遗传异质性论文_刘裕晓,武革

导读:本文包含了遗传异质性论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:异质,基因,肿瘤,核型,线粒体,免疫调节,家系。

遗传异质性论文文献综述

刘裕晓,武革^[1]（2019）在《Graves病的遗传异质性研究进展》一文中研究指出Graves病是一种累积多系统的自身免疫性甲状腺疾病,临床资料提示,易感基因和环境因素相互作用是疾病发生的关键因素,其中遗传因素在本病的发生、发展过程中起着重要的作用。尽管已进行了大量的研究,Graves病的遗传学机制至今尚未阐明,但具有明显的遗传异质性特点。本文就Graves病常见的免疫调节基因及甲状腺特异基因的遗传异质性特征做一综述。(本文来源于《海南医学》期刊2019年21期）

张雪芬^[2]（2019）在《遗传异质性加权U统计模型的评估与应用研究》一文中研究指出目的:大规模全基因组测序研究逐渐成为生物遗传与医学研究关注的重要内容,上千种基因与人类复杂疾病的关系已从病理生理及病因学角度得到了比较合理的生物学解释。但是由于更多的人类复杂疾病,可鉴定与解释的遗传变异仅仅是生物遗传因素的一部分。既往研究表明,具有相同或相似临床表现的某些复杂疾病可能具有不同的潜在遗传病因,寻找其罕见变异,探索基因-基因互作及基因-环境互作,结构变异及其它引致遗传力缺失的遗传变异研究尚存在许多未解的难题。有关遗传异质性的研究中,现有的统计方法通常都假定研究疾病均具有相同的遗传效应。若某疾病存在遗传病因的异质性时,现有方法对疾病与遗传因素的关联性分析,有可能会降低其检验效能,甚至得出假阳性分析结果。本研究拟针对现有分析方法低估遗传变异效应问题,提出一种基于U统计量分析的非参数统计方法——异质性加权U检验,集中解决由遗传变异引致的异质性效应;并通过探讨异质性加权U统计量的渐近分布,进而证实该方法高效的计算性能;通过调整加权方案,为解决更多的遗传效应模型应用问题提供新思路。方法:本课题针对既往遗传变异异质效应分析中,分析方法均需假定研究疾病具有相同的遗传病因,缺乏可以用来推断群体异质性亚群(潜在相似度)先验知识的问题,采用重复模拟研究,证实并提出解决有关遗传异质性问题对应的高维数据统计分析方法。模拟人口亚群,按遗传效应、效应大小和方向等设置不同的遗传异质性模型,进而证实异质性加权U、非异质性加权U和GLM等方法的计算效率及灵活性等,以发展改进并提出一些解决低估遗传变异影响力的分析思路与方法,开展对不同亚群(如性别和种族)遗传变异产生的影响研究。发展一种不依赖基因表型特定分布,可广泛应用于定性和定量基因表现型样本分析的方法。结合尼古丁依赖SAGE实例验证并分析具有潜在人群结构与遗传变异,以某种联合方式产生的效应,为遗传变异变量间相互作用问题研究提供新方法。在两个遗传异质性和第叁个专门针对非正态分布与错误指定权重函数的模拟试验的集合中,设R=I,基于欧几里德距离的ki,j和交叉积的f(gI,gj)来形成加权函数。每次模拟均重复1000次。根据1000次重复中,P值小于或等于0.05的比率,对比研究异质性加权U、非异质性加权U和常规广义线性模型(GLM)等模型方法的检验效能和Ⅰ型错误。基于尼古丁依赖的SAGE实例,选取Illumina Human 1M DNA Analysis BeadChip芯片基因分型的26个尼古丁依赖相关基因和表型变量等,取基因型所需的最小后验概率为0.9,用Beagle软件进行基因型填补。在对基因型数据进行质量评估基础上,检查每个标记、基因型调用比例等,删除调用比例不足90%的标记,剔除基因型缺失10%以上的个体;并使用标记的最小等位基因均值来填补;对照Hardy-Weinberg平衡标记出过度偏差的标记物等。利用交叉乘积核来计算遗传相似度f(Gi,Gj),运用异质性加权U,结合可能存在的性别异质性效应,逐个分析26个候选基因与尼古丁依赖的关系。对潜在的混杂效应性别、种族、样本来源以及根据全基因组数据计算的前四个主成分作为协变量进行分析。结果:1.异质性加权U检验在遗传异质性模型分析中优势更为突出模拟试验一:假设有两个人口亚群,按照效应大小和方向模拟设置了四种遗传异质性模型,对比分析了异质性加权U、非异质性加权U和GLM叁种方法的Ⅰ型错误和检验效能。进一步证实了异质性加权U检验在遗传异质性模型分析中,与非异质性加权U和GLM法相比,控制的Ⅰ型错误更小,方法检验效能更高。呈非正态潜在基因表型分布分析时,异质性加权U检验相较基于参数的GLM法更稳健。为进一步证实遗传模式不明确时的新方法性能,本研究在两个亚群中模拟设置了不同的七种遗传模式,进而证实并提出:当亚群中存在明显的遗传异质性时,异质性加权U优于非异质性加权U及GLM法。2.遗传异质性越大的分类和连续型基因表型分析异质性加权U的计算性能更佳模拟试验二:设定亚群数量增加到20个,潜在结构协变量25个,以更接近真研实景中复杂的潜在人口结构。