四川省射洪县人民医院四川射洪629200
摘要：目的：观察替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的疗效和安全性。方法：60例患者随机分为实验组（30例）和对照组（30例）。实验组给予替吉奥胶囊（80mg/m2）/d，分2次口服，d1-14；奥沙利铂130mg/m2，静脉滴注，d1。对照组给予替加氟800mg/m2静脉滴注，d1-5；亚叶酸钙100mg静脉滴注，d1-5；奥沙利铂130mg/m2，静脉滴注，d1。3周为1个周期，化疗2周期后评价疗效。结果：两组总有效率无统计学差异（P0.05），两组主要的毒副反应均为消化道反应、血液学毒性及外周神经毒性。结论：替吉奥胶囊联合奥沙利铂治疗进展期胃癌安全、有效。
关键词：胃肿瘤；药物疗法；奥沙利铂；替吉奥
【Abstract】Objective：ToobservetheefficacyandsafetyofS-1combinedwithoxaliplatininthetreatmentofadvancedgastriccancer.Methods：60patientswererandomlypidedintoexperimentalgroup（30cases）andcontrolgroup（30cases）.TheexperimentalgroupreceivedS-1（80mg/m2）/d，2oral，d1-14；oxaliplatin130mg/m2，intravenousdrip，d1.Thecontrolgroupwasgivenfor800intravenousinfusionoffluoridation，D1-5；calciumfolinate100mgintravenousdrip，D1-5；L-OHP130mg/m2，intravenousdrip，D1.3weeksfor1cycles，2cyclesofchemotherapywereevaluated.Results：therewerenosignificantdifferenceintotaleffectiverate（P0.05）inthetwogroups，themaintoxicandsideeffectsinthetwogroupsweregastrointestinalreaction，hematologicaltoxicityandperipheralneurotoxicity.Conclusion：S-1combinedwithoxaliplatinintreatmentofadvancedgastriccancerissafe，effective.
【Keywords】StomachneoplasmsDrugtherapyoxaliplatinS1
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，首选的治疗手段是手术切除病灶，由于起病隐匿，绝大多数患者早期症状不典型，胃癌的早期诊断较困难，故大多数患者就诊时已经属于晚期，有文献报道，约50%胃癌患者在确诊时已发生局部进展或转移，丧失了手术切除机会。胃癌对化疗相对敏感，是进展期胃癌的主要治疗手段[1]。但目前，仍缺乏公认的、规范的高效化疗方案。本研究选自我院自2009年起应用奥沙利铂联合替吉奥胶囊治疗晚期或转移性胃癌患者，取得了较满意的疗效，现将结果报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料：我院自2011年3月至2014年6月收治的进展期胃癌患者60例，其中男性34例，女性26例，年龄36-74岁，平均年龄为57.5岁。初治20例，复治40例。组织病理学分类：低分化腺癌33例，中分化腺癌14例，粘液腺癌11例，印戒细胞癌2例。其中肝转移13例，肺转移11例，腹腔淋巴结转移18例，盆腔转移8例，左锁骨上淋巴结转移6例，骨转移3例，胰腺转移1例。所有患者ECOG评分≤2分，预计生存时间≥6个月，1个月内未接受任何抗肿瘤治疗。均有影像学可测量病灶，血常规、凝血功能、肝肾功能及心电图等正常。
