（广西中医药大学附属瑞康医院肾内科广西南宁530011）
【摘要】目的：评价骨化三醇冲击和甲状旁腺全切+自体异位移植术（tPTX+AT）治疗维持性血透重度继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)患者的疗效及安全性。方法：回顾性分析2008年至2015年我院血液净化中心34例维持性血透尿毒症重度SHPT患者经两种不同方式治疗的疗效及安全性。结果：冲击治疗后患者皮肤瘙痒、骨痛症状明显好转，血iPTH、血磷、ALP较治疗前下降，血钙有所升高，但无严重高钙血症及严重的不良反应。手术治疗患者术后皮肤瘙痒、骨痛症状明显好转，血iPTH、血磷、ALP较术前明显下降，血钙较治疗前稍低，但无严重低钙血症。结论：骨化三醇冲击治疗及tPTX+AT治疗维持性血透SHPT均有较好的疗效及安全性。
【关键词】骨化三醇；维持性血透；继发性甲状旁腺功能亢进症
【中图分类号】R582【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）02-0078-03
继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是指慢性肾脏病（CKD）出现肾功能减退时，由于1，25(OH)2D3减少、高血磷、低血钙等因素刺激甲状旁腺使之增生肥大并分泌过多的甲状旁腺激素，所引起的钙、磷和骨代谢紊乱及心血管、神经肌肉、皮肤等多系统损伤的一组临床综合征[1]，常出现骨痛、骨骼畸形、骨折、皮肤瘙痒、转移性钙化等。SHPT是CKD患者常见的严重并发症之一，直接危及患者的生存质量和生存期限。一项基于USRDS（美国肾脏数据系统）数据纳入14829例血透患者的回顾性研究（随访3年）的结果显示，iPTH水平与心血管事件及死亡率相关，当iPTH水平大于480pg/ml时，心血管事件和全因死亡风险增加[2]。目前采取的干预措施主要包括：限制磷的摄入量和透析调节钙、磷，口服骨化三醇或维生素D类似物、磷结合剂以及拟钙剂。对于药物治疗效果不佳的严重SHPT，甲状旁腺切除术是一种有效的治疗手段，目前暂无明确何种术式最佳[3]。这一观点已被普遍接受。现将2008年至2015年我院血液净化中心34例维持性血液透析重度SHPT患者(甲状旁腺素iPTH大于1000pg／m1)经药物和手术两种不同方式治疗后的疗效及安全性总结分析如下。
1.资料与方法
1.1一般资料
选2008年1月—2015年3月间在我院行维持性血透的重度SHPT尿毒症患者34例，男性22例，女性12例；透析龄为3.5～26年；骨化三醇冲击治疗26例，甲状旁腺全切+自体异位移植术8例。原发病分别为慢性肾小球肾炎22例、糖尿病肾病4例、高血压肾损害4例、乙肝相关性肾炎2例、梗阻性肾病1例、多囊肾1例。34例患者均有不同程度的骨痛、皮肤瘙痒。对患者治疗前、后iPTH、血钙、血磷、ALP变化，骨痛、皮肤瘙痒的变化和两种治疗的不良反应进行临床分析。分析服药前及服药后1月、2月、3月、6月、1年及手术前3天、术后3天、１月、３月、６月、1年iPTH、血钙、血磷、ALP的结果及皮肤瘙痒、骨痛变化、药物不良反应。
1.2方法
1.2.1骨化三醇冲击治疗根据K/DOQI指南，26例患者均在低磷饮食的基础上，口服骨化三醇4μg/次，每周2次[1]。对血磷大于1.78mmol/L同时血钙小于2.5mmol/L者，餐中嚼服碳酸钙或醋酸钙；血钙大于2.5mmol/L者，血透时采用低钙透析液(透析液钙离子浓度为1.25mmol/L)。前3个月每月查iPTH、血钙、血磷、ALP，评估皮肤瘙痒、骨痛变化，若iPTH降至600～1000pg/ml，则调整为口服骨化三醇3μg/次，每周2次；若iPTH降至300～600pg/ml，则调整为口服骨化三醇1.5μg/次，每周2次。减量后iPTH上升至>1000pg/ml者，重新开始初始剂量冲击治疗，方法同上。