分别运用异质性加权U、非异质性加权U和GLM叁种方法,对二分类和连续型表型数据进行模拟证实。结果表明,复杂潜在结构的二分类和连续型表型数据,采用异质性加权U分析,都明显优于非异质性加权U和GLM法。当遗传异质性可忽略不计时,叁种方法性能基本相近。但对生物遗传信息利用模型研究中,若纳入噪声参数时,异质性加权U与非异质性加权U和GLM叁种方法的检验效能均有所降低。异质性加权U与非异质性加权U和GLM叁种方法的几种模型的Ⅰ型错误均小于0.05。无论是二分类表型,还是连续型表型,异质性加权U都具有更高的检验效能;遗传异质性越大,异质性加权U的性能更佳。3.多基因模型异质性加权U较VCscore检验不仅能更好的控制Ⅰ型错误,且具有更高的检验效能模拟试验叁:设基因信息大数据分析的随机效应模型模拟表型为:yi=μ+Ziα+giβi+εi,εi～F,式中,Zi:受试对象i的协变量;a:协变量效应估计系数,误差F服从非正态分布。通过模拟自由度为2的t分布、柯西分布和正态与卡方的混合分布等;并对含有混杂效应(模拟生成与gi相关联的Zi,由于a≠0,Zi也和yi相关联)和未含混杂效应的两种情况,模拟对比异质性加权U和VCscore法的研究过程中都纳入协变量Z的100万个模拟数据研究。进而证实异质性加权U和方差分量评分检验(VCscore),考虑混杂效应基础上,应用自由度为2的t分布、柯西分布和正态和卡方混合分布的稳健性均好。无论是否含有混杂效应,叁种非正态分布中异质性加权U均未发现可加大Ⅰ型错误。但存在混杂效应且误差F服从柯西分布时,VCscore法可能会加大Ⅰ型错误。当权重函数指定有误,异质性加权U法虽然控制的Ⅰ型错误很好,但检验效能却有所降低。当含有协变量缺失或加入噪声协变量时,异质性加权U的检验效能也会降低。当临界值取5×l0-5时,异质性加权U的Ⅰ型错误为4.0×10-5。4.异质性加权U在复杂结构基因大数据分析中的应用基于国际上人群迄今为止最大且最全面遗传与环境成瘾性研究(Study of Addiction:Genetics and Environment,SAGE)中,来自酗酒遗传学合作研究(COGA)、可卡因依赖的家系研究(FSCD)和尼古丁依赖的合作遗传学研究(COGEND)叁个较大的互补数据集实例,其中女性1445名,男性1272名,包括807名非洲裔美国人,1910名欧洲裔美国人。本研究主要针对尼古丁依赖的Fagerstrom测试项目(FTND)中的每日吸烟量(CPD)的终身得分(lifetime score)、尼古丁使用和依赖的遗传学研究中经常用到的表型变量[16]、有关的人口学特征(如年龄、性别)及环境条件和物质滥用过程的评估[25,26]等资料进行实例验证。考虑性别遗传异质性的实例研究表明,对26个尼古丁依赖候选基因,经异质性加权U分析,17个基因与尼古丁依赖有关;非异质性加权U则仅分析出1个基因与尼古丁依赖有关。在CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4基因簇和CHRNB3-CHRNA6基因簇的关联性分析中,两种方法都得出了基因簇与尼古丁依赖有关联性存在的结果。针对CHRNA6和CHRNB3基因的分析结果表明,CHRNA6基因在女性与尼古丁依赖高度相关,而在男性中则尚不能认为有关联性存在;而CHRNB3基因分析则得出了恰好相反的结果。CYP基因分析结果表明,尼古丁依赖与CYP2B6基因高度相关。经对26个尼古丁依赖候选基因分析可见,有遗传异质性存在时,异质性加权U法性能更佳。不同群体遗传变异呈异质性分布时,传统统计方法均要假设遗传变异的影响是相同的,而本文实例分析推荐应用的异质性加权U法不仅容许遗传变异的效应不同,而且可通过调整加权函数,很容易地将该方法由基于遗传异质性检验的可加模型单位点异质性加权U,扩展成多位点效应模型或其它的遗传模型,尤其在构建潜在结构时,加权函数尚可提供一定的灵活性。实例验证分析表明,应用本文介绍的异质性加权U方法,不需要对基因表型进行分布的假设检验,为遗传关联分析提供了结果更稳健、性能更优越的新方法。解决现有统计分析方法无法解决的大数据复杂性问题。结论:课题通过对结构复杂的基因大数据模拟对比和实例验证,完善发展了异质性加权U法,解决了未知基因表型分布研究中的一个难题。叁次模拟试验证实,异质性加权U不仅能很好地控制Ⅰ型错误,即使面对更复杂的遗传环境和潜在结构数据,其检验效能均高于文中提及的非异质性加权U、GLM和VCscore检验等,并表现出优越的计算性能。但是,当加权函数指定有误或协变量含有缺失值时,异质性加权U虽优于其它方法,但检验效能也会有所降低。实例验证结果表明,与现有报道的生物学关联解释结果一致。异质性加权U检验,不仅可更好地控制复杂结构多基因潜在异质性模型分析中的Ⅰ型错误,且较传统分析方法具有更高的检验效能,计算效能优于非异质性加权U等。是生物遗传基因异质性大数据分析中性能优,适用范围广,可灵活应用的一种新方法。(本文来源于《山西医科大学》期刊2019-05-31）

