（广东医科大学附属医院精神心理科广东湛江524001）
【摘要】历经长时间的临床考察，本文作者认为，在人体疾病的致病模式中可能存在着一条普遍存在的致病模式：体表皮肤黏膜局部局限性慢性隐性细菌性感染致远隔组织器官毒素性损害伴炎症免疫性反应。在此模式构建下可能存在的疾病有，精神发育迟滞，小儿孤独症系列，多动症、精神分裂症，抑郁症、躁狂症、脑炎、老年性痴呆（或阿尔海默氏病）；帕金森氏综合征；肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、青年原发性高血压、系统性红斑狼疮、银屑病、湿疹、多形性红斑、风湿热、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、成人Still病、肾病、再生障碍性贫血、糖尿病、多发性抽动综合征、心肌炎及心功能不全、多发性肌炎等，甚至还有更多疾病以这一模式致病。
【关键词】致病模式；隐性细菌感染；毒素性损害；精神分裂症；阿尔海默氏病；系统性红斑狼疮
【中图分类号】R749.3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2016）36-0050-03
1.概述
当今医学界有一批顽疾危害着人类的健康，而又被冠之以“病因未明”，如精神分裂症、抑郁症、孤独症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、风湿类风湿病、成人still病、血管炎、系统性红斑狼疮等，这些疾病一方面很常见，而另一方面对其病因及其发病机制又罔无头绪，总把它们归类为遗传的、炎症性的、免疫的、变性的、或基因性的等等。尤为在病因学上更是无法找到一丝的蛛丝马迹。千百年的医学探索，最为被探索得较为清楚的一批疾病，莫过于那些显性、特异性、感染性疾病了，主要表现为三个方面的疾病，一是显性细菌性感染性疾病，二是病毒性疾病及三是寄生虫性疾病；并且因对其认知的清晰性而获得有效的治疗和控制预防；如霍乱、天花、伤寒、流感、结核病及肺炎双球菌性肺炎等。
作为这些显性感染性疾病，病因来自于身体之外，属于外源外因性疾病。另一批疾病也较为被探索清楚，那就是一批“遗传性疾病，比如地中海性贫血、唐氏综合征，蚕豆病、血友病等；这些疾病被归属于内源内因性疾病。但如精神分裂症、阿尔海默氏病、系统性红斑狼疮及肌萎缩性侧索硬化症，它们又属于何类疾病呢？外源性抑或内源性疾病呢？本文作者认为它们可能应归属于前者，是外源外因性疾病。如果是一个内源内因性疾病，应该一生下来就有，但这些疾病往往在出生后成长历程中发生，这些疾病因在当今对其认识的无知性而未得到有效治疗，即便如此，它们仍然是病情波动的、甚至可自愈，而不是象遗传性疾病那样稳定并且不可逆转。医学对外因探讨，最为伟大的发现是细菌、病毒、寄生虫等，这一发现自然解释和解决了不少显性特异性感染者，但却忽略了潜藏于体内慢性隐性常驻性细菌感染者。
在临床实践中，一个长期从事医学有着丰富临床经验的医生都会有一个体会，这些疾病与感染有着千丝成缕的关系，总是说不清道不明；人们甚至有意或无意地回避这些感染与疾病的关系。但总会留下这样的劝告：千万别感染，每感染一次，疾病就会复发恶化的可能。而这些恶疾，如重症肌无力和红斑狼疮，最后恶化死亡大多会死于“感染”。全身型重症肌无力，会在一次感染中复发并恶化出现重症肌无力危象呼吸衰竭，继而严重感染，最后伴随着感染抢救无效而死亡。红斑狼疮会像精神分裂症一样发生脑型狼疮病并产生丰富幻觉妄想意识障碍，最后在“高热”中死去；有如精神分裂症一样，在恶性综合征中死亡；现在想来，那些所谓的恶性综合征的过高热，WBC异常增高，大汗，血压下降，实为极严重型毒血症（有些患者因长期使用抗精神病药而严重干扰体温中枢，即使中毒严重也不发热），血液中毒素致中毒性休克，并且毒素（尤为内毒素）透过血脑屏障入脑产生毒素性脑损伤，产生意识障碍及神经损伤，以至死亡。