1.2.2甲状旁腺全切+自体异位移植术治疗8例患者均为①iPTH大于1000pg／ml，经药物治疗失败(骨化三醇正规冲击治疗至少8周以上无效)；②合并严重骨痛、顽固性瘙痒；③具备至少1枚甲状旁腺增大的影像学证据，如高频彩超显示甲状旁腺增大(直径>1cm)并伴丰富的血流；④放射学检查发现有纤维性骨炎，或骨代谢指标或骨闪烁显像提示高度骨代谢转运。8例患者均有手术指征，其中3例影像学检查发现有3个甲状旁腺增大，2例发现有2个甲状旁腺增大，1例发现１个甲状旁腺增大。所有患者进行的是tPTX+自体前臂移植术。收集所有患者术前3天、术后3天、１个月、３个月、６个月、1年的iPTH、血钙、血磷、ALP结果，并观察皮肤瘙痒、骨痛的变化及手术并发症。术后iPTH<300pg／m1认定tPTX+AT手术成功。
1.3统计学处理
采用SPSS16.0软件进行统计分析，全部数据以均数±标准差表示，计量资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.1临床症状及并发症
冲击治疗患者2个月后自觉皮肤瘙痒、骨痛程度明显减轻，不良反应少，有3例出现轻度的消化道反应或者头痛，部分血钙升高，但无严重高钙血症病例。tPTX+AT治疗患者术后1～2周自觉骨痛明显好转，皮肤瘙痒程度明显减轻，无一例出现声音嘶哑、呛咳等喉返神经损伤的症状，无一例患者出现术后颈前血肿形成。
2.2实验室指标
2.2.1冲击治疗患者治疗后血iPTH、血磷、ALP明显下降，差异有统计学意义，(P＜0.05)。血钙在治疗3个月时与治疗前比较升高不明显，差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗1、2、6个月及1年与治疗前比较明显升高，差异有统计学意义(P＜0.05)，但无严重高钙血症（>3.0mmol/L），见表1。
2.2.2手术治疗患者治疗后血iPTH、血磷、ALP明显下降，差异有统计学意义，(P<0.01)。术后血钙较术前明显下降，差异有统计学意义，(P<0.01)，但无1例严重低钙血症（<1.8mmol/L），见表2。1例患者在术后1年发生自体前臂移植处的甲状旁腺组织增生，再次出现iPTH超过600pg/ml，经骨化三醇冲击治疗后逐渐下降至300pg/ml以下。
3.讨论
维持性血液透析患者常合并甲状旁腺过度增生，不仅导致高磷血症，而且引起低钙血症，也刺激甲状旁腺大量分泌PTH[4]。低血钙、高血磷、PTH过度分泌等多因素综合作用导致SHPT。有报道，48％的维持性血液透析患者iPTH>300pg／m1[3]。iPTH水平的升高可以加重皮肤瘙痒、心血管系统及软组织钙化、肌无力的发生，是CKD-MBD的重要致病因素，SHPT加重钙、磷代谢的紊乱，增加CKD患者的CVD病死率[5]。若不能有效降低iPTH，则无法有效控制SHPT，将严重影响维持性血液透析终末期肾脏病患者的生活质量和生存质量。