高敏,郑丽云,李玉玮,韩洋,林达^[3]（2019）在《52例化脓性汗腺炎患者的临床特点及遗传异质性分析》一文中研究指出目的了解中国人群化脓性汗腺炎(HS)临床特征以及遗传学发病机制。方法收集52例HS患者(其中1例有家族史),对其临床特征进行分析,并收集每位患者的外周血标本,采用Sanger直接测序的方法,在每位患者中对NCSTN、PSENEN和PSEN1基因进行突变检测。结果①经典型(腋窝-乳房型)HS为23例、聚合型HS为18例、摩擦疖肿型HS为5例、瘢痕-毛囊炎型HS为6例;②51例散发HS和1例具有家族史的HS中未发现NCSTN、PSENEN和PSEN1基因突变位点。结论 52例HS患者的临床类型以经典型和聚合型为主;家族性和散发性HS发病可能具有一定的遗传异质性。(本文来源于《中国现代医学杂志》期刊2019年07期）

Hao,S,Lin,P,Medeiros,L,J,杨海玉,刘勇^[4]（2018）在《伴TP53缺失的多发性骨髓瘤:存在与预后相关的细胞遗传异质性》一文中研究指出多发性骨髓瘤在临床和分子方面具有较高的异质性,患者总生存期较长,可靠的风险分层方案对于评估其预后和指导治疗具有重要意义。TP53缺失(△TP53)是已知的与多发性骨髓瘤预后差相关的高风险因素,有学者研究90例伴△TP53的多发性骨髓瘤,采用间期荧光原位杂交法分析其(本文来源于《临床与实验病理学杂志》期刊2018年07期）

^[5]（2017）在《肿瘤的遗传、异质性与精准诊疗的挑战》一文中研究指出肿瘤的异质性是恶性肿瘤的特征之一,也是实现指肿瘤个体化治疗的最大障碍。在生长过程中,不同的肿瘤细胞出现不同的分子生物学或基因方面的改变,进而具有不同的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性及预后。肝癌是种异质性极高的恶性肿瘤,这主要是因为宿主微环境和多种致病因素(病毒感染、性别易感性、酒精摄入、非酒精性脂肪性肝病等)的差异,以及基因组的不稳定性、染色体的异常、基因的突变等。在过去的几十年里,尽管人们在鉴定肿瘤致癌基因方面已作出了极大的努力,但何时开始肿瘤治疗、针对哪些靶点、选取哪一类病人及如何检测肿瘤的复发等重大问题仍未得到解决。因此,更加深入地理解肿瘤各亚群的多样性与动态变化的肿瘤微环境间的相互作用,对于肝癌的精准诊疗至关重要。同时,细胞命运的复杂性决定了肿瘤靶向治疗的艰巨性。如EGFR(表皮生长因子受体)在许多实体肿瘤中高表达或突变激活,与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制密切相关。以EGFR突变为靶点的抗肿瘤药物在部分肿瘤如非小细胞肺癌、乳腺癌患者中取得了确切的疗效,但在包括肝癌在内的许多肿瘤中效果欠佳。我们研究发现,肝脏实质细胞和非实质细胞中表达的EGFR在肝癌的发生过程中发挥着截然相反的作用。同时,肝癌细胞中还存在着许多EGF/EGFR信号通路的调控机制,如CHKA参与的调控过程。这些因素的存在都影响着靶向EGFR药物的抗肿瘤疗效。这也表明细胞命运的调控是个多因素、多时空的动态复杂过程。一些新技术的出现使多途径、多靶点、多时空的干预方式成为可能,也将使靶向生物大分子的抗肿瘤治疗更为精准,疗效更好。(本文来源于《2017中国长叁角遗传学大会会议手册》期刊2017-10-27）

