周辛波[1]2005年在《基于结构的PPARα/γ双重激动剂的设计、合成与筛选》文中研究表明糖尿病是一种以高血糖为主要特征、严重危害健康的常见的慢性疾病。其中90-95％糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病。我国糖尿病患病率已达3.21％，已成为仅次于印度的世界第二大糖尿病国家。研究开发具有新型作用机制的治疗糖尿病的药物已是迫不及待的任务。 过氧化物酶体增殖因子活化受体(peroxisome proliferators activated receptor，PPAR)属于核受体超家族，与现代社会中许多常见的疾病，如糖尿病、脂质异常、肥胖症、动脉粥样硬化、癌症有关。迄今为止，已发现叁种PPAR亚型：α、β和γ。临床广泛使用的贝特类药物(如氯贝特)正是通过激活PPARα发挥降血脂作用的。噻唑烷二酮类药物(如罗格列酮)则是通过激活PPARγ改善胰岛素抵抗而发挥降血糖作用的，但该类药物存在肝毒性危险，同时有体重增加、水肿等副作用。新型的PPARα／γ双重激动剂可在发挥PPARγ激动剂的降糖作用的同时，利用其激活PPARα引起的促脂质氧化、减少脂肪酸合成作用来减轻PPARγ激动剂固有的副作用。PPARα／γ双重激动剂的优势所在使其已成为全球各大制药公司竞相开发的热点。 噻唑烷二酮类药物为消旋体，仅其S-构型异构体与PPARγ高亲和力结合，因此具有天然S-构型的L-酪氨酸衍生物具有很大的发展潜力。在解析GW409544和PPARα(γ)复合物晶体结构的基础上，结合对现有PPAR激动剂结构特征的分析，设计了六类以L-酪氨酸为结构母核的目标化合物。进一步运用计算机辅助药物设计软件InsightⅡ对化合物的PPAR亚型选择性进行了预测，分子对接结果显示目标化合物与GW409544具有相似的作用方式和作用能，即对PPARα和γ具有双重选择性。 合成了GW409544和61个全新结构的目标化合物，其结构经MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR等确证。对目标化合物的合成工艺进行了研究和优化。体外生物活性实验表明，目标化合物对PPARα的激动活性均强于氯贝特，有16个化合物对PPARγ的激动活性与罗格列酮相当或更强。共有10个化合物(O222H、O225H、O440H、O325H、S334H、C644H、C333H、C618H、C612H、E609H、E646Br、P518H、G719Br)对PPARα、γ的作用强度相当或强于罗格列酮。选取对PPARα和／或PPARγ激动作用明显的10个化合物测定了其EC_(50)值，结果表明大多数化合物的EC-(50)与文献报道的
林翠芳[2]2004年在《基于结构的PPARα/γ双重激动剂的设计、合成与筛选》文中指出糖尿病(Diebetes Mellitus，DM)是一种严重威胁人类健康的常见慢性终身疾病，其中约90-95％的糖尿病患者为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM，Ⅱ型)，许多Ⅱ型糖尿病患者血脂异常。胰岛素抵抗是导致Ⅱ糖尿病的重要因素，PPARγ(Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ)激动剂为胰岛素增敏剂，但同时会增加患者体重。PPARα激动剂具有降血脂作用，PPARα/γ双重激动剂在提高胰岛素敏感性(激动PPARγ)的同时具有降血脂作用(激动PPARα)，因此，对Ⅱ型糖尿病治疗有着非常重要的意义。 本论文基于PPARα/γ受体的结构，以PPARα/γ双重激动剂的先导结构GW409544为模板分子，采用Dock程序模拟小分子与受体LBD(ligand binding domain)的相互作用，设计了一系列以天然L-tyrosine及溴取代的L-tyrosine为母核发展的S-构型光学异构体(2S)-酰胺3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-恶唑-4)-乙氧基]}-丙酸类化合物。 本研究共合成目标化合物23个，结构均经~1H-NMR、MS确证。生物活性评价结果表明，对PPARα/γ双重激动作用与GW409544相当或优于阳性对照物的化合物为L140H，L132H。 进一步采用药代动力学软件volsurf3.010对化合物进行Caco-2细胞吸收模建，分析化合物的结构-透膜关系。L140H，L132H得分也较高。值得进一步研究。目前，这两个化合物正进行整体动物试验。