研究结果表明，血清iPTH随肾功能损害的加重而逐渐升高，其升高程度与肾功能衰竭严重程度相一致。国外研究资料表明，血清iPTH水平与ALP水平呈正相关。ALP下降时，一般可提示骨的重新矿化，可作为骨化三醇治疗继发性甲状旁腺机能亢进症的临床疗效依据之一[5]。1来自日本的研究调查了1773名血液透析患者，发现高钙血症、高磷血症可能是重度皮肤瘙痒的独立危险因素[6]。可见控制好血钙和血磷对有效治疗SHPT尤为重要。根据K／DOQI指南，重度SHPT患者应采用活性维生素D冲击治疗。冲击治疗无效者，可采取手术治疗[3]。活性维生素D是治疗SHPT非常重要而有效的药物，骨化三醇为生物活性最强的维生素D制剂，它能改善患者的高磷血症、低钙血症，改善或消除患者的症状，降低其死亡风险。国内肾脏病学界的专家对此类药物在继发性甲状旁腺功能亢进中的临床应用已达成共识[7]。活性维生素D治疗终末期肾脏病继发性甲旁亢的机制为：(1)促进肠道对钙的吸收，增加血清钙水平，反馈性抑制PTH分泌。(2)直接作用于甲状旁腺，抑制前iPTH原的mRNA转录过程，抑制甲状旁腺细胞的增生，抑制iPTH的合成和分泌：(3)增加甲状旁腺细胞维生素D受体的数量；(4)下调钙调定点[3]。由于活性维生素D及钙剂的使用，SHPT同时伴有高磷及高钙血症的患者正逐渐增多。因此对冲击前有高磷血症的患者，首先应限制磷的摄入，同时存在高钙血症时，有条件者可选择不含钙的磷结合剂或拟钙剂，延长透析时间或增加透析频率也可起到降磷作用，使用低钙透析液可降低高钙血症风险及降低高钙血症程度。
控制SHPT的关键是在甲状旁腺增生的不同阶段给予合理治疗，甲状旁腺的增生在病理上分两种类型：弥漫性增生和结节性增生。弥漫状增生时期的甲状旁腺细胞生长速度慢，活性维生素D治疗有效。结节性增生的甲状旁腺细胞高度自主分泌甲状旁腺激素，对活性维生素D治疗抵抗，又称为难治性SHPT，目前对于这类患者主张行甲状旁腺切除术[5]。2004年国内肾脏病专家就慢性肾脏病SHPT的治疗达成共识，共识指出：经过规范的药物治疗仍不能控制的伴有高钙、高磷的严重SHPT患者，iPTH持续大于1000pg/mL，以及经放射性核素或超声检查证实存在甲状旁腺腺瘤或结节者，建议实施甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切术加自体移植术[8]。但甲状旁腺次全切除术SHPT复发明显高于甲状旁腺全切术加自体移植术者。资料显示，tPTX+AT是一种有效的治疗严重SHPT的方法，近期和远期疗效均显著可靠，且不良反应少[9]。实际上在日本，PTX治疗SHPT已较常见，透析10年以上患者10％需行PTX，20年以上为30％[10]。目前国内PTX治疗SHPT大宗病例报道常有[11，12]。我院8例患者均采用tPTX+AT，疗效确切，8例患者均无外科并发症，1例在手术1年后复发，经骨化三醇冲击治疗后iPTH下降，重新表现出对活性维生素D治疗敏感。由于行tPTX可能出现永久性甲状旁腺功能减退、动力缺失性骨病及难治性骨软化症，就近年来国内医患关系紧张的背景下，一旦出现上述情况，即使术前已进行充分的告知，完善所有术前准备，也还是有引发医疗纠纷风险。因此我院采用相对安全的tTX+AT。欧美及日本的指南也推荐PTX+AT[10]。
甲状旁腺切除术有发生喉返神经损伤、术后颈部血肿，从而出现声音嘶哑、呛咳甚至呼吸困难、窒息等并发症，患者会因此产生恐惧而不考虑手术治疗。为此临床医生要做到：①对患者进行宣传教育，让患者了解SHPT危害及手术的获益；②严格掌握手术适应证，术前综合评估，由经验丰富的外科医生执行手术，提高手术成功率，减少并发症；③术后监测血钙，密切观察患者生命体征、发音、吞咽、切口渗血、皮下血肿等情况。从而避免患者遭受此类疾病并发症所带来的痛苦，提高患者生活质量。
综上所述，骨化三醇冲击及tPTX+AT均能有效治疗维持性血透严重SHPT，严格的监测及充分的准备是避免严重不良反应及并发症的基本要求。
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