导读:本文包含了特异性抑制剂论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:机械通气,呼吸机相关性肺损伤,动物实验,程序性坏死特异性抑制剂-1
特异性抑制剂论文文献综述
杜学柯,荆忍,张韵希,葛万运[1]（2019）在《程序性坏死特异性抑制剂-1对呼吸机相关性肺损伤的保护作用》一文中研究指出目的探讨程序性坏死特异性抑制剂-1(Nec-1)对呼吸机相关性肺损伤(VILI)大鼠的保护作用。方法将40只SD大鼠按随机数字表法分为自主呼吸组(C组)、正常潮气量(VT)组(N组)、高VT组(H组)和Nec-1组共4组,每组10只。C组保持自主呼吸,N组、H组和Nec-1组分别给予8、40、40 mL/kg的VT行机械通气,Nec-1组在机械通气开始时静脉给予Nec-1(1 mg/kg)。通气4 h后收集支气管肺泡灌洗液(BALF)和肺组织标本,测定BALF中总细胞数、总蛋白水平、白细胞介素(IL)-6、IL-1β及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。测定肺组织湿/干质量比值(W/D),HE染色观察肺组织病理学改变并进行肺组织评分;采用实时荧光定量反转录-聚合酶链反应(RT-qPCR)和蛋白质免疫印迹(Western blot)分别检测肺组织中受体相互作用蛋白1(RIPK1)、RIPK3和核转录因子-κB p65(NF-κB p65)的m RNA及蛋白表达。结果 C组和N组大鼠BALF中和肺组织各指标差异均无统计学意义。H组大鼠BALF中总细胞数、总蛋白、炎性因子IL-6、IL-1β、TNF-α水平、肺组织W/D比值、肺组织病理评分及肺组织内RIPK1、RIPK3、NF-κB p65的m RNA和蛋白相对表达水平较C组和N组明显升高(P<0.01)。与H组相比,Nec-1组大鼠BALF中和肺组织各指标水平下降(P<0.01)。结论 RIPK1/RIPK3/NF-κB信号传导通路参与大鼠VILI,Nec-1对大鼠VILI的肺脏具有一定的保护作用。(本文来源于《天津医药》期刊2019年09期）
刘鹏[2]（2019）在《KDR和Hsp90抑制剂的设计、合成、抗肿瘤活性研究及二氢恶唑并喹啉季铵盐对寡肽伯氨基的特异性修饰》一文中研究指出一直以来恶性肿瘤都是威胁人类健康的重要因素之一,分子靶向治疗与免疫治疗、激素治疗和细胞毒性化疗组成了现代肿瘤药物治疗的主要手段。作为分子医学的一种形式,分子靶向治疗通过干扰肿瘤发生和生长所需的特定靶向分子来阻断肿瘤细胞的生长,而不是像传统化疗一样简单地干扰所有快速分裂的细胞。因此分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用,且对正常组织的损伤较少,毒性(肾功能损害和骨髓抑制等)明显减少。目前分子靶向治疗在临床上大多采用单克隆抗体药物和小分子药物,其中小分子药物主要为酪氨酸激酶抑制剂。KDR属于蛋白酪氨酸激酶家族成员,且在多种恶性肿瘤中高度表达,以KDR为靶点,寻找KDR抑制剂对发现新的分子靶向抗肿瘤药物提供了良好的途径。Hsp90的生物学,药理学和药物化学在药物发现和临床开发中也是非常活跃的领域。Hsp90作为一个抗肿瘤的潜在靶点越来越受到广泛的关注。本论文由四章构成。第一章主要阐述了近年来KDR及Hsp90抑制剂的研究进展,详细介绍了已经上市和处于临床阶段的KDR及Hsp90抑制剂。基于以分子对接为基础的虚拟筛选和对现有KDR抑制剂的药效团分析,在本论文第二章中我们设计并合成了79个全新结构的α酮酰胺类化合物,测试了KDR抑制活性,并对该类化合物进行了构效关系分析。其中35个化合物在0.1μM的给药浓度下对KDR的抑制率大于阳性对照药索拉非尼(抑制率为82%)。