郭培德
（淮海中路街道社区卫生服务中心上海200025）
【摘要】缺血性脑卒中的发病率逐年增高，严重危害着人类健康。近年来,活血化瘀类中成药血栓通对缺血性脑血管病的研究中取得了一些疗效。本文主要从自由基损伤、NO、炎症反应、神经细胞凋亡与修复、脑动脉粥样硬化、血脑屏障等方面，综述血栓通治疗缺血性脑卒中后遗症的一些研究进展。
【关键词】血栓通；缺血性脑卒中后遗症
【中图分类号】R742【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）10-0009-03
TheresearchprogressofthrombuspasstreatmentofischemiccerebralapoplexysequelaeGuoPeide.
HuaihaiRoadStreetcommunityHealthServiceSenter,Shanghai200025,China
【Abstract】Theincidenceofischemicstrokeincreasedyearbyyear,whichcauseseriousdamagetothehumanhealth.ProprietaryChinesemedicine"thrombospass"havecertaincurativeeffectonischemiccerebrovasculardisease.Thisarticlemainlyfromfreeradicaldamage,NO,inflammation,nervecellsapoptosisandrestoration,cerebralatherosclerosisandbloodbrainbarrier,bloodclotswerereviewedtheresearchprogressoftreatmentofischemiccerebralapoplexysequelae.
【Keywords】Thrombosispass;Ischemicstroke;Sequelae
血栓通的主要成分是从五加科植物三七中提取的三七总皂苷（PanaxNotoginsengSaponins，PNS），功能主治上以活血化瘀、通经活络、理气止痛为主，收载于2010年版《中国药典》[1]。近年来，PNS的一系列研究表明其具有清除自由基、保护血管内皮、修复神经细胞、抗动脉粥样硬化、保护血脑屏障、减轻脑水肿等药理作用[2]，目前应用主要集中在心脑血管系统疾病。缺血性脑卒中引起脑损伤涉及多种机制，主要有兴奋性氨基酸学说、钙超载学说、细胞凋亡学说、自由基学说以及炎症因子介导等[3]。本文就血栓通治疗缺血性脑卒中后遗症的相关研究综述如下。
1.血栓通对自由基损伤的影响
发生脑缺血时脑组织能量很快耗竭，脑细胞外液中Ca2+大量内流，发生细胞内钙超载，受Ca2+调节的多种酶类被激活，大量自由基生成，神经细胞产生不可逆性损伤。蒙兰青[4]等研究发现脑细胞缺血、缺氧时，Ca2+内流激活磷脂酶A，造成血管内皮细胞和脑细胞膜磷脂降解，代谢产生自由基。朱陵群[5]等在研究血栓通抑制神经细胞凋亡的作用时发现，血栓通能降低神经细胞内Ca2+浓度，减少自由基的生成，从而减缓神经细胞凋亡的速度。何平等[6]以新生大鼠建模观察脑组织缺血后不同时段血栓通对过氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)等的影响。发现血栓通减轻脑缺血再灌注损伤的机制可能是通过保护内源性SOD活性和抗氧自由。顾萍等[7]研究亦提出PNS抗自由基损伤机制可能是保护膜系统和线粒体功能，提高溶酶体膜稳定性。
2.血栓通对NO的影响
研究表明，在脑缺血早期，内皮细胞产生的NO对神经组织具有保护作用，但在发生脑组织缺血发生24小时后，胶质细胞产生大量NO，出现神经组织损伤作用。郭建一等[8]观察血栓通对脑梗死后遗症期中患者血清NO的变化及影响时，发现血栓通治疗组中血清NO含量明显低于对照组（P<0.05），表明血栓通减少胶质细胞产生NO，具有保护神经细胞作用。体内催化NO生成的关键酶是一氧化氮合酶(NOS)，邹玉安等[9]应用免疫细胞化学技术与图像分析系统研究三七皂苷的免疫药理学机制，发现血栓通可通过调节脑组织中NOS的表达来减少N0对神经细胞的损伤。谭华等[10]等研究不同剂量的血栓通对小鼠脑缺血的影响时发现，高剂量组(230mg/kg)、中剂量组（115mg/kg)、低剂量组(57.5mg/kg)均能抑制小鼠脑组织NOS活性，从而抑制NO的释放，且高剂量强于低剂量组。因此，血栓通保护神经组织的作用机制可能跟调节缺血脑组织的NOS表达有关。
3.血栓通对炎症反应的影响
炎症反应是脑梗死后脑组织的主要病理变化之一。在缺血性脑梗死后遗症期，梗死区脑组织软化、坏死、组织萎缩，最终梗死灶被肉芽组织取代。近来发现，一些炎性趋化细胞因子在脑缺血损伤中起着重要作用，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-8(IL-8)等，大量研究表明血栓通可以通过调节细胞因子而干预缺血后脑组织炎症反应的进程，减轻炎症反应，保护神经细胞。张峰等[11]发现血栓通可以显著抑制脑缺血后不同时点的TNF-α表达，减轻TNF-α介导的炎症反应，减少神经元凋亡。唐映红[12]等研究发现血栓通可以降低大鼠缺血脑组织中IL-1和其相关因子的表达，减轻IL-1介导的炎症损伤。何蔚等[13]利用大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，研究血栓通对脑缺血损伤后血清IL-8的影响。发现血栓通能显著降低大鼠血清IL-8的含量，进一步研究发现血栓通可以减少中性粒细胞浸润，从而减轻脑组织缺血灶的炎症反应，促进神经功能恢复。
