（1青海大学青海西宁810001；2青海大学附属医院肝胆胰外科青海西宁810001）
【摘要】MicroRNAs是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA。研究表明miRNA参与各种各样的调节途径，预计调节控制超过60％的蛋白编码基因并且参与几乎全部已知的细胞进程，如：细胞周期、分化、细胞增殖、凋亡等。miRNA在临床疾病形成过程中起着重要的作用，其异常的表达水平与多种疾病的发生密切相关。本文综述了目前国内外miRNA在肿瘤疾病中的应用研究的现状及最新进展。
【关键词】microRNA；肿瘤；综述
【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）09-0127-02
1.什么是miRNA？
MicroRNAs（miRNAs）是在真核生物细胞中发现的一类内源性、具有调控功能的非编码RNA，在进化的过程中高度保守，其大小约20~25个核苷酸。由较长的初级转录产物在经过多步核酸酶的剪切、加工后产生的，随后被组装入RNA诱导的沉默复合体，通过碱基的互补配对方式识别靶mRNA，并依据互补的不同程度指导沉默复合体进行降解目标mRNA或者阻遏目标mRNA的翻译。
Lee[1]等在1993年报道了利用定位克隆法在线虫中克隆得到的第一个长度约22NT的miRNAlin-4。它阶段性调控胚胎后期发育，不编码蛋白质。Reinhart[2]等在2000年报道了在线虫中找到的第二个miRNAlet-7，它起调控时序性发育的作用。在2001年10月26日出版的Science同期报道了三篇有关miRNA的研究论文[3-5]，自此开启了miRNA在生物医学领域的研究热潮。研究表明了miRNA参与各种各样的调节途径，预计调控超过60％的蛋白编码基因并且参与近乎所有已知的细胞进程，例如：细胞周期、细胞增殖、分化、凋亡等[6]。
2.miRNA在常见肿瘤疾病中的应用研究
miRNA异常的表达水平与多种肿瘤的发生密切相关。某些miRNA在肿瘤中特异性高表达，其升高可以刺激肿瘤增殖、侵袭转移、血管生成等，扮演的是癌基因角色。在miRNA的生成过程中通过抑制Drosha降低miRNA生成，发现某些肿瘤的恶性程度会降低，这些miRNA则扮演的是抑癌基因的角色[7]。miRNA不仅可以作为诊断的生物学指标，而且可以作为新的治疗靶点。以下为常见肿瘤中miRNA的作用。
2.1肺癌
近几年的研究表明在肺癌中表达差异最明显的6种miRNA是miRNA-202?miRNA-102、miRNA-203、miRNA-99b、RNA-204和premiRNA-205，这些miRNA通过影响其相应的目标基因来抑制癌基因的表达、促使细胞的凋亡和影响细胞周期进而抑制癌细胞增殖。XingL[8]等采用实时荧光定量PCR对6个miRNA检测并联合miRNA-205/210/708诊断肺鳞癌的敏感度及特异度分别为76%、96%。联合miRNA-21/486/375/200b，在诊断肺腺癌时敏感度及特异度分别为80.6%、91.7%[9]。这些miRNAs为诊断恶性肿瘤开辟了新的途径。
2.2乳腺癌
乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，临床上现有的相关肿瘤标志物，如CA-153和CEA灵敏度及特异性均偏低。Wang[10]等发现miR-21、miR-335、miR-126、miR-106a、miR-155和miR-199a在乳腺癌患者的癌组织和血清中表达量具有良好的相关性，其中miR-155、miR-21和miR-106a过表达，而miR-335、miR-126和miR-199a表达则下调。另外，miR-155、miR-335、miR-21、miR-199a和miR-126的表达与临床病理特征密切相关，提示miRNA可用于乳腺癌的诊断、分期和判断预后。
2.3肝细胞癌
肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的85%～90%，由于传统的肿瘤标志物如AFP诊断HCC的特异性较低，临床急需新的早期诊断分子标志。miRNA可稳定存在于体液中，使其有望成为一种监测肿瘤发生的新指标。Li[11]等研究了513例临床样本，发现了13种miRNA在HBV阳性患者血清中差异性表达，据此可将HBV-HCC与HCV-HCC甚至普通HBV患者区分开来。而且6种miRNA在HBV-HCC患者中高表达，使用其中的3种（miR-25，miR-375，let-7f）便可将HCC患者与对照组区分开。这一研究证实了血清miRNA可以作为HBV-HCC患者的新型无创诊断标志物。
2.4胃癌
在我国胃癌发病率始终居高不下，早期胃癌多无症状或仅有轻微的症状，当临床症状明显时病情多属晚期。Tsujiura[12]等分析了胃癌患者血浆中miRNA表达谱，发现miR-106b和miR-21的表达量明显上升，术后一个月内则迅速下降。另外，在69例胃癌患者血浆中miR-21、miR-17-5p、miR-106a和miR-106b的水平明显高于30例健康对照者，而let-7a水平较低。miR-106a和miR-106b的ROC曲线下面积分别为0.721和0.879，提示了循环miRNA可以作为新的胃癌早期诊断标志物。
2.5结直肠癌
结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，其发病率呈逐年上升的趋势。Ng[13]等分析了25例结直肠癌患者，发现其血浆中miR-92和miR-17-3p的含量明显较高，其中10例患者接受手术治疗7天后，这两种miRNA水平迅速下降。接着又对180例大样本进一步验证，发现miR-92在结直肠癌患者血浆中水平与对照组有较大的差异，miR-92的ROC曲线下面积为0.885，其敏感性和特异性分别为89%和70%，提示miR-92可以作为结直肠癌筛查的无创性肿瘤标志物。
3.展望
首次发现miRNAs在人体内的功能距今仅十余年，miRNAs的研究开辟了一个新的天地，即在基因水平进行诊断和治疗临床疾病。大量基于miRNAs的诊断和治疗技术研究正在积极展开中。随着对miRNA的生物学功能和作用机制的研究逐步深入，基于miRNAs的靶向基因治疗技术必将具有良好的临床应用前景。然而，目前仍存在不少急需解决的问题，miRNA作为临床诊疗方法的应用，仍需要不断地研究和探索。
【参考文献】
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