋白、上清液中IL-29及IL-6的蛋白含量。结果屋尘螨+Zopol组经屋尘螨及醛糖还原酶抑制剂共同作用24 h后,人支气管上皮细胞的NF-κB/p65 mRNA、NF-κB/p65核蛋白相对表达量、IL-6及IL-29蛋白水平均低于屋尘螨组(P <0.05),但高于空白对照组(P<0.05),Zopol组与空白对照组之间,差异无统计学意义(P>0.05)。结论醛糖还原酶抑制剂Zopol调控了NF-κB介导的炎症信号,减少人支气管上皮细胞炎症因子的表达。(本文来源于《中国现代医学杂志》期刊2019年14期）
宋雨环,修志明,王淑红,石富强[3]（2019）在《新型醛糖还原酶抑制剂1-乙酰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基乙酸酯的合成及抑制活性》一文中研究指出以4-氟肉桂酸为原料,依次经过硫酸氢钾氧化、开环加成和乙酸酐催化反应,合成了一种新型的醛糖还原酶抑制剂1-乙酰基-5-苯基-(4-氟)-1H-吡咯-3-基乙酸酯(4-F-APPA),总收率51%,纯度大于98%,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR, IR和MS(ESI)表征。并研究了4-F-APPA的抑制活性。结果表明:4-F-APPA的IC_(50)为7.2×10~(-2 )μM,优于阳性对照药依帕司他。(本文来源于《合成化学》期刊2019年02期）
陈玉珍,范新景,张浩,梁桂兆,刘本国[4]（2018）在《基于Topomer CoMFA和Surflex-dock的黄酮类醛糖还原酶抑制剂的3D-QSAR与作用模式研究》一文中研究指出醛糖还原酶与糖尿病并发症的发生有关,常见的糖尿病治疗药物常以该酶为作用靶标,但这些药物在应用中却存在毒副作用大的问题,寻找安全的醛糖还原酶抑制剂是目前功能性食品和医药研究的热点。源于植物的黄酮化合物虽具有较强的醛糖还原酶抑制活性,但其作用机制仍不明晰。鉴于此,本研究旨在运用分子模拟手段研究黄酮抑制醛糖还原酶的叁维定量构效关系及作用模式。采用基于R基团搜索技术的比较分子场法(Topomer Co MFA)建立了39个类黄酮分子抑制醛糖还原酶的叁维定量构效关系模型,并用包括12个样本的测试集验证模型的外部预测能力。所得模型的拟合、交互验证以及外部验证的相关系数分别为0.831,0.564和0.794。在此基础上,运用Surflex-dock分子对接法研究了黄酮与醛糖还原酶的结合模式。结果表明黄酮构型不同导致其在酶疏水性空腔中的取向不同,进而引起活性差异。当黄酮上的取代基分布符合立体场和静电场的修饰原则时,可显着改善黄酮与酶的结合,提高其醛糖还原酶抑制效果。对于开发新型的醛糖还原酶抑制剂,推动黄酮在功能性食品领域的应用具有一定的指导意义。(本文来源于《河南工业大学学报(自然科学版)》期刊2018年04期）
杨倩倩[5]（2018）在《膳食黄酮类醛糖还原酶抑制剂构效关系的研究》一文中研究指出膳食黄酮,又叫生物黄酮,是植物界分布广泛又常见的天然产物,广泛存在于人类的日常饮食中。黄酮类化合物是生物机体生命活动中产生的一种次级代谢产物,在机体的生长,发育,繁殖,防御等的生命活动有不可替代的作用。人类自身不能合成黄酮类化合物,我们只能通过食用含有黄酮类化合物的食品来获得此类次生代谢产物。据估计,在人类的每日饮食中可以摄取的黄酮类化合物约为几百毫克到一克。