张惠锋^[6]（2017）在《云南地区结直肠癌遗传异质性的研究》一文中研究指出结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是人类最为常见的恶性肿瘤之一,随着我国经济发展和人民生活水平的提高,生活方式及饮食结构的改变,CRC发病人群呈年轻化、发病率呈逐年上升趋势,严重威胁着我国人民的身心健康。云南高原地区具有特殊的地理环境和多变的气候环境,聚集多个少数民族,多元化的地方风俗,多元化的饮食习惯等特点,导致云南地区人群肠道微环境的独特性,可能影响CRC的发病、瘤内异质性和基因突变谱。随着靶向药物逐渐应用于肿瘤的临床治疗,CRC的靶向治疗也向前迈出了重要的一步,靶向治疗能明显延长转移性CRC患者的生存时间,是目前治疗转移性CRC最理想的方案。但是,由于肿瘤异质性导致靶向基因检测的困难,从而影响了疗效。肿瘤异质性是人类恶性肿瘤的重要特征之一,CRC的异质性主要是指肿瘤在生长过程中,经过多次分裂增殖,其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变,从而使CRC的生长速度、侵袭能力、乃至药物的敏感性、预后等各方面产生异质性。CRC瘤内异质性往往会给其治疗带来极大的困难,它与肿瘤微环境中的酸碱度、氧含量以及葡萄糖含量等有着密切关系。由于瘤内异质性的存在,可能导致检测结果为假阴性,从而影响临床医生对CRC患者病情的评估。因此,正确认识云南地区环境因素导致的CRC异质性,有助于CRC的诊断及治疗方案的选择。基因测序是检测基因突变的重要方法,而传统的毛细管电泳技术在多个基因进行测序时,不仅费时、费力,而且价格较贵。二代测序技术(Next-generation sequencing,NGS)能同时对肿瘤的多个靶基因进行平行测序,具有通量高、速度快和价格便宜等优点,是多基因测序的最佳选择。本研究基于IlluminaNGS测序平台,首先对来自3例CRC患者不同空间位置的10个肿瘤样本及其癌旁正常组织,分析了 329个肿瘤相关基因的突变情况。结果发现CRC患者在原发灶和肝转移灶的瘤内均存在组织分化程度上的异质性。2例CRC患者瘤内基因突变一致率分别为75%、70.4%。1例CRC伴肝转移患者中,原发灶、肝转移灶瘤内分别有82.8%、90.3%的基因突变相同,原发灶和肝转移灶之间87.9%的基因突变相同。这些结果表明基因突变在肿瘤不同空间位置上存在一定的异质性,可能与CRC原发灶在发展过程中,不同空间位置的微环境有关,也可能与肝转移灶到了另一个新的微环境后,发生了新的基因突变有关。3例CRC患者共检测到了 59个基因突变,其中有50个基因突变完全不一致,而9个相同的基因突变当中,又有4个基因的突变位点不一致。这一结果提示CRC患者个体间基因突变的差异较大,可为临床个体化治疗提供了理论依据。为了进一步了解KRAS基因在云南地区CRC中的突变率,我们分析了 247例CRC患者KRAS基因第12、13密码子突变情况,共有59例发生了突变,突变率为 23.9%,突变类型有 G12D、G12V、G12A、G12C、G12R、G13D,与以前报道过的类型一致,提示KRAS基因在CRC发病进程中起到了关健作用。KRAS基因的第12、13密码子突变与性别、年龄、肿瘤原发部位、分化程度、临床分期以及TNM分期多项临床特征之间均没有显着性差异,表明KRAS基因突变可能是CRC发病进程的极早期事件。接着我们分析了 26例CRC患者不同空间位置的144个样本(包括2例伴有肝转移)的KR4S、BRAF、PIK3C4基因突变和异质性情况。发现7例CRC患者发生了KRAS基因突变,突变率为26.9%。2例发生了PIK3CA基因突变,突变率为7.7%。1例患者同时发生了KRAS、PIK3C4基因突变。所有样本中没有发现BRAF基因突变。2例肝转移灶瘤内没有发现这叁个基因的突变。7例发生了KRAS基因突变的CRC患者中,4例患者的5个不同空间位置没有发现该基因突变的异质性,3例患者存在不同空间位置的异质性。2例存在PIK3CA基因突变的患者中,有1例存在该基因突变的异质性。这些发现为临床精准诊疗提供了参考依据。已有研究表明,线粒体作为能量工厂,可能更容易受到肿瘤微环境的影响,使得肿瘤细胞线粒体DNA(mitochondria DNA,mtDNA)呈现更多异质性,可能对CRC的进程和疗效产生影响。为进一步认识CRC患者瘤内异质性,我们对mtDNA D-loop区的突变和瘤内异质性进行了研究。我们分析了 22例云南地区CRC患者不同空间位置的88个样本,发现有10例CRC患者mtDNA D-loop区发生了突变,突变率为45.5%。突变位点分别为HVSI的16114、16166、16248、16278、16304、16362 及 16390 位点,HVSⅡ 和 Ⅲ 的 71、309 及 573 位点,其中309点位点突变最多,有2例同时在HVSⅠ、HVSⅡ和Ⅲ有突变,其余患者均只发生了一个位点突变。10例发生了 mtDNAD-loop区突变的样本中,6例突变位于HVSⅠ,6例突变位于HVSⅡ和Ⅲ(2例同时发生了 HVSⅠ突变),其中有9例存在瘤内mtDNAD-loop区突变的异质性,与前面所述的核基因突变相比,肿瘤细胞mtDNA的异质性程度明显偏高。然而,鉴于上述异质性位点发生的复杂性,有关上述异质性突变产生的方式,及其是否有功能性改变等均需有待深入研究。综上所述,云南地区CRC患者不仅存在个体间基因突变的异质性,而且还存瘤内异质性。CRC患者个体间大部分基因的突变不一致,甚至相同的基因突变还存在突变位点不一致的情况,这一发现与已有的报道一致。同时,瘤内不同空间位置基因突变异质性为9.7%-25%,这些数据为在云南地区实施个体化治疗提供了理论支持。另外,对KR4S基因的分析表明,云南地区CRC患者KRAS基因突变率为26.9%,与已有报道的亚洲人突变率一致。11.5%的CRC患者存在瘤内KRAS基因突变异质性,有研究报道8%的CRC患者存在瘤内KRAS基因突变异质性,也有研究报道36%的CRC患者存在瘤内KRAS基因突变异质性。临床CRC患者KRAS、PIK3C4基因检测为野生型时,使用抗EGFR靶向药物疗效仍然较差,可能是由于KRAS、PIK3C4基因的瘤内异质性,导致了单一位点的取样检测结果偏差。我们对肿瘤细胞mtDNA的分析结果表明,mtDNA突变的瘤内异质性程度明显高于核基因突变的异质性,可能是由于mtDNA对肿瘤微环境因素的变化更为敏感,进一步体现了基因与环境的互作关系。云南地区CRC肿瘤内部基因突变的异质性,要求我们在临床检测评估CRC患者的基因突变状态时,应尽量多的在肿瘤组织的不同空间位置取样,避免用单一位点的状态来解释整个肿瘤组织的情况,以期为云南地区CRC患者提供更为精准的诊断、预后和治疗策略。(本文来源于《昆明理工大学》期刊2017-03-01）