化合物2-10c和2-28o在0.1μM的给药浓度下对KDR的抑制率分别为92.6%和83.5%(索拉非尼和瑞格非尼的抑制率分别为82%和85.1%),2-10c在1μM的给药浓度下对PDGFR-α~(D842V)和C-Kit~(D816H)的抑制率分别为90.6%和98.1%(阳性对照药舒尼替尼的抑制率分别为87.9%和96.4%),并且2-10c和2-28o均在人、大鼠肝微粒体中代谢稳定性较好,在小鼠肝微粒体中代谢稳定性中等,具有深入研究的价值。化合物2-28a除了具有较好的KDR抑制活性外(0.1μM的给药浓度下对KDR的抑制率分别为92.9%),还能抑制C-Kit突变激酶,0.1μM的给药浓度下对C-Kit~(D816H)、C-Kit~(D816V)和C-Kit~(D816Y)的抑制率分别为40.8%,62.1%和65.2%。进一步的细胞活性测试表明化合物2-28a能抑制小鼠肥大细胞癌细胞P815(C-Kit~(D816Y))和人肥大细胞癌细胞HMC1.2(C-Kit~(D816V))的增殖,其IC_(50)值分别为1.19±0.18和4.67±0.45μM(阳性对照药普纳替尼的IC_(50)值分别为1.415±0.45和1.23±0.17μM),且化合物2-28a在人和大鼠肝微粒体中代谢稳定性中等,在小鼠肝微粒体中代谢稳定性低。化合物2-12a是多靶点激酶抑制剂(0.1μM的给药浓度下对KDR的抑制率为93.4%),可抑制突变激酶PDGFR-α~(D842V),PDGFR-α~(V561D)和C-Kit~(D816H),在1μM的给药浓度下对这叁种突变激酶的抑制率分别为92.2%,97.6%和83.1%,2-12a在人肝微粒体中代谢稳定性较差,在大鼠肝微粒体中代谢稳定性中等、小鼠肝微粒体中代谢稳定性较好。本论文第叁章阐述了Hsp90抑制剂设计、合成及抗肿瘤活性研究。本章共合成了24个1,3,5-叁嗪类Hsp90抑制剂,找到了3个抗肿瘤活性和靶标特异性比先导化合物X66更好的新化合物。我们将1,3,5-叁嗪类化合物划分成叁个片段,依次考察了叁个片段上不同取代基对化合物活性的影响,并总结了其构效关系。经典的Hsp90抑制剂可以诱导显着的热休克反应,导致具有抗细胞凋亡和致瘤作用的热休克蛋白HSPs(Hsp72和Hsp27)上调,我们所合成的化合物(如化合物3-7a,3-7b,3-7c)大部分都不会上调Hsp72。化合物3-7a,3-7b,3-7c能显着诱导细胞自噬并且在HER2高表达的SK-BR-3细胞和EGFR高表达的A549细胞中表现出较好的抗肿瘤活性(IC_(50)=0.6~1.6μM)。其中活性最好的化合物3-7b(IC_(50)=0.1~0.4μM)能以不同于传统Hsp90抑制剂GM的方式与Hsp90的N-末端结构域结合,还能诱导客户蛋白质的降解,但不伴随Hsp72表达的增加。与先导化合物X66(KD=5.3μM;IC_(50)=6.1~10.8μM)相比,3-7b与Hsp90结合的能力(KD=0.219μM),Hsp90抑制活性和抗肿瘤活性(IC_(50)=0.1~0.4μM)都有显着改善。此外,3-7b还表现出针对EGFR阳性A549肺癌异种移植物的动物体内抗肿瘤活性。为进一步设计和开发新型Hsp90抗肿瘤药物奠定了基础。肽具有独特的药理活性和良好的靶标特异性,是设计新型药物的主要来源之一。相较于传统小分子药物,其还具有更优的安全性,耐受性和有效性。但是肽类药物自身也存在一些不足,如细胞膜通透性低,代谢不稳定,口服生物利用度差以及循环半衰期短。因此,采用化学修饰策略改善肽的成药性对于该类药物的开发具有极大的促进作用。通常,肽的N-端化学修饰策略包括乙酰化,烷基化,肟化,醌化,芳香化等。虽然这些化学修饰策略已经被广泛应用,但仍存在一些局限性,如反应温度高,使用有毒溶剂和金属试剂,反应选择性差或与其它敏感基团的兼容性差等。本论文第四章主要开发了一种利用新型二氢恶唑并[3,2-a]喹啉季铵盐对复杂药物分子以及寡肽中的伯氨基进行位点选择性N-喹啉基化修饰的绿色合成方法。该方法在无金属试剂参与的温和反应条件下进行,且对分子中其它反应活性基团如仲氨基,酰胺,醇羟基,酚羟基,二硫键,酯基和氰基等具有良好的兼容性。因此,该方法可广泛用于药物化学和化学生物学领域以促进肽类药物的开发。(本文来源于《中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)》期刊2019-06-01）
