孙仁莲（山东省德州市人民医院肾内科253014）
【摘要】目的了解德州市慢性肾衰竭合并中枢神经系统损害的流行病学状况，提高对此病的临床诊疗水平。方法对我院慢性肾衰竭（CKD5期已行血液透析）合并中枢神经系统损害患者病例资料进行回顾性分析。结果德州市慢性肾衰竭中枢神经损害患者年龄、原发病、血肌酐、血尿素氮、血红蛋白、二氧化碳结合力、应用头孢菌素等与对照组有统计学差异（P<0.05）。结论糖尿病肾病、毒素水平高、贫血、代谢性酸中毒、应用头孢菌素等是德州市慢性肾衰竭中枢神经损害患者的独立危险因素。
【关键词】慢性肾衰竭中枢神经损害流行病学
【中图分类号】R181.8+1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）32-0083-02
TheEpidemiologicalInvestigationofDeZhouCity’sChronicRenalFailurePatientswithNervousCentralisDamigeSunRenlian，theDezhouPeople'sHospitaNephrologyDepartment,253014ShandongProvince,China
【Abstract】objectiveToacquaintancetheepidemiologicalinvestigationofnervouscentralisdamigeofDeZhouCity’schronicrenalfailurepatients(theCKD5periodpatientsinmaintenancehemodialysis)soastodeveloptheClinicaldiagnosisandtreatmentlevelofthisdisease.MethodToretrospectiveanalysistheDeZhouCity’schronicrenalfailurepatientswithnervouscentralisdamige.ResultTheage,primarydisease,serumcreatinine,bloodureanitrogen,hemoglobin,carbondioxidebindingforce,applicationofcephalosporinetcwasstatisticallysignificantwiththecontrolgroup.ConclusionDiabeticnephropathy,highleveloftoxin,anemia,metabolicacidosis,usingcephalosporinswasindependentriskfactorsofcentralnervedamageofchronicrenalfailurepatientswithinDezhoucity.
【Keywords】ChronicrenalfailureCentralnervoussystemdamageepidemiolog
58.8%～82%的慢性肾衰竭患者可合并中枢神经损害，且往往病情危重，预后差。由此，早期正确的诊断、治疗显得更尤为重要，为掌握德州市慢性肾衰竭中枢神经损害的流行病学状况，我们对德州市三级医院肾内科及血液透析室住院的慢性肾衰竭（CKD5期已行血液透析）中枢神经损害患者进行病历回顾性分析。
1资料和方法
1.1研究对象选择2011年1月至2012年12月在德州市三级医院肾内科及血液透析室确诊的慢性肾脏病CKD5期且已行血液透析患者146例，男79例，女67例，平均年龄（56.21±16.11岁）。所有病人均符合CKD5期诊断标准，即根据中国CKD患者资料校正的MDRD公式计算估算肾小球滤过率（eGFR），（入选病人均为CKD5期患者，我们根据MDRD公式计算肾小球滤过率（eGFR））eGFR<15ml/min*1.73m2。慢性肾衰竭中枢神经损害的诊断标准：（1）符合CKD5期，即肌酐清除率<15ml/min*1.73m2；（2）临床表现有精神神经系统症状：①意识障碍型：可表现为谵妄、昏迷、嗜睡、昏睡等；②精神障碍型：可表现为精神抑郁、懒言、失眠、拒食、自杀倾向或精神亢奋、烦躁不安、胡言乱语、幻听、幻视、被害妄想等；③抽搐型：可表现为手足震颤、多部位肌痉挛、局灶运动性发作、癫痫大发作等；④肌无力、偏瘫型；⑤混合型：>2种上述临床表现类型同时存在；（3）除外药物中毒、肝性脑病、酮症酸中毒、精神病病史等。将146例患者根据有无中枢神经系统损害分为病例组和对照组。