鞠海星^[7]（2015）在《结直肠癌的遗传异质性与分子分型》一文中研究指出结直肠癌中存在明显的遗传异质性,可分为染色体不稳定及微卫星不稳定及甲基化等,不同类型具有不同临床表型,可以依据遗传异质性对结直肠癌进行分子分型。(本文来源于《中华结直肠疾病电子杂志》期刊2015年04期）

李卫红,张红梅^[8]（2015）在《遗传异质性聋哑一家系》一文中研究指出1病例先证者(Ⅱ2)女,26岁,先天性聋哑,其父(Ⅰ1)、母(Ⅰ2)为非近亲结婚,哥哥(Ⅱ1)和妹妹(Ⅱ3)均正常。先证者(Ⅱ2)丈夫(Ⅱ4)也为先天性聋哑,且其父亲(Ⅰ3)和母亲(Ⅰ4)为近亲结婚。目前,Ⅱ2和Ⅱ4已育有一正常女儿,并已经孕有第二胎,考虑到父妻双方均为聋哑,特来我室做遗传咨询。家系调查(图1):该家系3代共10人,女性6人,男性4人,其中有二人为近亲结婚,其他均为非近亲结婚。(本文来源于《中国优生与遗传杂志》期刊2015年07期）

李龙年^[9]（2015）在《汉族人群与欧美人群银屑病易感基因的遗传异质性研究》一文中研究指出研究背景:银屑病(Psoriais,Ps)是一种常见的慢性炎症性皮肤病,影响世界人口的0.1%~5%,因种族不同患病率差异很大,在我国银屑病有逐年增多的趋势。银屑病使患者的身心遭受极大的摧残,严重影响患者的生活质量。银屑病是一种复染疾病,有公认的遗传基础。全基因组连锁分析已经鉴定出12个不同的染色体基因座与银屑病相关,其中,PSORS1占高达50%的银屑病遗传易感性。然而,银屑病不同于孟德尔疾病,难以通过连锁分析来鉴别这种复杂疾病的全部易感基因。随着国际人类基因组单体型图计划(Hap Map Project)的完成和高通量基因分型技术的发展和成熟,全基因组关联研究(GWAS)迅速在全球范围内展开。这使我们有可能采用病例和对照来进行全基因组关联研究。到目前,已经有多个研究团队在多个种族的人群中进行了银屑病GWASs,包括我们团队的汉族人银屑病GWASs,发现了40多个新的银屑病易感位点,有力地推动了银屑病遗传学的发展。然而,既往报道的银屑病GWASs多针对欧美人群,除本团队外,鲜有大样本的汉族人银屑病GWASs。我们知道,欧美人群和汉族人群在遗传结构上存在较大差异,那么,这些欧美人群的银屑病易感位点是否也是汉族人群的银屑病易感位点?这些银屑病易感位点在两个人群存在怎样的异质性?对于这些,目前尚没有一个较全面的研究。而它们的最终解决,对推动汉族人银屑病易感基因的功能学研究,全面揭示银屑病的发病机制,进而为药物研发、疾病预防、诊断和个体化治疗是有帮助的。我们具有汉族人群样本资源和遗传研究方面的技术优势,这使我们能够顺利完成这个实验。目的:收集汉族人银屑病样本和健康对照样本;通过病例-对照研究,确定欧美人群的银屑病易感位点与汉族人银屑病的关系;通过对这些位点进行异质性分析,阐述这些位点在汉族人群和欧美人群之间的遗传异质性。方法:收集样本;检索文献,查找既往报道的欧美人银屑病易感位点,纳入与这些位点相关的数据以用于不同位点的遗传异质性分析。采用外显子芯片(illumina Human Exome Bead Chip)方法,获取芯片覆盖到的SNPs的基因分型数据。运用Sequenom Mass ARRAY技术(Sequenom平台),获取芯片未覆盖到的SNPs的基因分型数据。使用Plink 1.07软件包进行统计学分析,计算各个SNP的等位基因在病例-对照间的差异性P值。应用Bonferroni校正法对检验水准进行校整。采用Stata软件对各个SNP位点在汉族人群和欧美人群的异质性进行分析。结果:1.共纳入汉族人样本22,860份,病例和对照的年龄以及生活地域都经过严格匹配;通过文献筛选,纳入32个欧美人银屑病易感位点(SNPs)。2.外显子芯片实验(11,610病例vs.11,250对照),得到11个SNPs的基因分型数据,经过质量控制和统计学分析,6个SNPs(位于4个基因区域)达到全基因组关联研究水平(P<5×10-08),即IFNLR1(rs4649203,P=2.55×10-08,OR=0.86(95%CI=0.82~0.91))、LCE3D-LCE3E(rs4112788,2.97×10-27,0.76(0.72~0.80))、IL12B(rs2082412,1.38×10-14,0.82(0.78~0.86);rs2546890,6.56×10-14,1.21(1.15~1.27);rs6887695,7.02×10-14,0.82(0.78~0.87))、HLA-B(rs3134792,3.99×10-26,0.54(0.49~0.61))。其余5个SNPs,即B3GNT2(rs10865331)、REL(rs702873)、ERAP1(rs27044)、RPL3P2(rs12191877)和WASF5P(rs10484554)未能达到全基因组关联研究水平(P>5×10-08)。3.Sequenom基因分型实验(8,110病例vs.8,373对照),获得21个SNPs的基因分型数据,经过质量控制后去除rs6677595(位于LCE3B-LCE3A)和rs963986(位于PTRF),9个SNPs(8个基因区域)达到验证实验的显着水平(P<2.38×10-03),即IFNLR1(rs7552167,6.14×10-13,0.83(0.79~0.87))、RUNX3(rs7536201,2.91×10-07,0.88(0.84~0.92))、IL13(rs1295685,3.46×10-05,0.90(0.86~0.95))、TNIP1(rs2233278,5.86×10-23,1.46(1.36~1.58))、IL12B(rs3212227,6.457×10-19,0.82(0.79~0.86))、EXOC2(rs9504361,1.40×10-06,0.88(0.84~0.93))、POLI(rs545979,1.41×10-03,1.21(1.08~1.37))、SPATA2-RNF114(rs495337,4.65×10-04,0.92(0.88~0.97);rs1056198,1.32×10-03,0.93(0.89~0.97))。另外,10个位点包括IL23R(rs9988642)、1p36.23(rs11121129)、2p16.1(rs62149416)、TRAF3IP2(rs13210247)、TNFAIP3(rs582757)、TAGAP(rs2451258)、9q31.2(rs10979182)、ZC3H12C(rs4561177)、ETS1(rs3802826)和NOS2(rs28998802)在汉族人群病例-对照研究中没有达到显着水平(P≥2.38×10-03)。4.遗传异质性分析揭示4个与汉族人银屑病相关的基因/位点IFNLR1(rs7552167)、RUNX3(rs7536201)、EXOC2(rs9504361)、POLI(rs545979)没有显着的人群异质性(I2≤50%,H<1.2);5个与汉族人银屑病相关的基因/位点IFNLR1(rs4649203)、IL13(rs1295685)、TNIP1(rs2233278)、IL12B(rs2082412、rs6887695、rs3212227)、SPATA2-RNF114(rs495337、rs1056198)受人群异质性影响明显(I2>50%,H>1.5)。有趣的是,基因IL12B的一个等位基因rs2546890-A对欧美人群是一种保护因素(OR=0.65,P=1.29×10-20),而对汉族人群却是一种危险因素(OR=1.21,P=6.56×10-14)。另外,14个基因/位点IL23R(rs9988642)、TAGAP(rs2451258)、NOS2(rs28998802)、1p36.23(rs11121129)、B3GNT2(rs10865331)、REL(rs702873)、2p16.1(rs62149416)、RPL3P2(rs12191877)、WASF5P(rs10484554)、TRAF3IP2(rs13210247)、TNFAIP3(rs582757)、9q31.2(rs10979182)、ZC3H12C(rs4561177)、ETS1(rs3802826)与汉族人银屑病无明显相关,然而,这些位点存在人群异质性,需要多中心大样本研究进一步验证。结论:本研究证实既往报道的15个SNPs与汉族人银屑病明显相关,其分别位于10个基因区域,即IFNLR1、LCE3D-LCE3E、HLA-B、RUNX3、IL13、TNIP1、IL12B、EXOC2、POLI和SPATA2-RNF114。遗传异质性研究揭示,虽然这8个基因(IFNLR1、RUNX3、EXOC2、POLI、IL13、TNIP1、IL12B、SPATA2-RNF114)区域的13个SNPs与汉族人群和欧美人群银屑病都相关,但是它们在两个人群之间存在不同程度的遗传异质性。另外,我们发现基因IL12B的一个等位基因rs2546890-A对欧美人群是一种保护因素,而对汉族人群是一种危险因素。除此之外,我们的研究发现14个基因/位点(IL23R、TAGAP、NOS2、1p36.23、B3GNT2、REL、2p16.1、RPL3P2、WASF5P、TRAF3IP2、TNFAIP3、RPL31P43、ZC3H12C、ETS1)与汉族人群银屑病没有明显的相关性,这些基因/位点存在人群异质性,仍待多中心大样本研究去证实,这给后续研究提供了机遇和挑战。(本文来源于《安徽医科大学》期刊2015-03-01）

