冯君[1]2004年在《新型过氧化物酶体增殖因子活化受体激动剂的设计、合成和构效关系的研究》文中提出2型糖尿病是一种代谢性疾病，对人体的危害仅次于癌症，其患者伴有胰岛素耐受，高血糖，高血脂等症状。临床治疗药物主要分叁大类，即磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂。噻唑烷二酮类(TZD_S)胰岛素增敏剂及其作用靶点过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)的发现开辟了一条治疗2型糖尿病的新道路。目前已知PPAR分叁种亚型PPARα，PPARγ和PPARδ。现已有三个PPARγ激动剂(曲格列酮，罗格列酮和吡格列酮)作为2型糖尿病治疗药物先后上市。但是临床应用显示它们在治疗糖尿病、降低血糖的同时，会导致肥胖、心血管疾病等副作用。研究得知降脂药物如氯贝特的作用机理是由于激动PPARα，而产生降低血脂和减少肥胖的作用。因此，新的研究策略是将PPARγ激动剂的胰岛素增敏活性、糖调节活性和PPARα的脂调节活性结合起来，这样能同时激动PPARγ和PPARα的分子应是产生较少副作用的新一代2型糖尿病的治疗药。为了寻找更加安全有效的2型糖尿病的治疗药，本课题进行了以下几个方面的工作：1．对已知的PPAR激动剂进行了构效关系(SAR)研究，并将基于受体结构的药物分子设计与组合化学策略相结合，构建了过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)激动剂的虚拟化合物库。经分子对接和虚拟筛选，得到理论上结合较强的化合物，选取合适的构建模块，将其组合，并对所组合的化合物进行合成。共设计合成了六类化合物，恶唑酮类化合物(第Ⅰ类)，哌嗪-2，5-二酮类化合物(第Ⅱ类)，N-取代氨基酸类化合物(第Ⅲ类)，α-烷氧丙酸类化合物(第Ⅳ类)，丙二酸酯类化合物(第Ⅴ类)，甲磺酰胺类化合物(第Ⅴ类)，期望从中找出具降糖活性的先导化合物。X=H，NR1=H，-C_2H_5R2=-CH_2OH，-CH_2COOHR3=-CH_3，-C_2H_5，-iC_3H_7，-C_5H_9，-C_6H_(11)，-C_6H_(5…)2．本论文共合成化合物145个，新化合物90个，目标化合物85个，全部经~1HNMR和MS的确证，其中24个化合物经高分辨质谱验证。并选取目标化合物FJ-07-17进行X-单晶衍射分析，得到晶体结构的数据。3．利用已建立的药理模型对所合成的化合物进行生物活性评价，并对构效关系做了定性分析。鉴定PPAR激动剂生物活性的方法主要分为两部分，即分别测定分子的结合活性和功能活性。对所合成的53个化合物测定了化合物与PPARγ的结合能力；对所合成的82个化合物在10~(-5)M测定了转染PPARγ基因的细胞水平上的转录激活实验；然后从中选取活性较好的24个化合物，在六个浓度测定了转染PPARα，PPARγ基因的细胞水平上的转录激活实验。实验结果显示：α-烷氧丙酸类化合物FJ-08-46的活性较好，可以此化合物为先导物进行结构改造，期望获得高效、低毒的2型糖尿病的治疗药。目前化合物FJ-08-46体内药效学评价正在进行中。4．PPARγ激动剂有抑制肿瘤生长和预防治疗癌症的作用，对所合成目标化合物进行了体外MTT法和集落形成法抑制肿瘤细胞生长实验和体内肿瘤模型裸鼠的动物实验。实验结果显示化合物FJ-05-05对结肠癌HT-29模型裸鼠肿瘤有一定抑制作用，可根据此模型进行筛选，期望找到高效低毒的抗癌药物。
陆颖[2]2005年在《新型过氧化物酶体增殖因子活化受体激动剂的设计、合成和构效关系的研究》文中指出过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)是核受体超家族的一员，存在叁种亚型，PPARα，PPARγ和PPAR8，每种亚型有不同的组织分布和特定的作用。它们的配体结合区域有60-70％序列相似性，其功能是参与脂肪细胞分化、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化、高血压、炎症及癌症的发生等过程。 PPARγ和PPARα双重激动剂可以降低机体胰岛素抵抗性和血甘油三酯水平，改善肝脏中不正常脂类代谢，是新一代的Ⅱ型糖尿病治疗药。 