1.2治疗方法：实验组给予替吉奥胶囊（80mg/m2）/d，分2次口服，d1-14；奥沙利铂130mg/m2，静脉滴注，d1。对照组给予替加氟800mg/m2静脉滴注，d1-5；亚叶酸钙100mg静脉滴注，d1-5；奥沙利铂130mg/m2，静脉滴注，d1。3周为1个周期，化疗2周期后评价疗效。治疗过程中，如患者出现Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制时，可使用重组人粒细胞刺激因子、促红细胞生成素及白介素-11等治疗，化疗期间注意保暖，避免冷刺激。
1.3观察指标：化疗前后检查患者的血常规、肝肾功能及电解质，每疗程化疗间歇期间再次复查血常规、肝肾功能及电解质，查体并评价全身情况。治疗3个周期后，行CT、超声等检查以评价疗效。
1.4疗效评价标准：疗效评价按RECIST1.1标准分为完全缓解（completeresponse，CR），部分缓解（partialresponse，PR），病情稳定（stabledisease，SD），病情进展（progressivedisease，PD）。以CR+PR统计有效率（RR），以CR+PR+SD统计疾病控制率（DCR），按美国NCI制定的不良评价标准（CTC，第3版）评价不良反应。不良反应按WHO标准分为0-Ⅳ级。随访时间从化疗结束始到死亡、失访或随访结束。疾病进展时间（TTP）为本方案化疗开始起，至出现疾病进展的时间。中位生存时间（MST）为治疗开始至死亡的时间。
2结果
2.1临床疗效：本组52例患者均完成6个周期化疗。CR6例（10.0%），PR33例（55.0%），SD12例（20.0%），PD9例（15.0%），RR65.0%，DCR85.0%。至2014年6月中位疾病进展时间（TTP）为9.7个月，中位生存期（MST）为11.9个月。
治疗组完成6个周期化学药物治疗，治疗组完全缓解（CR）9例，部分缓解（PR）17例，总有效率（ORR）为86.6%，稳定（SD）2例，进展（PD）2例；另外，对照组完成6个周期化学药物治疗，完全缓解（CR）5例，部分缓解（PR）16例，总有效率（ORR）为70.0%，稳定（SD）3例，进展（PD）6例。治疗组疗效显著高于对照组（P＜0.05）见表1。
3讨论
近年来胃癌死亡率在西方国家有所下降，但在世界范围内胃癌仍是最常见的恶性肿瘤中之一。化疗是晚期胃癌的主要治疗手段，目前的研究表明化疗与最佳支持治疗（bestsupportivecare，BSC）相比，可明显改善晚期胃癌患者的生活质量，延长生存期，中位存活可达7.5-12个月[2]。由于我国和日本同属于亚裔黄种人群，故能借鉴日本治疗晚期胃癌的方法[3]。由于胃癌等到确诊时，相当一部分肿瘤患者已经无法手术切除，或者已经发生局部或远处的转移，导致丧失了最佳的手术切除时机。目前众多的文献报道化学药物治疗能显著延长晚期胃癌患者的生存期和改善其生活质量。但至今，晚期胃癌的化疗仍然没有“黄金标准”的治疗方案，故高效低毒的联合化学药物治疗方案，是目前寻求治疗晚期胃癌的主要手段。
奥沙利铂属于第三代铂类衍生物，抗癌活性高，抗癌谱广，对多种肿瘤，包括顺铂耐药的治疗，都有显著的抑制作用。奥沙利铂的药理学特性与其它铂类药物相似，均以DNA为靶点，与DNA链形成共价结合，并可形成链间交联，从而阻断DNA的复制及转录。奥沙利铂联合化疗对进展与转移性结直肠癌已取得明显疗效，近年来开始用于治疗晚期胃癌，也取得了较好的疗效，其与四氢叶酸及氟尿嘧啶联合组成的FOLFOX系列方案用于晚期胃癌的一、二线化疗，明显优于氟尿嘧啶+顺铂方案，提示奥沙利铂在胃癌治疗中优于顺铂[4]。而且奥沙利铂肾毒性明显减轻，骨髓抑制轻微，仅有一定的神经不良，而停药后能恢复。