肖胜伟,李伟炜,杜雪亭[3]（2019）在《首个获批FXa抑制剂特异性拮抗剂andexanet alfa》一文中研究指出andexanet alfa是一种重组的凝血因子Xa(FXa)诱导蛋白,是FXa抑制剂的竞争性拮抗剂。2018年5月3日获FDA批准andexanet alfa用于治疗与利伐沙班及阿哌沙班相关的危及生命或无控制出血后的抗凝逆转。andexanet alfa在FXa结构基础上修饰而获得,与FXa抑制剂具有相同的亲和力而无任何抗凝血活性和促凝血活性。作为首个且唯一FXa抑制剂的特异性拮抗剂,andexanet alfa获得FDA加速批准同时获得突破性疗法及孤儿药资格认定。本文对andexanet alfa的生化特性、临床药理学、临床评价和安全性等进行综述。(本文来源于《中国新药杂志》期刊2019年10期）
刘秋梅,张爱文,金凤表,李博,张英[4]（2019）在《血清内皮细胞特异分子-1、脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂水平对微血管性心绞痛诊断的临床价值》一文中研究指出目的 :探讨内皮细胞特异分子-1(endothelial cell specific molecule-1,Endocan)、脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂(visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor,Vaspin)水平对微血管性心绞痛诊断的临床价值。方法 :该研究共纳入微血管性心绞痛患者40例(MVA组),不稳定性心绞痛患者103例(UA组),同期于我院体检的正常人35例(正常对照组)。应用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测各组血清Endocan、Vaspin水平。结果 :(1)与正常对照组相比,UA组和MVA组血清Endocan水平升高,血清Vaspin水平降低(P均<0.01);与UA组相比,MVA组血清Endocan水平低,Vaspin水平高(P均<0.01)。(2)Spearman相关性分析显示,UA组血清Endocan水平与Gensini评分呈正相关(r=0.516,P<0.001),Vaspin水平与Gensini评分呈负相关(r=-0.563,P<0.001)。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示,Endocan、Vaspin诊断MVA的曲线下面积分别是0.816、0.796。结论 :血清Endocan、Vaspin水平可能与血管内皮功能障碍密切相关,有可能成为MVA诊断的新型标志物。(本文来源于《中国循环杂志》期刊2019年04期）
陈倩倩[5]（2019）在《IRE1α核糖核酸内切酶特异性抑制剂STF-083010对四氯化碳诱导小鼠肝纤维化的影响》一文中研究指出背景:我国是肝病流行较为严重的国家,肝纤维化是慢性肝病的共同病理改变过程,其主要表现为胶原纤维为主的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)在肝脏内过度沉积。肝纤维化若未能得到有效控制,可导致肝硬化,甚至肝癌,最终导致死亡。迄今为止,尚无特效药物逆转肝纤维化过程,因此,阐明肝纤维化发病机理对预防和治疗肝纤维化具有重要意义和临床应用前景。