李朝训罗春香金良昆牛晓晓杨静郭涛
（昆明市第一人民医院肿瘤科云南昆明650110）
【摘要】目的观察埃克替尼联合重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）治疗肺腺癌合并恶性浆腔积液的有效性及安全性。方法经病理组织学或细胞学检查确诊的肺腺癌合并恶性胸腔积液共12例，同时合并有心包积液者2例。接受埃克替尼联合恩度治疗方案。其中口服靶向治疗药物，埃克替尼150mg/片，一次一片，一日三次，口服。21天一周期，连续14日，间歇7日重复使用，恩度60mg/次，浆膜腔内灌注治疗，根据积液情况，再次重复使用，并按照WHO标准评价近期疗效，参照Karnofsky评分(KPS)变化评价生活质量(QOL)，按照NCICTC3.0版标准评价毒性反应。1周期评价毒性反应，2周期后评价近期疗效。结果全部12例患者均可进行安全性评价，共完成治疗周期73个周期期，平均周期为6.08个周期，近期有效率58.33%，疾病控制率83.33%，生活质量改善者有6例，生活质量稳定者4例，下降者2例。毒性反应主要表现为皮疹、腹泻以及疲乏等。结论埃克替尼与恩度联合使用可以改善肺腺癌合并浆膜腔积液患者症状，毒副反应轻，安全性好，对于晚期肺腺癌化疗耐药患者及体能状态差无法耐受化疗患者及高龄伴有多种基础疾病患者的可行选择。
【关键词】重组人血管内皮抑素/恩度埃克替尼肺腺癌浆膜腔积液
【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）29-0118-02
1资料与方法
1.1临床资料全组12例恶性浆膜腔积液，其中男性6例，女性6例，年龄45～82岁，中位年龄为60.05岁。均经胸膜活检病理组织学和/或浆膜腔积液细胞学检查确诊，均为肺腺癌，分期Ⅳ期，均有胸腔积液或/和心包积液，且积液量为中等量及以上，其中两例合并有心包积液，既往均接受过一种或多种的化疗方案，但出现病情进展有10例，其中2例为初治。脑转移2例，Karnofsky(KPS)评分≥50分，具有CT或超声可测量肿瘤及客观积液征象，血常规、肝肾功能基本正常，自愿接受恩度及埃克替尼治疗。
1.2治疗方法全组病例均采用恩度(山东先声麦得津生物工程有限公司生产，国药准字S20050088)剂量为60mg/次，浆膜腔内灌注治疗，根据积液情况，3－4天后再次重复使用。联合口服靶向治疗药物，埃克替尼（浙江贝达药业有限公司生产，国药准字号H20110061）150mg/片，一次一片，一日三次，口服。21天一周期，连续14日，间歇7日重复使用。
2结果
自2012年1月以来，我科埃克替尼联合恩度治疗肺腺癌并浆膜腔积液患者共12例，病理类型为肺腺癌，分期明确，至少完成埃克替尼2周期治疗，总共完成埃克替尼周期数为73个周期，平均为6.08个周期。恩度共腔内灌注33次，平均2.75次。
2.1客观疗效12例病例治疗2次至4次后恶性浆膜腔积液2例完全缓解，8例部分缓解，2例进展。靶病灶的评价:12例肺腺癌患者中PR7例、SD3例、PD2例。
2.2生活质量评价生活质量改善者有6例，生活质量稳定者4例，下降者2例。
2.3安全性评价全组12例患者治疗过程中，出现主要不良反应有乏力、皮疹、腹泻。主要不良反应程度较轻。皮疹6例(50.0％)，I度腹泻2例(16.67％)，乏力3例（25%），均未发生肝肾功及心脏损害。
3讨论
肺癌发生、侵袭、转移，涉及许多细胞因子及受体表达，涉及众多信号通路。近年来靶向治疗研究日益增多，新药不断研发，针对细胞受体、基因、调控分子、信号通路等信号传导为目标的靶向药物治疗逐渐受到重视。
埃克替尼是中国自主研发的新型口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，通过影响细胞传导信号来抑制肿瘤细胞生长分化和增殖，能竞争性地结合ATP、抑制EGFR细胞内的酪氨酸激酶区域的自磷酸化，阻断下游信号的传递，从而抑制肿瘤新生血管生成、细胞增殖、侵袭及转移，临床研究已证实埃克替尼是治疗NSCLC有效低毒的靶向药物［1－3］。以EGFR为靶分子的化学小分子类抗肿瘤药物还有吉非替尼和厄洛替尼，主要用于一线治疗失败的二线、三线晚期NSCLC的患者和一线用于EGFR基因突变的NSCLC的患者。与吉非替尼及厄罗替尼相比，不良反应更少，安全性更高，更易透过血脑屏障[4]。在本研究中发现2例脑转移患者，治疗后脑转移灶明显缩小。ICOGEN研究是全球第一个头对头比较两个EGFR—TKI药物埃克替尼与吉非替尼在晚期NSCLC二、三线治疗的III期临床研究，证明埃克替尼二、三线治疗晚期NSCLC患者非劣效于吉非替尼[5]。
重组人血管内皮抑素注射液(Endosta，YH一16，恩度)是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑素。其选择性地作用于微血管内皮细胞，恩度能够直接抑制血管内皮细胞增殖、迁移和分化，促进内皮细胞凋亡，并对抗VEGF促进新生血管形成和增加血管通透性作用[6]。国内临床研究报道，单药恩度在治疗恶性浆膜腔积液腔内治疗的有效率为42.9％[7]。石建华，秦叔逵[8]在重组人血管内皮抑素单药或联合铂类心包腔灌注治疗恶性心包积液的小样本研究中，心包积液均得到控制，有效率达100%，其中CR5例，PR1例。同时我们在临床工作中发现特别血性浆膜腔积液效果更为明显。与新近的研究表明能有效地抑制胸腹腔积液的形成和腔内出血相符[9，10]。
在本研究中，埃克替尼联合重组人血管内皮抑制素治疗肺癌恶性浆膜腔积液的有有效率为（7/12）58.33%，疾病控制率为(10/12)83.33%。国内学者李丽，侯梅所报道埃克替尼治疗晚期肺癌近期疗效分析及安全性报道相似，有效率分别为56.7%、35.8%－60%，疾病控制率分别为80%，74.6%－93.3%。毒性反应主要表现主要是皮疹及腹泻，仅皮疹有3例Ⅲ～Ⅳ度[11，12]，其疗效及毒性反应与本研究结果相近。重组人血管内皮抑制素采用局部灌注治疗，提高药物局部浓度，直接作用于肿瘤新生血管内皮细胞，起效快，作用明显，且患者浆膜腔积液控制满意，QOL改善，患者耐受性好。
综上所述，本研究使用埃克替尼联合重组人血管内皮抑制素注射液（恩度）治疗肺腺癌合并浆膜腔积液，目前国内外均无两者联合使用研究报道。两者联合是否存在协同作用，从目前研究来看，近期效果可，不良反应少，患者耐受性及医从性可，值得扩大样本进一步研究。
参考文献
[1]谭芬来，张力，赵琼，等.国家一类新药盐酸埃克替尼的药理与临床评价[J].国新药杂志，2009，18(18)：1691-1694.
[2]尤青海，张丹，牛成成，等.厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效和安全性研究[J].临床肺科杂志，2012，17(1)：89-90.
[3]谭芬来，王印祥，袁晓玢等.EGFR－TKIs治疗非小细胞肺癌进展[J].中国新药杂志，2011.20（17）：1594-1601.