替吉奥胶囊最早于日本上市，由替加氟（FT）、吉莫斯特（CDHP）和氧嗪酸钾（Oxo）组成。替加氟（FT）：为5-Fu的前体药物，口服吸收好，具有优良的生物利用度，能在体内转化为5-Fu，克服了5-Fu口服给药吸收不完全的问题，同时替加氟化疗指数为5-FU的2倍，毒性仅为5-FU的1/4～1/7，提高了抗肿瘤活性。吉莫斯特（CDHP）：又称为吉美拉西、吉美嘧啶，主要在肝脏分布，能够选择性抑制在肝二氢嘧啶脱氢酶（DPD），阻止5-Fu在体内的分解代谢，使5-Fu在血浆和肿瘤组织中能够更长时间地保持较高的稳定血药浓度，从而增强了抗肿瘤活性，取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效，并克服了5-Fu半衰期短、代谢快的不足。氧嗪酸钾（Oxo）：又称为奥替拉西钾，在胃肠组织中具有很高的分布浓度，口服给药之后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖转移酶（ORPT）有选择性拮抗作用，通过抑制ORPT4.来阻止5-FU磷酸化转变为5-Fu脱氧核苷酸（5-FUMP），从而降低5-Fu在人体胃肠道的毒性及不良反应，减少5-Fu对消化道粘膜的损害等副作用可达80％以上。替吉奥中替加氟和两种生化调节剂共同发挥作用，使患者体内能够维持长时间较高的5-FU血药浓度，提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。目前，替吉奥胶囊已成为治疗胃肠道恶性肿瘤的一线药物[5]。Koizumi[8]等报道晚期胃癌患者应用DDP联合S-1有效率达74%，MST383天，Ⅲ度以上的血液学不良反应为15.8%，非血液学不良反应为26.3%，但没有出现完全缓解的患者。
本组应用奥沙利铂联合替吉奥组成的化疗方案进行治疗，CR6例（10.0%），PR33例（55.0%），SD12例（20.0%），PD9例（15.0%），RR65.0%，DCR85.0%。至2014年6月中位疾病进展时间（TTP）为9.7个月，中位生存期（MST）为11.9个月。显示了较好的疗效。国内多数研究FOLFOX4方案治疗晚期胃癌，总有效率为46%-57%，中位疾病进展时间（TTP）为6.8个月，中位生存期（MST）为8-9个月[6]。
本组研究中，除1例（1.7%）患者出现Ⅲ度白细胞以外，其余均限于0-Ⅱ度，经对症治疗后症状可缓解。胃肠道反应以恶心、呕吐、乏力为主。周围神经毒性主要为末梢神经毒性，表现为肢端感觉异常（麻木），为剂量限制性毒性，减量后症状可缓解。未见明显的口腔炎和神经系统症状等不良反应。除此之外，全组患者未出现明显的肝肾功能及心脏等损害，无治疗相关性死亡，亦无因毒性反应而延缓化疗的患者。
综上所述，我们认为奥沙利铂联合替吉奥方案用于晚期胃癌患者化疗，给药方便，疗效肯定，能够有效的控制疾病进展，延长带瘤生存期，而不良反应耐受性良好，提高患者的生活质量。可作为晚期胃癌化疗的一种选择方案。
参考文献：
[1]王传龙.奥替拉西与奥沙利铂联合治疗晚期胃癌疗效研究[J].当代医学，2014，20（20）：146-147.
[2]尤玮.替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期胃癌的疗效观察.中国医疗前沿，2013，19期：2310-2311
[3]樊卫飞，王峻，孟丽娟，等.替吉奥联合奥沙利铂对比替吉奥联合顺铂方案一线治疗晚期胃癌的临床研究[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（1）：50-53.
[4]孙伟，孙健.替吉奥胶囊联合奥沙利铂治疗晚期胃癌22例临床观察[J].当代医学，2013，19（3）：71-72.
[5]焦海波.紫杉醇联合替吉奥胶囊治疗胃癌的效果观察[J].当代医学，2014，20（5）：149-150.
[6]姜孝娟，胡冰，季楚舒，等.奥沙利铂联合替吉奥与FOLFOX4治疗晚期胃癌的比较.安徽医药，2012，16（7）：1001-1002.