有研究表明内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)与肝纤维化的发病机制密切相关。ERS传感器需肌醇酶1α(inositol-requiring enzyme 1 alpha,IRE1α)在小鼠肝纤维化模型中最早被激活,激活后的IRE1α具有蛋白激酶和核糖核酸内切酶(endoribonuclease,RNase)双重活性,其中,IRE1α寡聚化介导的反式自磷酸化反过来导致IRE1α的RNase激活。IRE1α的RNase激活不仅可以剪切mRNA,而且可特异性剪切微小RNA。另外,具有药理学抑制作用的小分子STF-083010能选择性抑制IRE1α的RNase活性而不影响其激酶活性。但是,IRE1α的RNase特异性抑制剂STF-083010在肝纤维化发病过程中是否发挥作用仍尚未可知。目的:本研究旨在探讨IRE1α的RNase特异性抑制剂STF-083010对四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl_4)诱导小鼠肝纤维化的影响。方法:将6-8周的ICR(CD-1)雄性小鼠(24-26 g)随机分成四组:对照组,单纯STF-083010组,CCl_4组,STF-083010+CCl_4组。小鼠腹腔注射CCl_4(0.15 ml/kg,按10%溶于玉米油)每周2次,共8周。在STF-083010+CCl_4组,自第六周开始至末次注射CCl_4前2h给予小鼠腹腔注射STF-083010(30 mg/kg),每周2次。末次注射CCl_4八周后剖杀所有小鼠。采用Western blot及RT-qPCR法检测IRE1α的RNase激活对CCl_4诱导小鼠肝纤维化的影响。通过血清学、病理组织学(HE、Sirius red染色和Masson's trichrome染色)及RT-qPCR检测IRE1α的特异性抑制剂STF-083010对肝纤维化小鼠肝脏坏死和炎症的影响。Western blot及免疫组化法检测STF-083010对小鼠肝脏α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)表达和分布的影响。另外,RT-qPCR检测STF-083010对小鼠肝脏miR-122及其下游靶基因表达的影响。结果:(1)与模型组比较,Western blot和RT-qPCR检测结果显示IRE1α的RNase特异性抑制剂STF-083010能够选择性抑制小鼠肝脏中IRE1α的RNase激活,但是对IRE1α激酶活性无抑制作用;(2)与单纯CCl_4组相比,HE染色和RT-qPCR检测结果揭示STF-083010显着减轻CCl_4处理的小鼠肝脏的坏死和炎症;(3)与模型组相比,免疫组化结果证实STF-083010明显减少CCl_4处理的小鼠肝脏中α-SMA的表达;(4)与CCl_4组相比,Sirius red和Masson's trichrome染色结果显示STF-083010显着减轻CCl_4诱导的小鼠肝纤维化;(5)机制性探索发现肝脏miR-122在CCl_4处理的小鼠中显着下调,而其靶基因如TGF-β1、MCP1、CTGF、P4HA1、Col1α1、Col1α2和Mmp9在CCl_4处理的小鼠中则被上调;有意义地是,STF-083010逆转了CCl_4诱导小鼠肝脏中miR-122下调,相应地,STF-083010显着抑制CCl_4诱导小鼠肝脏中miR-122靶基因的上调。结论:本研究结果证明了IRE1α的RNase特异性抑制剂STF-083010减轻了CCl_4诱导的小鼠肝纤维化。(本文来源于《安徽医科大学》期刊2019-03-01）