王萍,袁肇凯,王丽萍^[10]（2014）在《冠心病血瘀证基因表达谱的遗传异质性研究》一文中研究指出目的探讨遗传因素在冠心病血瘀证基因表达谱的影响。方法通过Affymetrix human U133 Plus 2.0芯片检测冠心病血瘀证的基因表达谱,以FC筛选家系冠心病血瘀证和非家系冠心病血瘀证患者的差异基因表达谱,比较二者的差别,并进行GO和pathway的分析。结果若以FC>2或FC<0.5筛选,家系冠心病血瘀证的差异基因探针占95.88%(1815/1893),非家系冠心病血瘀证为96.31%(2035/2113);以FC>3或FC<1/3筛选,家系冠心病血瘀证为94.89%(650/685),非家系冠心病血瘀证为95.38%(723/758)。两组人群的异质性表达基因探针中有173个差异探针是相同的,只是表达的方向存在差异,即up或down的相反性。这些差异表达基因在GO和pathway中的分布近似,更说明了二者的差异所在。结论家系冠心病血瘀证的基因表达谱与非家系冠心病血瘀证的基因表达谱存在着明显差异。(本文来源于《时珍国医国药》期刊2014年05期）

遗传异质性论文开题报告

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

目的:大规模全基因组测序研究逐渐成为生物遗传与医学研究关注的重要内容,上千种基因与人类复杂疾病的关系已从病理生理及病因学角度得到了比较合理的生物学解释。但是由于更多的人类复杂疾病,可鉴定与解释的遗传变异仅仅是生物遗传因素的一部分。既往研究表明,具有相同或相似临床表现的某些复杂疾病可能具有不同的潜在遗传病因,寻找其罕见变异,探索基因-基因互作及基因-环境互作,结构变异及其它引致遗传力缺失的遗传变异研究尚存在许多未解的难题。有关遗传异质性的研究中,现有的统计方法通常都假定研究疾病均具有相同的遗传效应。若某疾病存在遗传病因的异质性时,现有方法对疾病与遗传因素的关联性分析,有可能会降低其检验效能,甚至得出假阳性分析结果。本研究拟针对现有分析方法低估遗传变异效应问题,提出一种基于U统计量分析的非参数统计方法——异质性加权U检验,集中解决由遗传变异引致的异质性效应;并通过探讨异质性加权U统计量的渐近分布,进而证实该方法高效的计算性能;通过调整加权方案,为解决更多的遗传效应模型应用问题提供新思路。方法:本课题针对既往遗传变异异质效应分析中,分析方法均需假定研究疾病具有相同的遗传病因,缺乏可以用来推断群体异质性亚群(潜在相似度)先验知识的问题,采用重复模拟研究,证实并提出解决有关遗传异质性问题对应的高维数据统计分析方法。模拟人口亚群,按遗传效应、效应大小和方向等设置不同的遗传异质性模型,进而证实异质性加权U、非异质性加权U和GLM等方法的计算效率及灵活性等,以发展改进并提出一些解决低估遗传变异影响力的分析思路与方法,开展对不同亚群(如性别和种族)遗传变异产生的影响研究。发展一种不依赖基因表型特定分布,可广泛应用于定性和定量基因表现型样本分析的方法。结合尼古丁依赖SAGE实例验证并分析具有潜在人群结构与遗传变异,以某种联合方式产生的效应,为遗传变异变量间相互作用问题研究提供新方法。在两个遗传异质性和第叁个专门针对非正态分布与错误指定权重函数的模拟试验的集合中,设R=I,基于欧几里德距离的ki,j和交叉积的f(gI,gj)来形成加权函数。每次模拟均重复1000次。根据1000次重复中,P值小于或等于0.05的比率,对比研究异质性加权U、非异质性加权U和常规广义线性模型(GLM)等模型方法的检验效能和Ⅰ型错误。基于尼古丁依赖的SAGE实例,选取Illumina Human 1M DNA Analysis BeadChip芯片基因分型的26个尼古丁依赖相关基因和表型变量等,取基因型所需的最小后验概率为0.9,用Beagle软件进行基因型填补。在对基因型数据进行质量评估基础上,检查每个标记、基因型调用比例等,删除调用比例不足90%的标记,剔除基因型缺失10%以上的个体;并使用标记的最小等位基因均值来填补;对照Hardy-Weinberg平衡标记出过度偏差的标记物等。利用交叉乘积核来计算遗传相似度f(Gi,Gj),运用异质性加权U,结合可能存在的性别异质性效应,逐个分析26个候选基因与尼古丁依赖的关系。对潜在的混杂效应性别、种族、样本来源以及根据全基因组数据计算的前四个主成分作为协变量进行分析。结果:1.异质性加权U检验在遗传异质性模型分析中优势更为突出模拟试验一:假设有两个人口亚群,按照效应大小和方向模拟设置了四种遗传异质性模型,对比分析了异质性加权U、非异质性加权U和GLM叁种方法的Ⅰ型错误和检验效能。进一步证实了异质性加权U检验在遗传异质性模型分析中,与非异质性加权U和GLM法相比,控制的Ⅰ型错误更小,方法检验效能更高。呈非正态潜在基因表型分布分析时,异质性加权U检验相较基于参数的GLM法更稳健。为进一步证实遗传模式不明确时的新方法性能,本研究在两个亚群中模拟设置了不同的七种遗传模式,进而证实并提出:当亚群中存在明显的遗传异质性时,异质性加权U优于非异质性加权U及GLM法。2.