这些黄酮类化合物在过去的研究中已经被证明对人类的健康有显着的作用,如黄酮类化合物可以降低机体的血脂,血糖,防治抑郁,抗心脑血管疾病等许多生物功效。糖尿病并发症严重的影响了人类的生活水平,醛糖还原酶的活化是导致糖尿病并发症的主要因素。由于膳食黄酮类醛糖还原酶抑制剂其自身具有非药物的,副作用少的特征,成为开发糖尿病并发症药物治疗的一个新的方向。本实验将从植物中筛选出大量具有潜在开发价值的膳食黄酮类醛糖还原酶抑制剂,包括黄酮类、黄酮醇类、异黄酮类、黄烷酮类等黄酮类化合物,系统的研究了该类化合物发生醛糖还原酶抑制作用时,结构和效应之间的关系。实验采用AR的体外酶动力学筛选模型,通过检测醛糖还原酶的辅酶NADPH的吸光值减少量来测定醛糖还原酶的酶活性,并设定浓度梯度,得到不同浓度下的抑制率,进而计算出该体系下的膳食黄酮类化合物的半抑制浓度,比较不同黄酮化合物的结构和半抑制浓度之间的关系,从而得到结构和效应之间的关系。研究结果表明:1.膳食黄酮化合物A环的C5,C6,C7位置上的羟基化增强了它们对醛糖还原酶的抑制作用;其中C5,C7位置上的羟基化作用展示出了更显着的抑制效果,膳食黄酮化合物B环的C3',C4'和C5'位置的羟基化也有助于它们对醛糖还原酶的抑制作用,而C环在C3的位置减弱了它们对醛糖还原酶的抑制作用;2.膳食黄酮类不同位置的甲基化和甲氧基化作用表现出对醛糖还原酶抑制效果在不同的位置和不同的取代基的不同而不同:膳食黄酮类醛糖还原酶抑制剂B-环上C3',C4'和C5'位置的甲基化和甲氧基化作用都表现为降低其对醛糖还原酶的抑制作用,不同的取代位置抑制效果不同,C3'明显的降低了其对醛糖还原酶的抑制作用。膳食黄酮类化合物A-环上的甲基化和甲氧基化表现的结果不同,有的增强其对醛糖还原酶的抑制作用,有的减弱其对醛糖还原酶的抑制作用,一般的,C6和C7位置上的甲氧基化增强其自身对醛糖还原酶的抑制作用,而甲基化抑制其对醛糖还原酶的抑制作用;C5和C8位置上的甲基化和甲氧基化减弱自身对醛糖还原酶的抑制作用;3.膳食黄酮类的糖基化作用普遍表现为减弱其对醛糖还原酶的抑制作用,但是减弱的效果不同,有的较显着,有的不显着;4.膳食黄酮类的氢化作用因增加其稳定性都明显减弱了其对醛糖还原酶的抑制作用。(本文来源于《上海师范大学》期刊2018-05-01）
张俊生[6]（2018）在《以醛糖还原酶抑制剂为主叁联药物方案治疗早期糖尿病肾病临床疗效及对Hcy、炎症因子指标的影响》一文中研究指出目的:探讨以醛糖还原酶抑制剂(ARI)为主叁联药物方案治疗早期糖尿病肾病(DN)的临床疗效及对Hcy、炎症因子指标的影响。方法:回顾性选择早期DN患者80例,据治疗药物分为两组。对照组40例,服用格列吡嗪控释片联合二甲双胍片治疗;观察组40例,在对照组的基础上联合依帕司他片。记录对比两组患者的蛋白尿情况、血液指标、Hcy及炎症因子指标。结果:两组微量白蛋白、空腹及饭后血糖水平均比治疗前降低;观察组的微量白蛋白降低程度更明显,差异有统计学意义(P<0.05)。对照组Hcy及炎症因子指标与治疗前差异无统计学意义(P>0.05);观察组Hcy及炎症因子指标均比治疗前降低,且比对照组降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:以ARI为主叁联药物方案治疗早期DN患者,可有效缓解患者蛋白尿情况,降低血糖指标、Hcy和炎症因子指标,具有良好的临床疗效。(本文来源于《山西职工医学院学报》期刊2018年01期）