1.2研究方法检索国内外文献，分析可能导致中枢神经损害的危险因素，对其进行初筛，统计患者的尿毒症原发病、饮酒史、吸烟史、血压水平（Bp）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血钾（K+）、钠（Na+）、钙（Ca2+）、磷（P）、二氧化碳结合力（CO2-CP）、血白蛋白水平（Alb）、血糖（Glu）、血红蛋白（Hb）、应用药物情况等指标，回顾性分析各指标与中枢神经损害症状的相关性。吸烟史、饮酒史、尿毒症的原发病由医生询问及查阅既往电子病历获得。Bp>140/90mmHg为高血压。
1.3统计学方法采用SPSS11.0统计学软件进行分析。计量资料采用x-±s表示，各组间比较采用t检验；计数资料采用百分率表示，组间比较用X2检验。P<0.05为差异具有统计学意义，P<0.01为差异有显著统计学意义。在单变量分析得出结果后，用logistic分析法，对有统计学差异的连续性变量进行筛选，分别计算出各变量不同取值所对应的敏感性、特异性等指标，并根据计算结果确定各变量的临界值。以临界值对各连续性变量进行二值化，以这些二值化的变量及选定的分类变量建立logistic模型，确立独立危险因素。检验水准α=0.05。
2结果
2.1慢性肾衰竭合并中枢神经系统损害患者病因情况本研究146例慢性肾衰竭患者中39例出现神经精神症状(病例组)，男15例，女24例，年龄(65±13)岁。原发病：慢性肾炎8例，糖尿病肾病26例，高血压肾病4例，慢性肾盂肾炎1例。其余107例为对照组，男47例，女60例，年龄(60±20)岁，慢性肾炎31例，糖尿病肾病25例，高血压肾病26例，梗阻肾8例，狼疮性肾炎6例，肾盂癌1例，乙肝相关性肾炎5例，多发性骨髓瘤2例，多囊肾3例。
2.2慢性肾衰竭患者神经精神障碍症状分布情况146例慢性肾衰竭CKD5期患者中病例组39例，发生率为26.71%，其中：①意识障碍型26例：其中颅脑CT结果提示脑梗塞3例、脑出血5例、脑萎缩2例。②精神障碍型10例；③抽搐型16例；④肌无力、偏瘫型5例；⑤混合型16例，即两种及以上临床表现类型同时存在。
2.3两组饮酒史、吸烟史、性别、年龄、血压水平、原发病情况、是否应用头孢菌素等指标见表1、实验室指标见表2。统计结果显示两组性别、吸烟史、饮酒史、Bp、Alb、Na+、K+、Ca2+等均无统计学差异（P>0.05）。年龄、CO2-CP值有统计学差异（P<0.05）。原发病为糖尿病、BUN、Scr、Hb、Glu、应用头孢菌素两组有显著统计学差异（P<0.01）。
表1病例组及对照组计数指标比较（%）（计数指标单因素分析）
项目对照组(107例)病例组(39例)
年龄（>60岁）66（61.8）30（78.1）*
性别（男）55（51.7）15（46.9）
吸烟史37（34.8）14（35.9）
饮酒史33（30.8）13（33.3）
高血压89（83.2）33（84.6）
原发病（糖尿病）25（23.4）26（66.7）**
是否应用头孢菌素37（34.8）28（71.8）**
与对照组比较*P<0.05**P<0.01
表2病例组与对照组实验室指标比较（计量指标单因素分析）
项目对照组（107例）病例组（39例）
Hb（g/l）103.5±8.975.2±9.6**
BUN（mmol/l）18.5±3.626.4±2.7**
Scr（umol/l）562.5±120.3856.1±150.3**
Alb（g/l）32.6±5.330.8±6.2
Glu（mmol/l）5.1±1.26.6±2.4**
Na+（mmol/l）138.0±28.4141.2±29.5
Ca2+（mmol/l）2.1±0.61.9±0.5
K+（mmol/l）3.9±1.13.0±1.8
CO2-CP（mmol/l）20.5±3.014.2±2.7*
与对照组比较*P<0.05**P<0.01
2.4以是否发生中枢神经损害为应变量，以年龄、BUN、Scr、Hb、CO2-CP、原发病是否为糖尿病、发病前有无应用头孢菌素等为自变量，进行多因素logistic回归分析，结果显示：血红蛋白、血BUN、二氧化碳结合力、应用头孢菌素、糖尿病肾病是慢性肾衰竭中枢神经损害的独立危险因素。见表3。
表3慢性肾衰竭中枢神经损害相关因素的logistic回归分析
相关因素OR值95%可信区间P值
年龄1.4000.399～0.9180.598
Hb1.8911.211～2.9520.030
BUN2.3161.326～4.0460.015
Scr1.6670.466～5.9560.428
CO2-CP1.7331.242～2.5310.038
应用头孢菌素1.8381.182～2.8600.036
糖尿病肾病3.4291.534～9.7230.001
3讨论