风湿热、系统性红斑狼疮、成人srill病、糖尿病、动静脉血管炎、多发性肌炎、阿尔海默氏病等。这些病常被归类为①病因未明；②非感染性疾病；③免疫性疾病；④结缔组织疾病；⑤炎症性疾病；⑥变性病；⑦退行性变病。但这些疾病又往往以下面的事实相伴，即使不全部存在也会或多或少存在：①不定时地出现一过性发热，尤为低热；②血WBC、NE可增高；③血ASO可增高④全身疲乏、虚弱，经常“感冒”；⑤抗感染给人的感觉有效，但又不确定，即使用过抗生素有效，但仍易复发难于确定抗生素与疗效之间的因果关系；⑥血沉可快；⑦可有尿WBC增高，或存在咽扁桃炎、胃炎、鼻窦炎。以上这些几点，或多或少给人的感觉与细菌感染有千丝成缕关系，但又难于作为一个确定的相关性。本人根据临床观察和推理，认为这些都是一种隐性细菌性感染的结果；作为一种外显的综合征，是这些隐性感染灶所释放的毒素对远距离组织器官损害的结果。
来自孙晓峰的文章阐述了SLE（系统性红斑性狼疮）与感染的相关性[1]，随着对SLE发病机制的逐渐认识以及治疗资料显示，大约1/3-1/2的SLE患者死亡的最常见原因之一（23%～50%）是感染。SLE合并感染的类型与普通人群相同，包括社区获得性肺炎，尿路感染，系统感染和阴道感染。SLE合并感染的好发部位依次为呼吸道、泌尿系和皮肤，三者约占了2/3，细菌是最常见的病原体（革兰氏阴性菌，部分可为结核分枝杆菌），其次为病毒和真菌，探究SLE患者外周血WBC的临床分析显示，SLE患者外周血WBC也存在增多现象。随着SLE发病率逐年升高，越来越多的患者被检测出白细胞增多。患者WBC增高、发热、皮疹、感染与关节肿痛等症状发生率增高；说明导致WBC增高的原因可能与机体出现炎症性反应密切相关。WBC增高患者炎症反应比较强的论断得到证实。综上所述，SLE易发生感染[1-2]。
2.临床实例与精神分裂症的新理论
患者，女，20岁。无故哭闹、自语、行为怪异半年。患者于半年前无何诱因出现精神行为异常，自言自笑，见到同村的人做怪脸，用手比划；少出门，多呆坐，行为警觉；说脑里很乱，有很多声音；说见到屋内有穿黑衣的人在灯下行走；夜间少睡。病后无发热。体格检查：意识清，思维散漫，有幻听、被害妄想、情感不适切，无自知力。咽稍红肿，扁桃体Ⅰ0肿大，咽后壁有滤泡。实验室检查：生化全套、头颅MR等未见异常；白细胞8.0×109/L；NE：82.2%;LPS：76.08Pg/ml(参考范围阴性：<10.0，可疑：10.0～20.0；阳性>20.0)。诊断为精神分裂症。给予抗感染治疗，口服可乐必妥0.5g1次/天，甲硝唑0.4g2次/天；连用21天；病情逐渐好转；2月后评定疗效，幻觉妄想消失，行为举止正常，6个月后随诊生活如常。本例患者自始至终没有使用抗精神病药物。本案例中值得注意的是患者血中LPS的增高，这可能是作为感染灶远距离的损伤大脑原因[3-5]。
本文作者认为，精神分裂症的病理生理过程分三个阶段[3-5]。第一阶段是脑外慢性隐性细菌性感染灶阶段，第二阶段是毒血症并全身炎症性反应阶段[6-7]，第三阶段是毒素性脑损伤阶段。第一阶段的感染灶，主要发生于体表皮肤黏膜的坑、凹、窦、道、囊、管、咽、盂、窝、峡等处；这些地方与外界相通，极易发生细菌感染形成感染灶；主要好发于皮肤、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、消化系统及胆道系统。作为感染灶，主要有鼻窦炎、咽扁桃体炎、胆道炎、毛囊炎、肠炎、泌尿道炎、阴道炎及肺支气管炎（如支气管扩张感染）[7]。第二阶段是毒血症阶段。众所周知，细菌的致病性基本依赖于其产生并释放毒素以破坏宿主的功能而致病。细菌感染灶，虽然看上去象是一个独立的局部病变，但它不是一个孤立系统，仍然与整个有机体发生着物质能量的交流。细菌分泌的外毒素、菌体死亡释放的内毒素、以及感染灶的坏死组织腐败有毒物，一并共同构成了毒性物质。这些毒性物质逸出感染灶，进入血液循环，随血流扩布于全身组织器官，包括大脑。第三阶段是中毒性脑病阶段。毒素（内外毒素及组织坏死有毒物）随血流，并透过血脑屏障（毒素尤为内毒素透过血脑屏障及血-脑脊液屏障。透过血脑屏障作用于脑细胞发生细菌毒素性作用；内毒素透过血-脑脊液屏障污染脑脊液，扩散于大脑表面，甚至弥散进入大脑脑叶之间管涌系统，然后通过渗透穿过软脑膜作用于脑细胞，发生毒素介导的脑损伤）。