林玫[7]（2018）在《屋尘螨诱导气道上皮炎症介质的表达机制及醛糖还原酶抑制剂的调控作用》一文中研究指出第一部分屋尘蟎刺激的人支气管上皮细胞表达炎症介质的改变目的通过测定人支气管上皮细胞在被屋尘螨和地塞米松刺激前后,IL-29、IL-6及NF-κB的表达情况,及相互关联,进一步探讨叁者与屋尘螨引起的气道炎症的关系。方法将人支气管上皮细胞分为A组(空白对照组)、B组(300ng/mL屋尘螨)、C组(100ng/mL屋尘螨)、D组(3000ng/mL屋尘螨)、E组(300ng/mL屋尘螨 +100 ng/mL地塞米松),检测各组细胞IL-29、IL-6及NF-κB/p65的mRNA相对表达量及上清液中IL-29及IL-6的蛋白含量。结果屋尘螨刺激24小时后,B组、C组、D组的IL-29、IL-6蛋白及mRNA、NF-κB/p65mRNA表达明显的高于A组,并且,E组经屋尘螨和地塞米松共刺激24小时后,IL-29、IL-6蛋白及mRNA、NF-κB/p65mRNA表达明显低于那些仅被屋尘螨刺激的组别,但高于空白对照组,各组间差异有统计学意义(F值分别为191.983;415.311;65.377;283.037;294.367;P值均<0.01),且屋尘螨浓度越高,IL-29、IL-6蛋白及mRNA、NF-κB/p65mRNA表达水平增高越明显。且各组IL-29 mRNA、IL-6mRNA均与NF-κB/p65mRNA水平呈现正相关(r=0.899,P=0.000;r=0.883,P=0.000)。结论屋尘螨可能通过激活NF-κB炎症信号通路,进而引起IL-6、IL-29的表达增加,参与屋尘螨引起的气道炎症的发生发展过程。第二部分屋尘螨诱导人支气管上皮细胞表达炎症介质的机制目的通过测定NF-κB/p65 siRNA对屋尘螨刺激的人支气管上皮细胞的NF-κB及IL-6、IL-29的表达水平的影响,探讨屋尘螨致气道炎症的发生机制。方法将人支气管上皮细胞分为A组(空白对照组)、B组(300ng/mL屋尘蟥)、C组(300ng/mL屋尘螨+NFκB-siRNA)、D组(300ng/mL屋尘螨+siRNA阴性对照)。检测各组细胞IL-6、IL-29、NF-κB/p65mRNA、NF-κB/p65核蛋白的相对表达量及细胞上清液中IL-29及IL-6的蛋白含量。结果C组经NF-κB/p65 SiRNA转染及屋尘螨作用24小时后,NF-κB/p65mRNA、NF--κB/p65核蛋白、IL-6mRNA、IL-29mRNA及细胞上清液中IL-6及IL-29的蛋白含量仍然高于A组,但低于B组及D组,各组间差异有统计学意义(F值分别为193.456;228.565;135.168;55.725;162.279;108.313;P值均<0.01)。结论NF-κB/p65 siRNA有效的抑制人支气管上皮细胞NF-κB/p65的表达后,炎症因子IL-6、IL-29表达亦减少。实验进一步证明NF-κB信号通路是屋尘螨诱导气道上皮细胞产生炎症因子IL-6、IL-29的通路之一。第叁部分醛糖还原酶抑制剂对屋尘螨诱导的气道炎症及炎症介质的调控目的测定醛糖还原酶抑制剂对屋尘蟥诱导的人支气管上皮细胞及小鼠气道的NF-κB及细胞因子的表达水平的影响,并观察其对小鼠气道炎症的影响,探索气道炎症新的干预措施。方法细胞实验:将人支气管上皮细胞分为A组(空白对照)、B组(屋尘螨)、C组(屋尘螨+醛糖还原酶抑制剂Zopo),检测各组细胞NF-κB/p65mRNA的相对表达量、NF-κB/p65核蛋白、上清液中IL-29及IL-6的蛋白含量。