杨云鹏,何丽萍,鲍劲宵,戚逸飞,张增辉[6]（2019）在《细胞周期依赖性激酶2与其抑制剂的残基特异性结合的计算分析（英文）》一文中研究指出细胞周期依赖性激酶2(CDK2)是细胞周期调控中的关键大分子.在癌细胞中,CDK2常被过度表达,因此抑制CDK2的表达是治疗乳腺癌、白血病和淋巴瘤等多种癌症有效的方法,在分子水平上定量表征CDK2与其抑制剂之间的相互作用,可为药物开发提供更深入的蛋白质与抑制剂的相互作用机制和线索,本文采用计算丙氨酸扫描和相互作用熵方法,研究CDK2与13种抑制剂结合的微观机制,该方法得到的结合自由能与实验值之间的相关系数为0.76～0.83.计算结果揭示了这13种抑制剂中的两种结合模式,即范德华占优势和静电占优势.通过将总能量分解为每个残基的贡献,确定了结合过程中五个疏水残基为热点残基,同时发现了能够决定CDK2与抑制剂结合强度的残基.(本文来源于《Chinese Journal of Chemical Physics》期刊2019年01期）
陈海涛,安玉光[7]（2019）在《桡骨骨折模型兔骨折愈合:特异性环氧化酶2抑制剂与非特异性环氧化酶抑制剂的比较》一文中研究指出背景:非特异性环氧化酶抑制剂和特异性环氧化酶抑制剂都是常用的镇痛、消炎类非类固醇类药,两种药物治疗对骨折创伤愈合的效果及用药时间的比较缺乏相关实验依据。目的:对比非特异性环氧化酶2抑制剂与特异性环氧化酶2抑制剂对兔桡骨骨折愈合的效果。方法:3-5月龄新西兰大白兔36只,雌雄不限,实验动物由广西医科大学实验动物中心提供。建立兔单侧桡骨骨折(3 mm)模型共36只,随机分为3组:模型组予以等剂量蒸馏水灌胃;特异性环氧化酶2抑制剂组予以1.15 mg/(kg·d)依托考昔灌胃;非特异性环氧化酶抑制剂组予以7.6 mg/(kg·d)阿司匹林灌胃,每组12只。在术后2,4,8周对各组兔桡骨组织进行大体观察和组织病理切片染色观察,检测兔血清骨钙素及骨组织转化生长因子β1、血管内皮生长因子水平。结果与结论:①术后观察发现非特异性环氧化酶抑制剂组造模侧桡骨组织在骨痂的形成改建及愈合情况上均要优其他2组;②术后的各个时间点非特异性环氧化酶抑制剂组血清骨钙素水平明显高于特异性环氧化酶2抑制剂组(P <0.05);③苏木精-伊红染色结果:非特异性环氧化酶抑制剂组在胶原纤维、软骨组织、骨小梁及骨基质的形成时期均早于特异性环氧化酶2抑制剂组;④术后第4周非特异性环氧化酶抑制剂组转化生长因子β1和血管内皮生长因子免疫组织化学平均吸光度值均明显大于特异性环氧化酶2抑制剂组(P <0.05);⑤结果说明,特异性环氧化酶2抑制剂修复兔桡骨骨折的时间相对非特异性环氧化酶更长,说明环氧化酶2特异性抑制剂对骨折愈合的效率低于非特异性环氧化酶抑制剂。(本文来源于《中国组织工程研究》期刊2019年15期）
赵淑娟,洪雪姣,马培志,赵飞,陈博雅[8]（2019）在《凝血因子Ⅹa直接抑制剂的特异性逆转剂:andexanet alfa》一文中研究指出andexanet alfa是凝血因子Ⅹa直接抑制剂的特异性逆转剂,于2018年5月3日由美国食品和药物管理局批准上市,用于逆转利伐沙班、阿哌沙班的抗凝作用。andexanet alfa需弹丸式静脉注射,随后给予2 h持续静脉输注的给药方案,具有良好的安全性。(本文来源于《中国新药与临床杂志》期刊2019年01期）
冯念,卢沈华,潘少华[9]（2018）在《不同剂量瑞舒伐他汀对肥胖急性脑梗死患者溶栓后血清内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂和网膜素-1水平及神经功能恢复的影响》一文中研究指出目的:观察不同剂量瑞舒伐他汀对肥胖急性脑梗死(ACI)患者溶栓后血清内脏脂肪特异性丝氨酸蛋白酶抑制剂(Vaspin)和网膜素-1(Omentin-1)水平及神经功能恢复的影响。方法:连续性纳入105例肥胖ACI患者,随机等份分为低剂量组、高剂量组和对照组。对照组给予阿替普酶溶栓治疗0.9mg/kg,最大量为90mg,总量的10%静推1min,余量60min内匀速静滴,并给予脑梗死常规治疗。低剂量组和高剂量组在上述治疗的基础上,分别加用瑞舒伐他汀5mg/天和20mg/天,持续服用叁个月。