毒素进入大脑，直接发挥细胞毒性作用损害脑组织细胞，导致毒素性中毒性脑病，这是精神分裂症的第一损伤力量；而继发性炎症因子对大脑的损害，有了炎症性病理生理过程，这可以理解为精神分裂症病理生理过程的第二破坏力量。从以上论述中可以得出结论，精神分裂症在广义上应归属于躯体感染所致的精神障碍。但这一感染过于隐蔽，很少或没有显性感染性症状，因而在狭义上可以称之为精神分裂症。精神分裂症就是一种由脑外慢性隐性细菌性感染作为始发原因，所释放的毒素经血液运输，穿过血脑屏障进入大脑，产生毒素介导的中毒性微结构性损害的病理性脑病，在青壮年时期，临床上主要表现为幻觉妄想、行为紊乱及理性的缺失。精神分裂症是一外源外因性疾病；心理因素及遗传因素作为发病的条件；心理因素可充当诱因；遗传的不是精神疾病，而是一种易感素质。
3.一条新的致病模式
教科书上阐述细菌与疾病之间存在着三条致病模式[8]，这三条模式似乎容易理解，但仔细看去，其实仍有其模糊欠清晰之处，比如对细菌状态之描述，并无清晰地描述细菌在何种状态下会致病；比如链球菌所致的免疫相关性肾病，只是认为链球菌可通过免疫性过程所产生的免疫复合物损害了肾，或链球菌通过相同免疫源性与机体某些组织发生了交叉性免疫，损伤了机体如风湿性关节炎。经对临床长期考察，本文作者认为，阐述这些疾病发病过程中仍存在着以下几点欠缺：①对细菌在体内状态的描述不足，比如是定植状态抑或是感染状态还是微生态失调状态；②何种方式与机体发生作用，这个过程交待不清；③以这些模式作为理论，只能解释有限的几种疾病过程和这些疾病的有限表现，难于解释其全部；④仍有更多疾病与细菌相关，但不能用以上模式解释。因此，有必要去寻找一条涵括更为广泛、更为易于接受的新致病模式，开辟一条机制能对更多病因未明疾病本质的解释。
人体皮肤黏膜，相当于人体最外层的保护膜，与外界相通，定植着丰富的微生物，其中最多的是细菌。定植与感染，以皮肤为例，如果没有感染灶，皮肤完好无缺，皮肤就有足够的致密，不管微生物产生怎样的毒素，是不会进入体内的，也就是说，是不会危及身体的，因此，人体体表皮肤粘膜上定植的细菌及皮肤粘膜上的微生态对人体是无害的，细菌要伤害人体的先决条件应是形成感染灶（其他外力破损除外），破坏皮肤粘膜的天然屏障，打开一个进入人体血液淋巴及组织的缺口。作为一种病因，这种感染状态，通常是局部局限性灶性感染，而非系统性感染及全身性感染。如果是后两者，那么就归属于另外一个范畴了，即将远隔器官的损害理解为是一个显性感染的并发症；这时第一诊断是感染，远隔器官损害的表现是第二诊断。
细菌与其他菌共生定植，附生于正常皮肤粘膜时，细菌不产毒，或产微毒。这些微量毒不足以对人产生伤害，并且正常的皮肤粘膜作为一种天然屏障阻止毒素入血。当细菌处于定植状态时，与其他菌共生，和平共处，各得其所，互益互惠，帮助机体清除抵御外来有毒菌，甚至产生有益物，供身体吸收呈一种健康、有益，良性共生状态，一种健康的富菌世界。但是一旦感染，细菌处于战斗，应激状态，就会分泌释放毒素，或菌体崩解释放内毒素，摇身一变而为条件性致病菌。所谓条件是指生存环境改变了，比如腔道堵塞有异物，腐败质，皮肤粘膜破损，局部免疫力低下，外来大量新菌等，致使这些定植菌处于菌与菌之间战斗，菌与机体细胞之间战斗，细菌为了攻击和防御而释放毒素，或死亡崩解释放毒素。细菌定植与感染见附表1。
当细菌在正常环境下与多种菌共生时，互相之间是和平共处的，并且对身体来说可能是有益的；如肠道，一方面发酵消化食物，同时可能还会代谢出有益物质供身体吸收；这时的细菌处于平和安逸、舒适状态，没有应激，因而是“不产毒”的。这时细菌之间是共生的，细菌与人之间也是共生的。一旦出现了某些条件，如机体损伤、阻塞、流动受阻而发沤等。细菌异常生长繁殖，菌与菌之间斗争，身体防御性细胞及组织液渗出去绞杀细菌，于是细菌就会处于战斗应激状态，在这种状态中，细菌必然激活其基因的繁殖性、传代性及攻击性；并同时启动最有效的攻击与防御手段，那就是放出毒素，毒杀他菌和人这一敌人。于是毒素一方面直接对所在部位组织器官的细胞毒性作用及引起的炎症反应损害所在部位组织器官；另一方面毒素被吸收进入血液，被运输到身体其他部位，流布于全身组织器官并对其亲嗜组织发生细胞毒性作用和炎症性反应，产生远隔组织器官损害综合征，构成疾病，如精神分裂症，系统性红斑狼疮等。