遗传异质性越大的分类和连续型基因表型分析异质性加权U的计算性能更佳模拟试验二:设定亚群数量增加到20个,潜在结构协变量25个,以更接近真研实景中复杂的潜在人口结构。分别运用异质性加权U、非异质性加权U和GLM叁种方法,对二分类和连续型表型数据进行模拟证实。结果表明,复杂潜在结构的二分类和连续型表型数据,采用异质性加权U分析,都明显优于非异质性加权U和GLM法。当遗传异质性可忽略不计时,叁种方法性能基本相近。但对生物遗传信息利用模型研究中,若纳入噪声参数时,异质性加权U与非异质性加权U和GLM叁种方法的检验效能均有所降低。异质性加权U与非异质性加权U和GLM叁种方法的几种模型的Ⅰ型错误均小于0.05。无论是二分类表型,还是连续型表型,异质性加权U都具有更高的检验效能;遗传异质性越大,异质性加权U的性能更佳。3.多基因模型异质性加权U较VCscore检验不仅能更好的控制Ⅰ型错误,且具有更高的检验效能模拟试验叁:设基因信息大数据分析的随机效应模型模拟表型为:yi=μ+Ziα+giβi+εi,εi～F,式中,Zi:受试对象i的协变量;a:协变量效应估计系数,误差F服从非正态分布。通过模拟自由度为2的t分布、柯西分布和正态与卡方的混合分布等;并对含有混杂效应(模拟生成与gi相关联的Zi,由于a≠0,Zi也和yi相关联)和未含混杂效应的两种情况,模拟对比异质性加权U和VCscore法的研究过程中都纳入协变量Z的100万个模拟数据研究。进而证实异质性加权U和方差分量评分检验(VCscore),考虑混杂效应基础上,应用自由度为2的t分布、柯西分布和正态和卡方混合分布的稳健性均好。无论是否含有混杂效应,叁种非正态分布中异质性加权U均未发现可加大Ⅰ型错误。但存在混杂效应且误差F服从柯西分布时,VCscore法可能会加大Ⅰ型错误。当权重函数指定有误,异质性加权U法虽然控制的Ⅰ型错误很好,但检验效能却有所降低。当含有协变量缺失或加入噪声协变量时,异质性加权U的检验效能也会降低。当临界值取5×l0-5时,异质性加权U的Ⅰ型错误为4.0×10-5。4.异质性加权U在复杂结构基因大数据分析中的应用基于国际上人群迄今为止最大且最全面遗传与环境成瘾性研究(Study of Addiction:Genetics and Environment,SAGE)中,来自酗酒遗传学合作研究(COGA)、可卡因依赖的家系研究(FSCD)和尼古丁依赖的合作遗传学研究(COGEND)叁个较大的互补数据集实例,其中女性1445名,男性1272名,包括807名非洲裔美国人,1910名欧洲裔美国人。本研究主要针对尼古丁依赖的Fagerstrom测试项目(FTND)中的每日吸烟量(CPD)的终身得分(lifetime score)、尼古丁使用和依赖的遗传学研究中经常用到的表型变量[16]、有关的人口学特征(如年龄、性别)及环境条件和物质滥用过程的评估[25,26]等资料进行实例验证。考虑性别遗传异质性的实例研究表明,对26个尼古丁依赖候选基因,经异质性加权U分析,17个基因与尼古丁依赖有关;非异质性加权U则仅分析出1个基因与尼古丁依赖有关。在CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4基因簇和CHRNB3-CHRNA6基因簇的关联性分析中,两种方法都得出了基因簇与尼古丁依赖有关联性存在的结果。针对CHRNA6和CHRNB3基因的分析结果表明,CHRNA6基因在女性与尼古丁依赖高度相关,而在男性中则尚不能认为有关联性存在;而CHRNB3基因分析则得出了恰好相反的结果。CYP基因分析结果表明,尼古丁依赖与CYP2B6基因高度相关。经对26个尼古丁依赖候选基因分析可见,有遗传异质性存在时,异质性加权U法性能更佳。不同群体遗传变异呈异质性分布时,传统统计方法均要假设遗传变异的影响是相同的,而本文实例分析推荐应用的异质性加权U法不仅容许遗传变异的效应不同,而且可通过调整加权函数,很容易地将该方法由基于遗传异质性检验的可加模型单位点异质性加权U,扩展成多位点效应模型或其它的遗传模型,尤其在构建潜在结构时,加权函数尚可提供一定的灵活性。实例验证分析表明,应用本文介绍的异质性加权U方法,不需要对基因表型进行分布的假设检验,为遗传关联分析提供了结果更稳健、性能更优越的新方法。解决现有统计分析方法无法解决的大数据复杂性问题。结论:课题通过对结构复杂的基因大数据模拟对比和实例验证,完善发展了异质性加权U法,解决了未知基因表型分布研究中的一个难题。叁次模拟试验证实,异质性加权U不仅能很好地控制Ⅰ型错误,即使面对更复杂的遗传环境和潜在结构数据,其检验效能均高于文中提及的非异质性加权U、GLM和VCscore检验等,并表现出优越的计算性能。但是,当加权函数指定有误或协变量含有缺失值时,异质性加权U虽优于其它方法,但检验效能也会有所降低。实例验证结果表明,与现有报道的生物学关联解释结果一致。异质性加权U检验,不仅可更好地控制复杂结构多基因潜在异质性模型分析中的Ⅰ型错误,且较传统分析方法具有更高的检验效能,计算效能优于非异质性加权U等。是生物遗传基因异质性大数据分析中性能优,适用范围广,可灵活应用的一种新方法。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