4.血栓通对神经细胞凋亡与修复的影响
神经细胞死亡的主要机制是凋亡。因为神经细胞的再生能力差，一些轻度的损伤就可导致神经细胞凋亡。业已证实脑组织损伤后神经细胞的凋亡与某些基因表达有关，其中B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)基因可通过多种途径抑制过度的细胞凋亡，起到保护脑损伤的作用。康立源等[14]探讨血栓通抗缺氧,复氧诱导的神经元细胞凋亡的作用时发现，血栓通能显著上调脑组织内Bcl-2的表达，抑制神经细胞的凋亡。钟森等[15]通过大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，发现血栓通对脑缺血再灌注损伤(CIRI)等脑组织细胞具有上调Bcl-2，抑制神经元的凋亡，促进中枢神经系统神经干细胞增殖,修复损伤神经元。陈北阳等[16]研究发现血栓通能减轻海马CA1区神经组织损伤程度。刘伟等[17]亦发现PNS可促进脑梗死损伤后海马神经功能重塑。
影响脑梗死后损伤功能重塑的因素十分复杂，中枢神经创伤性损伤修复分子机制研究是近年来的热点，目前发现Nogo-A是最为强烈的神经纤维再生抑制因子，Nogo-A通过与其受体结合而发挥抑制神经再生的作用，在神经元修复过程中发挥重要作用。翟建英等[18]研究血栓通对脑梗死后不同恢复时点Nogo-A变化的影响。结果发现，模型组在第3天、第7天、第28天时缺血周围区表达均有不同程度增加，而血栓通治疗组在各时点均低于模型组。说明脑缺血早期Nogo-A即有抑制轴突再生的作用，其持续高水平维持可能是神经元损伤恢复慢的原因之一，这可能是血栓通能够促进脑梗死后神经功能恢复的原因之一。另外，随着神经生长因子(NGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)相关研究的深入，发现它在促进神经组织生长、再生中有着十分重要的作用。脑组织损伤后会引起bFGF表达增高，属于内源性保护机制。李花等[19]研究发现血栓通能上调损伤脑组织NGF、bFGF蛋白的表达。
5.血栓通对脑动脉粥样硬化的影响
脑梗死中最常见的类型是动脉粥样硬化性血栓性脑梗死，病理基础是脑动脉粥样硬化(AS)，出现管腔狭窄、蔽塞，甚至血栓形成。近年来研究发现血栓通可以多方位抑制动脉粥样硬化[20]，如抑制血管内皮细胞、平滑肌细胞、泡沫细胞增殖等。张春军等[21]通过建立高脂饮食的家兔动脉粥样硬化模型,观察血栓通对动脉粥样硬化斑块形成及在应用后对其相关因素的影响，研究发现血栓通干预组可显著降低血清中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇的水平,而且在已形成的动脉斑块中计算斑块厚度、斑块面积等均比对照组显著下降（P<0.05）。动脉粥样硬化斑块不稳定也是导致脑血管事件的关键因素，袁志兵等[22]在血栓通对动脉粥样硬化斑块稳定性的影响一文中提出，血栓通可以降低斑块组织中血管内皮生长因子（VEGF）及基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的表达，进而达到稳定斑块的作用。李菲等[23]也在研究血栓通防治动脉粥样硬化的作用机制时发现，血栓通能明显抑制血管平滑肌细胞增殖，可能与阻止低密度脂蛋白(LDL)氧化修饰有相关性。
6.血栓通对血脑屏障的影响
血脑屏障是中枢神经系统和血液的分界面，脑微血管的内皮间的紧密连接构成弥散屏障，能阻止大多数化合物从血液进入脑组织，维持中枢神经系统内环境的稳定。脑缺血后血脑屏障的结构受损，血管壁通透性增高，易发生脑水肿，进一步加重脑组织的损伤。近年来相关的研究热点是水通道蛋白（AQP）。AQP是在水分子的跨膜流动方面起着关键性作用的一种细胞膜通道蛋白，中枢神经系统的水通道蛋白主要为AQP4和AQP1，且AQP4分布最广泛。多项研究表明，AQP4与缺血性脑卒中后脑水肿的形成有关[24]。其实，血栓通对脑水肿的进程没有影响，但可以减轻发生脑水肿引起神经损伤，其机制可能是血栓通能抑制AQP4的表达[25]。刘建辉等[26]通过观察脑含水量和伊文氏蓝含量变化，以及脑组织电镜下病理改变，发现血栓通能显著提高脑血流量、减轻脑组织病理损伤程度，保护脑缺血后遗症期的血脑屏障。另外，血栓通作为传统的活血化瘀中药，具有良好的改善微循环作用，疏通蔽塞血管，减轻血脑屏障的破坏[27]。
综上所述，缺血性脑卒中后发生一系列复杂的病理生理反应，到目前为止，缺血性级联反应的很多机制尚未完全阐明。近来的研究发现血栓通具有改善神经功能障碍，减轻神经细胞缺血、缺氧损伤，对脑缺血再灌注损伤亦有保护作用，通过干预脑梗死多个病理过程达到治疗作用，目前广泛应用于临床，是一种具有广阔开发应用前景的药物。但目前的研究主要集中在动物研究，临床试验也未进行多中心、大样本、双盲双模拟的试验，缺乏循证医学的支持。
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