赵保敏[1]2004年在《抗病毒药物PMEA和Ribavirin衍生物合成研究》文中研究表明抗病毒药物PMEA(9-(2’-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤)作为一种逆转录酶抑制剂，在临床应用中显示出其极大的优势：不易引起抗药性、较长的服用时间间隔、可与其它药物方便的联用等，但同时有一定的细胞毒性(尤其现有的口服前药Adefovir)，透膜性差导致的吸收利用度低等缺点。因此，本文设计PMEA的一种口服前药双(5-十一烷氧基戊酰甲氧基)PMEA，并对之进行了全合成。首先合成了PMEA的几种关键原料，之后合成了氯甲基化的5-十一烷基戊酸，并最终得到目标化合物。由于长链取代基的引入能够提高其脂溶性，可能会提高其透膜能力，同时长链取代基本身具有的抗癌、抗病毒效力，希望籍此改善PMEA的使用。另外，我们利用计算机进行量子计算，从静态构象和反应阈能两方面论证了由PMEA合成聚磷酸酯是可行的。同时本文尝试了长链醚合成及对羧酸进行氯甲基化的反应。 与此同时，本文合成了一系列利巴韦林(Ribavirin)结构类似物。利巴韦林是一种次黄嘌呤脱氢酶抑制剂，它是目前对丙型肝炎(HCV)治疗中唯一的小分子药物，但其毒性不可忽视。尤其，它在治疗SARS中也有积极的效果。在实验中，我们首先合成了一系列的1，2，4-叁唑的衍生物，5-X-1，2，4-叁唑酰甲酯(X=氯，溴、碘、氰、硫氰等)，这些化合物本身是很好的生物医药中间体，且具有一定的抗菌生物活性。此外本文由这些化合物出发，对利巴韦林结构类似物的合成进行尝试，并最终得到一系列化合物：3(5)-氯-1-(β-呋喃核糖基)-1，2，4-叁唑-5(3)-酰胺、3(5)-溴-1-(β-呋喃核糖基)-1，2，4-叁唑-5(3)-酰胺、3(5)-迭氮-1-(β-呋喃核糖基)-1，2，4-叁唑-5(3)-酰胺、5-氨基-1-(β-呋喃核糖基)-1，2，4-叁唑-3-酰胺等。此外，还对合成中的若干问题进行了初步讨论，例如同分异构体的区分等。
梅丽琴[2]2010年在《抗病毒药物利巴韦林合成新方法研究》文中提出本论文总共分为五章,主要包括叁个方面的研究内容:一、1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖合成新方法研究;二、1-(2,3,5-叁-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-叁唑-3-羧酸甲酯合成新方法研究;叁、以四乙酰核糖为原料“一锅法”制备利巴韦林的研究。第一章对抗病毒药物进行了简单的分类,简要介绍了抗病毒药物的研究现状及核苷类抗病毒药物的研究开发策略;第二章对利巴韦林合成文献进行了综述,对不同工艺路线的优缺点进行了评价;第叁章为实验操作部分:首先以鸟苷为原料进行酰化裂解制得1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖,然后四乙酰核糖和1,2,4-叁氮唑-3-羧酸甲酯发生熔融缩合反应,制得高纯度的利巴韦林缩合物1-(2,3,5-叁-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-叁唑-3-羧酸甲酯,最后冷却缩合反应物,直接加入甲醇,进行氨化反应,制得目标产品利巴韦林,即将缩合反应与氨化反应在“一锅”中完成;第四章主要是从催化剂选择,催化剂用量,投料比,反应温度和时间,重结晶溶剂等几个方面对1,2,3,5-四-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖和1-(2,3,5-叁-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1H-1,2,4-叁唑-3-羧酸甲酯合成实验结果进行讨论以及对新旧工艺路线进行对比,同时还研究了固体超强酸SO42-/TiO2对利巴韦林缩合物合反应的催化活性,及反应条件的优化;第五章为研究结论与展望。新工艺路线与文献报道的方法相比,具有反应条件温和,反应操作简单,工艺流程短,催化剂用量少,反应收率高,产品质量好,生产成本低,叁废污染少等优点。
参考文献：
[1]. 抗病毒药物PMEA和Ribavirin衍生物合成研究[D]. 赵保敏. 武汉大学. 2004
[2]. 抗病毒药物利巴韦林合成新方法研究[D]. 梅丽琴. 浙江工业大学. 2010