各组患者分别于溶栓前(T0),溶栓后24小时(T1),1周(T2)和2周(T3)四个时间点检测血清脂肪因子(Vaspin和omentin-1)浓度,评价神经功能评分(NIHSS评分和Barthel指数)改变。结果:T3时各组疗效差异均无统计学意义(P>0.05)。经治疗后叁组患者Vaspin、Omentin-1水平和Barthel分值均出现明显上升而NIHSS评分下降(P<0.05),低剂量组和高剂量组T2和T3时点Vaspin、Omentin-1水平和Barthel分值明显高于对照组,NIHSS评分低于对照组。高剂量组在T2和T3时点的Vaspin、Omentin-1水平和Barthel分值明显高于低剂量组,NIHSS评分明显低于低剂量组(P<0.05)。治疗期间各组均未出现他汀类药物不良反应。结论:高剂量瑞舒伐他汀可以更有效的提高肥胖ACI患者溶栓后血清Vaspin和Omentin-1水平,有助于神经功能恢复。(本文来源于《微循环学杂志》期刊2018年04期）
栾剑[10]（2018）在《CFTR特异性抑制剂CFTRinh-172的高通量筛选与研究进展》一文中研究指出小分子特异性抑制剂CFTRinh-172是该领域科研试验的标准参照物。文章梳理归纳了多年来对CFTRinh-172的研究进展,从化学结构、作用机制和药代动力学,以及在霍乱、多囊肾病和白血病等恶性疾病的治疗研究和药物研发等方面,全面阐述了CFTRinh-172作为CFTR氯离子通道的特异性小分子抑制剂的重要意义,剖析其水溶性、安全性等潜在的问题。(本文来源于《食品与机械》期刊2018年10期）
特异性抑制剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
一直以来恶性肿瘤都是威胁人类健康的重要因素之一,分子靶向治疗与免疫治疗、激素治疗和细胞毒性化疗组成了现代肿瘤药物治疗的主要手段。作为分子医学的一种形式,分子靶向治疗通过干扰肿瘤发生和生长所需的特定靶向分子来阻断肿瘤细胞的生长,而不是像传统化疗一样简单地干扰所有快速分裂的细胞。因此分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用,且对正常组织的损伤较少,毒性(肾功能损害和骨髓抑制等)明显减少。目前分子靶向治疗在临床上大多采用单克隆抗体药物和小分子药物,其中小分子药物主要为酪氨酸激酶抑制剂。KDR属于蛋白酪氨酸激酶家族成员,且在多种恶性肿瘤中高度表达,以KDR为靶点,寻找KDR抑制剂对发现新的分子靶向抗肿瘤药物提供了良好的途径。Hsp90的生物学,药理学和药物化学在药物发现和临床开发中也是非常活跃的领域。Hsp90作为一个抗肿瘤的潜在靶点越来越受到广泛的关注。本论文由四章构成。第一章主要阐述了近年来KDR及Hsp90抑制剂的研究进展,详细介绍了已经上市和处于临床阶段的KDR及Hsp90抑制剂。基于以分子对接为基础的虚拟筛选和对现有KDR抑制剂的药效团分析,在本论文第二章中我们设计并合成了79个全新结构的α酮酰胺类化合物,测试了KDR抑制活性,并对该类化合物进行了构效关系分析。其中35个化合物在0.1μM的给药浓度下对KDR的抑制率大于阳性对照药索拉非尼(抑制率为82%)。化合物2-10c和2-28o在0.1μM的给药浓度下对KDR的抑制率分别为92.6%和83.5%(索拉非尼和瑞格非尼的抑制率分别为82%和85.1%),2-10c在1μM的给药浓度下对PDGFR-α~(D842V)和C-Kit~(D816H)的抑制率分别为90.6%和98.1%(阳性对照药舒尼替尼的抑制率分别为87.9%和96.4%),并且2-10c和2-28o均在人、大鼠肝微粒体中代谢稳定性较好,在小鼠肝微粒体中代谢稳定性中等,具有深入研究的价值。化合物2-28a除了具有较好的KDR抑制活性外(0.1μM的给药浓度下对KDR的抑制率分别为92.9%),还能抑制C-Kit突变激酶,0.1μM的给药浓度下对C-Kit~(D816H)、C-Kit~(D816V)和C-Kit~(D816Y)的抑制率分别为40.8%,62.1%和65.2%。