为了寻找具有自主知识产权的PPARγ和PPARα双重激动剂，本论文采用了基于PPAR结构的药物分子设计的方法，主要进行了以下工作： 1、根据受体结合部位和已有的PPAR激动剂的特征，概括出小分子化合物的生物药效团，配体分子以U形构象结合在PPAR受体腔内，分子的“头端”(head group)有形成两个氢键的原子或基团，能和PPAR的氨基酸残基形成氢键网络；分子的“中段”(linker)为一平坦的疏水性的片段；分子的“尾端”(tail group)为含有杂原子的疏水性的片段，体积和形状可容许较大的变换。 2、将基于受体结构的药物分子设计与组合化学策略相结合，构建PPAR激动剂的定向虚拟化合物库。根据必需的药效团和反应要求，选择了A、B、C叁种模块分别对应分子的“头端”、“中段”和“尾端”，经Proiect Library程序自动将这叁种模块分子连接为虚拟目标分子，得到含有两万多化合物的定向化合物库。 3、将定向库中的化合物分别与PPARγ和PPARα进行对接和虚拟筛选，从几何匹配情况和相互作用自由能进行分析，得到理论上结合较强的化合物，选取合适的化合物进行合成。共设计合成了三类化合物，甲基乙内酰脲类化合物(第1类)，α-乙酰氨基丙酸类化合物(第Ⅱ类)，α-烷氧丙酸类化合物(第Ⅲ类)，期望从中找出具有双重激动活性的先导化合物。
周辛波[3]2005年在《基于结构的PPARα/γ双重激动剂的设计、合成与筛选》文中提出糖尿病是一种以高血糖为主要特征、严重危害健康的常见的慢性疾病。其中90-95％糖尿病患者为Ⅱ型糖尿病。我国糖尿病患病率已达3.21％，已成为仅次于印度的世界第二大糖尿病国家。研究开发具有新型作用机制的治疗糖尿病的药物已是迫不及待的任务。 过氧化物酶体增殖因子活化受体(peroxisome proliferators activated receptor，PPAR)属于核受体超家族，与现代社会中许多常见的疾病，如糖尿病、脂质异常、肥胖症、动脉粥样硬化、癌症有关。迄今为止，已发现叁种PPAR亚型：α、β和γ。临床广泛使用的贝特类药物(如氯贝特)正是通过激活PPARα发挥降血脂作用的。噻唑烷二酮类药物(如罗格列酮)则是通过激活PPARγ改善胰岛素抵抗而发挥降血糖作用的，但该类药物存在肝毒性危险，同时有体重增加、水肿等副作用。新型的PPARα／γ双重激动剂可在发挥PPARγ激动剂的降糖作用的同时，利用其激活PPARα引起的促脂质氧化、减少脂肪酸合成作用来减轻PPARγ激动剂固有的副作用。PPARα／γ双重激动剂的优势所在使其已成为全球各大制药公司竞相开发的热点。 噻唑烷二酮类药物为消旋体，仅其S-构型异构体与PPARγ高亲和力结合，因此具有天然S-构型的L-酪氨酸衍生物具有很大的发展潜力。在解析GW409544和PPARα(γ)复合物晶体结构的基础上，结合对现有PPAR激动剂结构特征的分析，设计了六类以L-酪氨酸为结构母核的目标化合物。进一步运用计算机辅助药物设计软件InsightⅡ对化合物的PPAR亚型选择性进行了预测，分子对接结果显示目标化合物与GW409544具有相似的作用方式和作用能，即对PPARα和γ具有双重选择性。 合成了GW409544和61个全新结构的目标化合物，其结构经MS、~1H-NMR、~(13)C-NMR等确证。对目标化合物的合成工艺进行了研究和优化。体外生物活性实验表明，目标化合物对PPARα的激动活性均强于氯贝特，有16个化合物对PPARγ的激动活性与罗格列酮相当或更强。共有10个化合物(O222H、O225H、O440H、O325H、S334H、C644H、C333H、C618H、C612H、E609H、E646Br、P518H、G719Br)对PPARα、γ的作用强度相当或强于罗格列酮。选取对PPARα和／或PPARγ激动作用明显的10个化合物测定了其EC_(50)值，结果表明大多数化合物的EC-(50)与文献报道的
参考文献：
[1]. 新型过氧化物酶体增殖因子活化受体激动剂的设计、合成和构效关系的研究[D]. 冯君. 中国协和医科大学. 2004
[2]. 新型过氧化物酶体增殖因子活化受体激动剂的设计、合成和构效关系的研究[D]. 陆颖. 中国协和医科大学. 2005
[3]. 基于结构的PPARα/γ双重激动剂的设计、合成与筛选[D]. 周辛波. 沈阳药科大学. 2005