论文摘要
研究背景免疫检查点阻滞剂的应用是肿瘤治疗领域的一大突破,它已在多种肿瘤类型中取得了令人振奋的临床疗效。目前,美国食品药品监督管理局已经批准6种靶向CTLA-4、PD-1或PD-L1的单克隆抗体用于12种临床肿瘤指征。不幸的是,只有10-40%的肿瘤患者能从中获益。PD-1/PD-L1阻滞疗效不佳通常可归因于肿瘤微环境内浸润淋巴细胞有限。溶瘤病毒代表另外一种新兴的肿瘤免疫疗法,它主要通过选择性的裂解肿瘤细胞导致其发生免疫原性死亡,释放大量的肿瘤相关抗原、病原相关分子模式和损伤相关分子模式,从而促进抗原提呈,募集T细胞,使T细胞致敏。此外,溶瘤病毒引起的Ⅰ型干扰素反应,亦可产生趋化因子,募集周围的T细胞。基于免疫检查点阻滞剂和溶瘤病毒治疗不同的作用机制,我们探讨了二者联合使用的新策略及其是否可以产生协同的抗肿瘤效应。方法我们首先利用分子克隆和同源重组技术构建了表达抗人PD-1单克隆抗体的新型溶瘤性Ⅱ型单纯疱疹病毒（oHSV2-aPD1）。应用蛋白免疫印迹和共培养实验,我们检测了 oHSV2-aPD1病毒产生PD-1单抗的能力及表达的PD-1单抗的生物学功能。通过病毒感染实验和CCK8细胞增殖实验,我们比较了未经抗体修饰的亲代溶瘤病毒oHSV2和表达抗人PD-1单抗的子代病毒oHSV2-aPD1的感染能力及体外溶瘤活性。应用B16R小鼠黑色素瘤模型,我们探讨了 oHSV2-aPD1病毒的体内抗肿瘤效果。此外,利用流式细胞术和转录组测序技术,我们进一步探索了 oHSV2-aPD1病毒疗法对肿瘤微环境和机体系统免疫状态的影响。结果（1）我们成功构建了表达抗人PD-1单克隆抗体的新型溶瘤性Ⅱ型单纯疱疹病毒,oHSV2-aPD1。（2）通过感染真核细胞,oHSV2-aPD1病毒表达出了分子量大小正确的抗人PD-1单克隆抗体,该抗体能识别人源PD-1抗原并与之结合,活化T细胞,促进细胞因子IFN-y和IL-2的合成。（3）oHSV2-aPD1病毒同亲代病毒oHSV2相比,溶瘤谱未发生改变,溶瘤活性亦未被削弱。（4）在小鼠B16R黑色素瘤模型中,oHSV2-aPD1病毒疗法获得了与联合治疗（局部应用oHSV2病毒+系统应用抗人PD-1单抗）相似的抗肿瘤效果,并且这种疗效无论是在抑制肿瘤生长还是延长小鼠生存期方面,都优于单独治疗（单独oHSV2或抗人PD-1单抗治疗）。（5）oHSV2-aPD1病毒治疗激活了机体肿瘤微环境和外周免疫系统内大量的免疫效应细胞和分子,并且减少了免疫抑制性细胞的比例。（6）机体外周免疫状态与肿瘤微环境内免疫状态相比,与肿瘤免疫治疗疗效有更好的相关性。结论我们的研究表明,oHSV2-aPD1病毒疗法在临床前动物肿瘤模型中展现出了良好的抗肿瘤活性和持久的疗效反应,提示表达免疫检查点阻滞剂的溶瘤病毒在肿瘤临床治疗中具有很大潜力。
论文目录
文章来源
类型: 博士论文
作者: 朱玉洁
导师: 张开泰
关键词: 免疫检查点阻滞剂,溶瘤病毒,肿瘤微环境,系统免疫力
来源: 北京协和医学院
年度: 2019
分类: 基础科学,医药卫生科技
专业: 生物学,肿瘤学
单位: 北京协和医学院
基金: 中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目编号:2016-I2M-1-001,国家科技重大专项重大新药创制(十三五计划)项目编号:2018ZX09733002
分类号: Q78;R730.51
DOI: 10.27648/d.cnki.gzxhu.2019.000254
总页数: 119
文件大小: 9007K
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标签：免疫检查点阻滞剂论文; 溶瘤病毒论文; 肿瘤微环境论文; 系统免疫力论文;