进一步的细胞活性测试表明化合物2-28a能抑制小鼠肥大细胞癌细胞P815(C-Kit~(D816Y))和人肥大细胞癌细胞HMC1.2(C-Kit~(D816V))的增殖,其IC_(50)值分别为1.19±0.18和4.67±0.45μM(阳性对照药普纳替尼的IC_(50)值分别为1.415±0.45和1.23±0.17μM),且化合物2-28a在人和大鼠肝微粒体中代谢稳定性中等,在小鼠肝微粒体中代谢稳定性低。化合物2-12a是多靶点激酶抑制剂(0.1μM的给药浓度下对KDR的抑制率为93.4%),可抑制突变激酶PDGFR-α~(D842V),PDGFR-α~(V561D)和C-Kit~(D816H),在1μM的给药浓度下对这叁种突变激酶的抑制率分别为92.2%,97.6%和83.1%,2-12a在人肝微粒体中代谢稳定性较差,在大鼠肝微粒体中代谢稳定性中等、小鼠肝微粒体中代谢稳定性较好。本论文第叁章阐述了Hsp90抑制剂设计、合成及抗肿瘤活性研究。本章共合成了24个1,3,5-叁嗪类Hsp90抑制剂,找到了3个抗肿瘤活性和靶标特异性比先导化合物X66更好的新化合物。我们将1,3,5-叁嗪类化合物划分成叁个片段,依次考察了叁个片段上不同取代基对化合物活性的影响,并总结了其构效关系。经典的Hsp90抑制剂可以诱导显着的热休克反应,导致具有抗细胞凋亡和致瘤作用的热休克蛋白HSPs(Hsp72和Hsp27)上调,我们所合成的化合物(如化合物3-7a,3-7b,3-7c)大部分都不会上调Hsp72。化合物3-7a,3-7b,3-7c能显着诱导细胞自噬并且在HER2高表达的SK-BR-3细胞和EGFR高表达的A549细胞中表现出较好的抗肿瘤活性(IC_(50)=0.6~1.6μM)。其中活性最好的化合物3-7b(IC_(50)=0.1~0.4μM)能以不同于传统Hsp90抑制剂GM的方式与Hsp90的N-末端结构域结合,还能诱导客户蛋白质的降解,但不伴随Hsp72表达的增加。与先导化合物X66(KD=5.3μM;IC_(50)=6.1~10.8μM)相比,3-7b与Hsp90结合的能力(KD=0.219μM),Hsp90抑制活性和抗肿瘤活性(IC_(50)=0.1~0.4μM)都有显着改善。此外,3-7b还表现出针对EGFR阳性A549肺癌异种移植物的动物体内抗肿瘤活性。为进一步设计和开发新型Hsp90抗肿瘤药物奠定了基础。肽具有独特的药理活性和良好的靶标特异性,是设计新型药物的主要来源之一。相较于传统小分子药物,其还具有更优的安全性,耐受性和有效性。但是肽类药物自身也存在一些不足,如细胞膜通透性低,代谢不稳定,口服生物利用度差以及循环半衰期短。因此,采用化学修饰策略改善肽的成药性对于该类药物的开发具有极大的促进作用。通常,肽的N-端化学修饰策略包括乙酰化,烷基化,肟化,醌化,芳香化等。虽然这些化学修饰策略已经被广泛应用,但仍存在一些局限性,如反应温度高,使用有毒溶剂和金属试剂,反应选择性差或与其它敏感基团的兼容性差等。本论文第四章主要开发了一种利用新型二氢恶唑并[3,2-a]喹啉季铵盐对复杂药物分子以及寡肽中的伯氨基进行位点选择性N-喹啉基化修饰的绿色合成方法。该方法在无金属试剂参与的温和反应条件下进行,且对分子中其它反应活性基团如仲氨基,酰胺,醇羟基,酚羟基,二硫键,酯基和氰基等具有良好的兼容性。因此,该方法可广泛用于药物化学和化学生物学领域以促进肽类药物的开发。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
特异性抑制剂论文参考文献
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标签：机械通气; 呼吸机相关性肺损伤; 动物实验; 程序性坏死特异性抑制剂-1;