动物实验:小鼠随机分为3组:A组(对照组),B组(屋尘螨组)和C组(Zopo组),采用屋尘螨变应原制剂致敏和激发建立小鼠气道炎症模型。用小鼠肺功能仪无创肺阻抗法检测小鼠的气道反应性变化,苏木素伊红(HE)染色方法观察小鼠气道及肺组织炎症浸润情况,细胞计数板对小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中各细胞分类及计数,检测各组小鼠BALF中IL-6、IL-8,IL-29,TNF-α的表达;测定小鼠肺组织NF-kB/p65 IL-6、IL-8、IL-29、TNF-α的mRNA相对表达水平;检测小鼠肺组织中NF-kB/p65核蛋白的表达强度。结果细胞实验显示:C组经屋尘螨及醛糖还原酶抑制剂共同作用24小时后,人支气管上皮细胞的NF-κB/p65mRNA水平、NF-κB/p65核蛋白水平、IL-6蛋白水平、IL-29蛋白水平均明显的低于B组(F值分别为159.909;233.350;167.999;127.196;P值均<0.01)。动物实验显示:病理检查示Zopo组经醛糖还原酶抑制剂干预后,炎症细胞浸润较屋尘螨组明显减轻,支气管肺泡灌洗液中白细胞总数、嗜酸性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比均较屋尘螨组降低(F值分别为100.179;698.70;157.260;P值均<0.05),且当乙酰甲胆碱浓度增加至25mg/ml、50mg/ml时,Zopo组小鼠的气道反应性较屋尘螨组明显降低,差异有统计学意义(F值分别为51.899;60.486;P值均<0.05),进一步分析发现,Zopo组小鼠肺组织的NF-kB/p65mRNA、NF-κB/p65核蛋白水平均明显的低于屋尘螨组(F值分别为124.176;188.517;P值均<0.05),且IL-6、IL-8、IL-29、TNF-α的mRNA相对表达水平及蛋白水平均明显的低于屋尘螨组(F 值分别为75.162;172.151;59.133;68.042;92.659;133.655;102.864;79.230;P值均<0.05)。结论醛糖还原酶抑制剂zopolrestat调控了 NF-κB介导的炎症信号,明显减少了人支气管上皮细胞炎症因子的表达,明显减轻了小鼠气道高反应性及炎症细胞的浸润,减少了小鼠气道炎症因子的表达,减轻了屋尘螨诱导的小鼠气道炎症反应。(本文来源于《南方医科大学》期刊2018-03-20）
郝鑫[8]（2016）在《基于喹喔啉酮及苯并噻嗪结构的醛糖还原酶抑制剂设计与合成研究》一文中研究指出糖尿病是一种由机体胰岛功能减退、胰岛素抵抗等引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。导致糖尿病的因素很多,主要包括遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等。人体长期处于高血糖状态下,不可避免地诱发多种慢性并发症,如白内障、视网膜病变、神经系统病变、肾脏病变和动脉粥样硬化等,这些综合症是糖尿病患者所面临的最大危害。糖尿病并发症的发病机理仍在研究当中,但充分的研究证据表明,多元醇通路中的山梨醇蓄积及其下游一系列氧化应激反应的发生与糖尿病并发症的发病和发展具有极为显着的相关性,因而是糖尿病并发症防治的两个最重要靶标。醛糖还原酶是多元醇代谢通路中的关键限速酶,因此,醛糖还原酶抑制剂能够抑制山梨醇的异常积累、并间接抑制氧化应激,从而能够发展成为糖尿病并发症的防治药物。