遗传异质性论文参考文献

[1].刘裕晓,武革.Graves病的遗传异质性研究进展[J].海南医学.2019

[2].张雪芬.遗传异质性加权U统计模型的评估与应用研究[D].山西医科大学.2019

[3].高敏,郑丽云,李玉玮,韩洋,林达.52例化脓性汗腺炎患者的临床特点及遗传异质性分析[J].中国现代医学杂志.2019

[4].Hao,S,Lin,P,Medeiros,L,J,杨海玉,刘勇.伴TP53缺失的多发性骨髓瘤:存在与预后相关的细胞遗传异质性[J].临床与实验病理学杂志.2018

[5]..肿瘤的遗传、异质性与精准诊疗的挑战[C].2017中国长叁角遗传学大会会议手册.2017

[6].张惠锋.云南地区结直肠癌遗传异质性的研究[D].昆明理工大学.2017

[7].鞠海星.结直肠癌的遗传异质性与分子分型[J].中华结直肠疾病电子杂志.2015

[8].李卫红,张红梅.遗传异质性聋哑一家系[J].中国优生与遗传杂志.2015

[9].李龙年.汉族人群与欧美人群银屑病易感基因的遗传异质性研究[D].安徽医科大学.2015

[10].王萍,袁肇凯,王丽萍.冠心病血瘀证基因表达谱的遗传异质性研究[J].时珍国医国药.2014

论文知识图

标签：异质论文;  基因论文;  肿瘤论文;  核型论文;  线粒体论文;  免疫调节论文;  家系论文;