这种毒血症是由体内混合性常驻菌释放的毒素引起，并且毒血症应是复合性毒血症，含有多种毒素（包括内毒素、外毒素）。但之于某一特定综合征，可能存在某一对应的优势毒素。毒素入血的基本条件，是皮肤粘膜遭细菌侵袭性破坏；在局部形成感染灶，破坏了皮肤粘膜应有的组织完整性，形成炎症、溃疡、脓肿，破坏了天然屏障；毒素在此条件下，通过吸收、渗透、转运、弥散及虹吸等方式逸出感染灶进入血液循环或淋巴循环，再扩布于全身，抵达远隔组织器官。长期的体内一个感染灶，没有理由不成为一个病因。肝、胆、脾、肾、心、脑、皮肤和骨骼等，它们在人体内都是等位器官，对于血液的毒素来说，都可以灌注到每一个器官，因而这些器官都有着相同（相等）的机会接受到细菌所释放的毒素。但由于组织的构成，结构的特别性，毒素结构的特异性，因而每一种组织、器官对毒素的敏感性、亲嗜性、特异性就有了明显的差别了，也就造成损害的效果上的区别，因而也就有了症状迥异的综合征。
为什么这些常驻菌作为原因致病仍称之为外源外因性疾病，而不是内因性疾病呢？是因为这些细菌在一个人出生以前体内是没有的，是出生后环境中的菌进入体内而生长定植，附生于皮肤粘膜，附生于内表和外表，即身体内与外界相通的管、腔、窦、道等处。主要好发于皮肤、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、消化系统及胆道系统。作为感染灶，主要有鼻窦炎、咽扁桃体炎、胆道炎、毛囊炎、疖肿、肠炎、胃炎、胃溃疡、阑尾炎、泌尿道炎、阴道炎及肺支气管炎。
细菌对人体的危害而致病，这是人类探素病因的医学过程最为被确认的一种病因。仅是一个A组乙型溶血性链球菌所产生的细胞外产物就有208种以上，其中有毒素和酶；但医学上仅是理解了链球菌的两种溶血素和红疹素的致病性，而对其他毒素的致病性一无所知或没有确定的研究成果；更何况人体内有成百上千种可致病的细菌。因而细菌在体内可致病性的毒素是数不胜数的。咽扁桃体链菌感染，在血中查到溶血素抗体ASO，说明了溶血素进入血液并激活了免疫系统并产生免疫性特异反应，毒素在血中一方面被抗体中和，但必然也还有一部份未被中和而对人体组织产生细胞毒作用而致伤害；另外，可能还有些毒素没有抗原性而有细胞毒性，并且流布于全身。
虽然这些疾病都存在着炎症性反应，免疫反应，但炎症及免疫是一个疾病过程的一部份，而不是疾病的全部，既不是疾病的起始原因，也不是疾病过程的终末状态。免疫和炎症是机体对外来有害物防御性反应，是一个疾病的过程，具有疾病过程的普遍性。理应清楚地认识到，在这一共性之中，还有一个引起这一共性的主因，一个潜在的被忽略了的原因，那就是最为普遍存在的因素-----细菌毒素。免疫和炎症是机体对这一外来有害物的防御性反应的具体表现，但同时之于机体来说，炎症和免疫也会损伤机体，那是继发性的损害。虽然猩红热和破伤风的阐释与本人所表述的过程类似，但难于将其归类为一种范式。猩红热更多的将其理解为一个显性感染的并发症；而破伤风是一个外力损伤天然皮肤黏膜屏障后细菌的种植感染。
4.小结
因此，一条新的致病模式，体表皮肤粘膜局部局限性慢性隐性细菌性感染致远隔组织器官毒素性损害伴炎症免疫性反应，可能普遍存在；在此模式构建下可能存在的疾病有，精神发育迟滞，小儿孤独症系列，多动症、精神分裂症，抑郁症、躁狂症、脑炎、老年性痴呆（或阿尔海默氏病）；帕金森氏综合征；肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、青年原发性高血压、全身性或局部性血管炎、重症肌无力、系统性红斑狼疮、银屑病、湿疹、多形性红斑、风湿热、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、成人Still病、肾病、再生障碍性贫血、糖尿病、多发性抽动综合征、心肌炎及心功能不全、多发性肌炎等，甚至还有更多疾病以这一模式致病。这些疾病如要进行病因治疗，就是清除感染灶及应用抗生素抗细菌感染治疗。致病模式见附图2。
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