至今开发的醛糖还原酶抑制剂数量众多,主流是羧酸类结构,其中包括目前唯一的一个上市药物依帕司他。但这些醛糖还原酶抑制剂中,绝大部分药物有效性不足或副作用明显,其原因可能在于药物的选择性或羧酸类结构的药物生物利用度较低、以及应对氧化应激效能不足。而经典的抗氧化剂的醛糖还原酶抑制活性强度不足,难以成为有效药物。本论文分别以喹喔啉酮和苯并噻嗪为母核结构,依据同时抑制醛糖还原酶及其氧化应激的多靶点思路,设计合成了具有抗氧化活性的新型多功能醛糖还原酶抑制剂。首先,设计合成了一系列基于喹喔啉酮母核结构的新型非羧酸类羟基吡唑衍生物,在母核N1位引入生物电子等排体1-羟基吡唑作为羧基的替代基团,同时对C3位侧链芳基结构进行优化。醛糖还原酶抑制活性和选择性测试结果表明,合成化合物的大部分具有显着的醛糖还原酶抑制活性和良好的选择性,其中7-氟-1-(1-羟基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-羟基苯乙烯基)-喹喔啉-2(1H)-酮(化合物69d)抑制活性最高,其IC_(50)值为107 nM。同时,所有化合物的醛还原酶抑制率在10μM浓度水平时均在35%以下,表明这些化合物都是高效、高选择性的醛糖还原酶抑制剂。此外,还利用1,1-二苯基-2-叁硝基苯肼(DPPH)自由基清除法和脂质过氧化物丙二醛(MDA)含量法对部分含酚羟基结构的目标化合物进行了抗氧化活性评价,结果表明大部分测试化合物具有明显的抗氧化活性,其中3-(3,4-二羟基苯乙烯基)-1-(1-羟基-1H-吡唑-4-基)喹喔啉-2(1H)-酮(化合物69f)对DPPH稳定自由基的清除能力最强,浓度为100μM的抑制率为95.6%,与阳性对照药Trolox在较高浓度水平的DPPH清除能力相当。脂质过氧化物的抑制活性测定结果与DPPH法所得结果基本一致,显示所合成的羟基吡唑类衍生物具有显着的抗氧化效果。构效关系分析和分子模拟研究表明,喹喔啉酮母核C3位与C3侧链之间连接链的长度、C3位侧链芳环和母核苯环上的取代基,对目标化合物的醛糖还原酶抑制活性和选择性、以及抗氧化活性都有显着的影响。因此,在基于喹喔啉酮的新型多功能醛糖还原酶抑制剂的设计合成中,生物电子等排体1-羟基吡唑可以作为替代N1位羧基的优势结构。同时,以磺酰类结构苯并噻嗪母核,合成了光学纯的单一立体异构羧酸衍生物,并开发了一种拆分苯并噻嗪β,β-双取代的丙酸立体异构混合物的化学方法。在苯并噻嗪衍生物合成过程中,钯碳氢化还原引入手性碳原子,所得到的化合物都是立体异构混合物。为了获得各个单一立体异构体,确立其绝对构型及其相应的生物活性,本论文选取了前期合成的醛糖还原酶抑制活性相对较好的饱和羧酸衍生物,2-[2-(2,4,5-叁氟苄基)-1,1-二氧-3,4-二氢-2H-1,2-苯并噻嗪-烷基]乙酸(化合物82),以光学纯的L-(-)-alpha-甲基苄胺作为拆分剂,通过化学拆分法得到了相应的对映异构体,并应用苯甘氨酸甲酯(PGME)作为手性衍生试剂的核磁共振法确定了其绝对构型,推测出化合物(+)-82手性中心的绝对构型为S,(-)-82的构型为R。两种不同构型的苯并噻嗪衍生物的光学纯度测试结果显示,异构体化合物(S)-82和(R)-82的对映体过量(enantiomeric excess)值分别为95.2%和97.9%。此外,醛糖还原酶抑制活性测试结果表明,异构体(R)-82的抑制强度IC_(50)值为120 nM,是异构体(S)-82抑制活性的35倍,外消旋化合物(±)-82的抑制活性主要来自于异构体(R)-82的贡献。