王业柳, 马英, 王润玲, 王树青, 徐为人[3]2012年在《PPAR α/γ双重激动剂的设计及分子动力学研究》文中认为目的:设计PPARα/γ双重激动剂,提高其降糖活性,为以后相关疾病的治疗提供科学的方法和依据。方法:应用Schrodinger Suite 2009中的Glide模块对drug-like数据库进行高通量虚拟筛选,对筛选出的结构利用"Core Hopping"模块进行修饰,利用Gromacs 4.0软件包进行分子动力学模拟研究,将PPARα/γ的空载蛋白及其与选出的配体小分子复合物体系分别进行10 ns的分子动力学模拟,最后应用Qikprop模块做ADME(吸收、分布、代谢、排泄)预测来推测这些化合物的成药可能性。结果:设计出一系列新的PPARα/γ双重激动剂。用分子对接方法和分子动力学模拟分析了新激动剂和PPARα/γ的相互作用机制,与临床应用的激动剂ragalitazar相比有更好的结合能力。通过ADME预测得出设计出的化合物均符合类药5原则。结论:通过计算机辅助设计得到的小分子与PPARα/γ的结合能力理论上优于激动剂ragalitazar。预期这些化合物可能成为新的治疗2型糖尿病的目标化合物。
李雅潇, 雷鹏森, 李爱秀[4]2014年在《计算机辅助药物分子设计在抗糖尿病PPARs调节剂方面的应用及研究进展》文中认为过氧化物酶体增殖激活受体是一类与调节体内糖脂代谢,改善胰岛素抵抗密切相关的受体。而计算机辅助药物分子设计越来越成为新药开发领域重要的研究热点,它的发展和应用,大大提高了药物设计和新药开发的效率。本文将对计算机辅助药物分子设计在抗糖尿病PPARs调节剂方面的应用及研究进展加以综述。
刘利波, 陈伟, 龙隆, 王莉莉[5]2011年在《基于高内涵分析技术的新型PPARα/γ双重激动剂C333H和P633H的肝细胞毒性初步研究》文中指出目的基于建立的高内涵细胞多参数毒性分析方法,观察新型PPARα/γ双重激动剂C333H和P633H的HepG2肝细胞毒性,并初步探查其可能的损伤机制。方法在HepG2人肝癌细胞上,采用高内涵分析(HCA)技术,进行C333H和P633H的细胞毒性(细胞数量、核固缩、膜通透性、线粒体膜电位和细胞色素C),以及氧化应激和DNA损伤的多参数分析。结果 MTT法测得C333H和P633H抑制HepG2细胞增殖的IC50分别为(161.57±15.29)μmol/L和(101.08±17.58)μmol/L。HCA研究表明C333H在10～100μmol/L,P633H在3～30μmol/L显着降低膜通透性和线粒体膜电位;C333H在30～300μmol/L、P633H在10～100μmol/L浓度依赖性地降低细胞数量。至高浓度时,300μmol/L C333H和100μmol/L P633H进一步显着降低线粒体膜电位和细胞数量,显着增加核DNA及细胞色素C含量,显着减少核面积,此浓度下膜通透性和超氧化物歧化酶显着增加。结论 C333H在低于100μmol/L,P633H在低于30μmol/L时对HepG2肝细胞无明显的毒性反应;线粒体损伤、膜完整性破坏是两化合物引起细胞毒性反应的主要机制,其中线粒体损伤为毒性反应早期敏感性检测指标。此外,HCA法与MTT法在细胞增殖作用的分析上具有较好的一致性。
参考文献：
[1]. 基于结构的PPARα/γ双重激动剂的设计、合成与筛选[D]. 周辛波. 沈阳药科大学. 2005
[2]. 基于结构的PPARα/γ双重激动剂的设计、合成与筛选[D]. 林翠芳. 沈阳药科大学. 2004
[3]. PPAR α/γ双重激动剂的设计及分子动力学研究[J]. 王业柳, 马英, 王润玲, 王树青, 徐为人. 天津医科大学学报. 2012
[4]. 计算机辅助药物分子设计在抗糖尿病PPARs调节剂方面的应用及研究进展[J]. 李雅潇, 雷鹏森, 李爱秀. 武警后勤学院学报(医学版). 2014
[5]. 基于高内涵分析技术的新型PPARα/γ双重激动剂C333H和P633H的肝细胞毒性初步研究[J]. 刘利波, 陈伟, 龙隆, 王莉莉. 军事医学. 2011