慢性肾衰竭可合并全身多脏器病变，其中最常见合并症之一即为精神症状，Raskin等[1]报道其发生率为65%左右。以高级精神活动异常、不自主运动及痫性抽搐发作为突出表现。其发生机制尚不明朗，大都认为与以下因素有关：（1）尿毒症毒素积聚导致中毒；（2）水、电解质、酸碱平衡紊乱，血糖异常，脑耗氧量减少，脑内毛细血管通透性异常；（3）多种营养物质缺乏（蛋白质、维生素、微量元素）；（4）各种酶活性受抑制；（5）排泄不良导致药物积蓄中毒[2]等。
3.1神经精神障碍与毒素本研究结果显示血肌酐、尿素氮的增高与慢性肾衰竭中枢神经损害的发生密切相关（P<0.01)，且BUN、Scr增高，精神神经症状加重。而logistic回归分析血尿素氮为中枢神经损害的独立危险因素，由此可以提示，慢性肾衰竭中枢神经损害的出现及发展与尿毒症毒素尤其尿素氮的积蓄直接有关，因此，临床上如出现尿素氮进行性增高时，需警惕合并中枢神经损害。
3.2神经精神障碍与电解质的关系本研究显示各组病人均显示不同程度代谢性酸中毒，且两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。血K+、Na+、Ca2+、P与中枢神经损害无明显关系，差异无统计学意义(P>0.05)。由此我们推断：电解质、酸碱平衡紊乱可能仅为促进中枢神经损害的因素，并非直接原因，但对中枢神经损害的发生及严重程度有促进作用。
3.3神经精神障碍与药物本研究中病例组头孢菌素使用率为71.8%，与对照组（25.3%）比较有显著性统计学差异（P<0.01）。临床中收入院患者常病情较重，三代头孢菌素隶属于β-内酰胺类抗生素，肾毒性小，临床中常用，因此，我们观察到的慢性肾衰患者出现精神神经症状使用β-内酰胺类抗生素最多。尤以三代头孢菌素最常见，二代头孢、青霉素、喹诺酮类也有。上述抗生素引起神经精神症状的共同原因一般认为：（1）肾小球滤过率降低，临床中用药没有及时调整用药间隔时间及剂量，抗生素在机体积聚；（2）此类药物易通过血脑屏障，脑脊液药物浓度增高；（3）此类药物通过各种途径抑制γ-氨基丁酸(GABA)的活性或抑制其生成，而γ-氨基丁酸(GABA)为抑制性神经递质，其作用降低使得神经精神症状出现。我们观察的病例组中，多数病人应用抗菌药物并没有按照肌酐清除率做调整，且因为头孢他啶高度依赖肾脏排泄，因此头孢他啶引起的精神神经症状最多见，国内外均有报道。可以提示：抗生素药物的应用，尤其是高度依赖肾脏排泄的药物，应该随肌酐清除率做出相应的调整，老年患者、肾脏病患者均需调整药物剂量及使用间隔时间[3]。
3.4神经精神障碍与贫血关系本研究发现贫血是慢性肾衰竭中枢神经损害的危险因素之一。分析原因，机体贫血时，尤其重度贫血时，血液携带运输氧气的能力降低，使得机体相对缺氧，脑部同样也处于缺氧状态，缺氧到达一定程度也会使患者出现昏睡、昏迷等神经精神症状。
3.5神经精神障碍与糖尿病肾病本研究结果提示原发病为糖尿病肾病导致的慢性肾衰竭患者并发中枢神经损害的危险性是其他疾病导致肾衰竭患者3.4倍，糖尿病肾病与血尿素氮一样是慢性肾衰竭合并中枢神经损害的独立危险因素。其原因综合有下：（1）糖尿病患者本身既易合并神经系统损害，且糖尿病合并神经病变发病率高；（2）血糖升高，也即血中葡萄糖浓度升高，葡萄糖可不依赖胰岛素的依赖，进入神经细胞，之后经生物化学反映先后转变为山梨醇、果糖，最终增加了神经细胞的渗透压；（3）患者血糖高导致神经细胞内蛋白质发生糖性变性；（4）糖尿病患者本身微血管改变导致神经细胞周围局部缺氧。以上种种原因导致神经细胞肿胀，神经纤维脱髓鞘，糖尿病出现神经病变。慢性肾衰竭患者体内大量神经毒素蓄积，加之神经细胞内渗透压增高、神经细胞肿胀等多种病理改变。这些均导致糖尿病肾病慢性肾衰竭患者容易合并中枢神经损害[4]。
4结论
慢性肾衰竭中枢神经损害是慢性肾衰竭患者常见而危重的并发症，发病率、病死率高。神经精神障碍是一种由多种因素共同作用的结果，患者可能会以某种因素诱发或促发。糖尿病肾病、血尿素氮水平高、贫血、代谢性酸中毒、应用头孢菌素等是德州市慢性肾衰竭中枢神经损害患者的独立危险因素。因此，对于慢性肾衰竭患者合并以上危险因素存在时，临床工作者要特别警惕中枢神经损害的发生，及时抢救和处理，防止病情恶化。
参考文献
[1]RaskinNH，FishmanRA.Neurologicdisordersinrenalfailure.[J]NEnglJMed，1976，294(4):204-210.
[2]王海燕.肾脏病学[M].第2版.北京:人民卫生出版社，1996.1417-1425.
[3]叶任高，刘冠贤.临床肾脏病学[M].北京:人民卫生出版社，2001.308.
[4]SnavelySR，HodgesGR.Theneurotoxicityofantibacterialagents[J].AnnalsofinternalMed，1984，101(1):92-104.
德州市慢性肾衰竭中枢神经损害的流行病学调查，为德州市2011～2012年科技计划立题项目（编号2012C02）.