化合物醛还原酶的抑制活性测试验证了其优良的醛糖还原酶选择性。分子模拟研究表明,两种对映异构体与醛糖还原酶结合的行为差异显着,(R)-82与ALR2的活性位点结合更加紧密,这也进一步从机理上解释了两种化合物的醛糖还原酶抑制活性存在显着差异的原因。最后,为了提高喹喔啉酮羧酸衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的生物活性,以及丰富其结构多样性,设计合成了一系列基于喹喔啉酮结构的具有抗氧化活性的新型多功能醛糖还原酶抑制剂。保留喹喔啉酮N1位作为氢键供-受体的羧基,重点研究C3位侧链芳基和母核苯环上的取代基以及C3位桥连原子,并将具有抗氧化活性的功能基团酚羟基引入C3位侧链芳基和母核苯环C6或C7位。生物活性测试结果表明,大部分目标化合物具有显着的醛糖还原酶抑制活性,其中2-(3-(4-羟基苯乙烯基)-7-甲氧基-2-酮喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸(化合物93b)是醛糖还原酶抑制活性最好的化合物,其IC_(50)值为59 nM。同时所有化合物在10μM浓度水平时对醛还原酶的抑制率均小于45%,说明了这些化合物具有良好的醛糖还原酶选择性。此外,抗氧化活性测试表明,大部分含酚羟基的化合物都具有明显的抗氧化活性,其中2-(3-(3,4-二羟基苯乙烯基)-7-羟基-2-酮喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸(化合物93f)抗氧化活性最强,其对稳定自由基DPPH的清除能力与阳性对照药Trolox相当,化合物浓度为100μM时,DPPH自由基的清除率可达96.2%。构效关系及分子模拟分析表明,喹喔啉酮C3位侧链芳基与母核苯环C6或C7位酚羟基的引入,以及C3位乙烯基桥连基团,不仅有助于提高化合物的醛糖还原酶抑制活性和选择性,而且能够成功将抗氧化功能引入喹喔啉酮羧酸衍生物,融醛糖还原酶抑制和直接抗氧化这两种功能为一体,为进一步发展多靶点高效的糖尿病并发症防治药物提供了研究基础。(本文来源于《北京理工大学》期刊2016-12-01）
邱晓伟[9]（2016）在《醛糖还原酶抑制剂》一文中研究指出糖尿病是一中严重危害人类健康的疾病。目前的许多研究都已证实,活性较好的醛糖还原酶抑制剂(ARIs)对于糖尿病患者多元醇代谢通路异常的改善有重要作用,进而可以预防和治疗心脑血管、肾脏、神经、视网膜病变等糖尿病并发症。文章从天然资源和化学合成来源综述了主要的醛糖还原酶抑制剂。其中,天然资源包括中草药来源和微生物来源,化学合成来源包括海因类、羧酸类、磺酰胺类ARIs。(本文来源于《广东化工》期刊2016年14期）
战久宇,郑清川[10]（2016）在《醛糖还原酶抑制剂阻碍NADP~+离开AKR1B1脱辅基酶蛋白》一文中研究指出目前,糖尿病已经成为一个世界性的健康问题,而其并发症是造成糖尿病死亡病例的主要因素~([1])。在血糖较高的条件下,过多的葡萄糖通过多元醇通路进行代谢,其代谢造成的山梨醇大量积累以及氧化应激反应是造成糖尿病并发症的主要原因。由于醛糖还原酶是多元醇通路第一步反应的催化酶,其抑制剂的设计将成为治疗糖尿病并发症的主要思路。醛糖还原酶催化葡萄糖转化为山梨醇反应机制主要分为:辅酶NADPH与脱辅基酶结合,底物葡萄糖结合,葡萄糖催化反应为山梨醇,山梨醇脱离,NADP~+的脱离脱辅基酶。其中大部分抑制剂主要是结合在山梨醇离去后与NADP~+离去之前。本文主要利用自适应拉伸动力学(ASMD)方法~([2]),研究NADP~+离去的方式以及抑制剂的结合对NADP~+离去的影响。研究结果表明:NADP~+主要通过通道1离开脱辅基酶蛋白,而抑制剂的结合恰好阻塞了这个通道,从而产生对蛋白抑制的效果。(本文来源于《中国化学会第30届学术年会摘要集-第二十五分会：化学信息学与化学计量学》期刊2016-07-01）
醛糖还原酶抑制剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的测定醛糖还原酶抑制剂对屋尘螨诱导的人支气管上皮细胞NF-κB及细胞因子表达水平的影响,探索气道炎症的新干预措施。方法将人支气管上皮细胞分为空白对照组(空白对照)、屋尘螨组(屋尘螨)、屋尘螨+Zopol组[屋尘螨+醛糖还原酶抑制剂唑泊司他(Zopol)]及Zopol组(醛糖还原酶抑制剂Zopol),检测各组细胞NF-κB/p65 mRNA的相对表达量、NF-κB/p65核蛋白、上清液中IL-29及IL-6的蛋白含量。结果屋尘螨+Zopol组经屋尘螨及醛糖还原酶抑制剂共同作用24 h后,人支气管上皮细胞的NF-κB/p65 mRNA、NF-κB/p65核蛋白相对表达量、IL-6及IL-29蛋白水平均低于屋尘螨组(P <0.05),但高于空白对照组(P<0.05),Zopol组与空白对照组之间,差异无统计学意义(P>0.05)。结论醛糖还原酶抑制剂Zopol调控了NF-κB介导的炎症信号,减少人支气管上皮细胞炎症因子的表达。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
醛糖还原酶抑制剂论文参考文献
[1].战久宇.非受体酪氨酸激酶及醛糖还原酶与抑制剂作用机制的分子动力学模拟研究[D].吉林大学.2019
[2].林玫,甄海宁,何芳,丁敏,陈亚隽.醛糖还原酶抑制剂对屋尘螨诱导的人支气管上皮细胞炎症因子的影响[J].中国现代医学杂志.2019
[3].宋雨环,修志明,王淑红,石富强.新型醛糖还原酶抑制剂1-乙酰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基乙酸酯的合成及抑制活性[J].合成化学.2019
[4].陈玉珍,范新景,张浩,梁桂兆,刘本国.基于TopomerCoMFA和Surflex-dock的黄酮类醛糖还原酶抑制剂的3D-QSAR与作用模式研究[J].河南工业大学学报(自然科学版).2018
[5].杨倩倩.膳食黄酮类醛糖还原酶抑制剂构效关系的研究[D].上海师范大学.2018
[6].张俊生.以醛糖还原酶抑制剂为主叁联药物方案治疗早期糖尿病肾病临床疗效及对Hcy、炎症因子指标的影响[J].山西职工医学院学报.2018
[7].林玫.屋尘螨诱导气道上皮炎症介质的表达机制及醛糖还原酶抑制剂的调控作用[D].南方医科大学.2018
[8].郝鑫.基于喹喔啉酮及苯并噻嗪结构的醛糖还原酶抑制剂设计与合成研究[D].北京理工大学.2016
[9].邱晓伟.醛糖还原酶抑制剂[J].广东化工.2016
[10].战久宇,郑清川.醛糖还原酶抑制剂阻碍NADP~+离开AKR1B1脱辅基酶蛋白[C].中国化学会第30届学术年会摘要集-第二十五分会：化学信息学与化学计量学.2016
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