甘露醇系列衍生物的合成及其生物活性

甘露醇系列衍生物的合成及其生物活性

詹天荣[1]2004年在《甘露醇系列衍生物的合成及其生物活性》文中进行了进一步梳理近年来,通过对自然资源中的丰产天然成分进行化学修饰,制备具有高附加值的衍生物已经成为天然产物化学的一个重要方向。本文以海藻中提取的丰产成分 D-甘露醇为起始原料,合成了系列磺酸酯类衍生物、硝酸酯类衍生物和 3,4 位含氮类衍生物,并对其生物活性进行了探索性的研究。 D-甘露醇分别与磺酰氯经一步反应,首次合成了化合物六对甲苯磺酸甘露醇酯和六甲基磺酸甘露醇酯,并讨论了磺酸酯化反应中各因素对产率的影响,得出了甘露醇与磺酰氯酯化时的最佳反应条件,以此为基础,选择性对羟基对甲苯磺酸酯化制备了 3,4-二-O-对甲苯磺酸-D-甘露醇。 将 D-甘露醇与丙酮缩合把 1,2,5,6 位上的羟基保护起来,再对剩下的 3,4 位上的羟基分别进行甲醚化、甲基磺酸酯化和对甲苯磺酸酯化,最后脱去 1,2,5,6 位上的保护基团,最后对 1,2,5,6 位上的羟基硝酸酯化,合成了新的四硝酸甘露醇酯类衍生物 1,2,5,6-四-O-硝酸-3,4-二-O-甲基-D-甘露醇酯、1,2,5,6-四-O-硝酸-3,4-二-O-甲基磺酸-D-甘露醇酯和 1,2,5,6-四-O-硝酸-3,4-二-O-对甲苯磺酸-D-甘露醇酯。在此实验过程中,通过对影响制备六硝酸甘露醇酯反应各因素的研究,得到了硝酸酯化的最佳反应条件。 中间产物3,4-二-O-对甲苯磺酸-D-甘露醇酯分别与N-苯基哌嗪和腺嘌呤发生缩合反应,制备了新化合物 3,4-二- (4-苯基-1-哌嗪)-D-甘露醇和 3,4-二-腺嘌呤-D-甘露醇。 初步研究了中间体和产物对 G-菌 Escherichia coli、G+菌 Bacillus subtilis 和 G+菌Staphylococcus aureu 的抑制活性。结果表明:1,2,5,6-四-O-硝酸甘露醇酯类化合物的抑菌效果最强,最小抑制浓度均为 5 g·L-1,但是只表现出了对 G+ Staphylococcus aureus有抑制作用,具有一定的选择性,抑制作用没有太大的差别;其次为 3,4-二-O-对甲苯磺酸-D-甘露醇酯和 3,4-二-O-甲基-D-甘露醇,最小抑制浓度均为 20 g·L-1,而 1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露醇的抑菌效果最弱,最小抑制浓度高达 100 g·L-1。而六个羟基完全酯化的产物六硝酸甘露醇酯、六对甲苯磺酸甘露醇酯和六甲基磺酸甘露醇酯基本没有抑菌作用。 首次研究了产物和部分中间体的体外抗肿瘤活性,结果表明:只有 3,4-二-O-甲基-D-甘露醇对 KB 细胞、Hela 细胞及 HL-7702 细胞的抑制作用,其中对 Hela 细胞的抑制作用比较明显,IC50 值为 4.5μg/mL,对 KB 细胞的抑制作用次之,其 IC50 值为:10μg/mL,而对正常肝细胞 HL-7702 抑制作用没有其他两种癌细胞明显。 合成的硝酸酯类衍生物 C1(六硝酸甘露醇酯)、C2(1,2,5,6-四-O-硝酸-3,4-二-O-对甲苯磺酸-D-甘露醇酯)、C3(1,2,5,6-四-O-硝酸-3,4-二-O-甲基-D-甘露醇酯)在急性毒性实验中对动物没有毒性。采用冠状动脉结扎大鼠急性心肌缺血模型,首次研究了它们对急性心肌缺血的保护作用,结果表明:叁种化合物可显着减小冠状动脉结扎大鼠心肌梗中国科学院海洋研究所 2004 届博士学位论文                         ·i·甘露醇系列衍生物的合成及其生物活性                           死的面积,减轻心肌缺血程度;C1 和 C2 可以降低冠状动脉结扎所致大鼠心电图 ST段和 T 波的抬高,而 C3 则没有这样的作用;明显抑制冠状动脉结扎所引起的乳酸脱氢酶(LDH)和丙二醛(MDA)的升高;但对血清肌酸激酶(CK)的升高,只 C1 和 C2 表现出了显着的作用,C3 基本没有抑制血清肌酸激酶(CK)的升高,叁种化合物对超氧化物歧化酶 SOD 没有明显的影响。可得出结论:化合物 C1、C2 和 C3 对冠状动脉结扎所致的大鼠急性心肌缺血有明显的保护作用。

葛勇汛[2]2014年在《基于1,4:3,6-二缩水-D-果糖的1,3,4-恶二唑啉衍生物的合成及生物活性评价》文中研究指明恶二唑啉类化合物是一类重要的氧氮杂环化合物,具有广泛的生理活性,在农药与医药中有着广泛的应用,具有很高的研究价值。1,4:3,6-二缩水-D-果糖是一个理想的手性合成起始物,并且许多具有二缩水果糖骨架的化合物也具有较好的生物活性。本文以1,4:3,6-二缩水-D-果糖为原料合成了恶二唑啉衍生物并进行了初步的活性评价,主要研究工作如下:1、以1,4:3,6-二缩水-D-果糖为原料,首先与酰肼合成酰腙,然后在乙酸酐的作用下环合,立体选择性的合成了恶二唑啉类衍生物,进一步丰富了二缩水果糖的应用性研究。2、脂水分配系数的变化常能够影响化合物透过生物膜的能力以及化合物与酶或受体的结合能力,从而改变化合物的生物活性。为此,我们选择性的脱除了分子中的一个乙酰基,得到具有不同药动学参数的化合物。3、采用SRB法测定了目标化合物对两种贴壁肿瘤细胞的体外抗肿瘤活性。实验结果表明,该类化合物对人肺癌细胞A549、人胃癌细胞MGC803均具有弱的抑制活性。4、通过采用微量液基稀释法对所合成的部分1,3,4-恶二唑啉衍生物进行了初步的体外抗菌活性评价,活性结果显示,测试化合物对金黄色葡萄球菌标准株与大肠杆菌标准株具有弱的抑制活性。本文合成了24个化合物,其中有20个化合物未见文献报道。所有化合物均经1H NMR和13C NMR等分析手段得到确证。此研究丰富了1,4:3,6-二缩水-D-果糖的衍生物种类,为扩大其应用性研究拓宽了新途径。

宋高广[3]2008年在《富勒烯膦酸衍生物纳米水悬液的生物学效应》文中研究表明迄今为止,富勒烯(C_(60))的研究领域已经涉及到物理、化学、材料科学以及生命科学等众多学科及相关应用领域。随着富勒烯纳米水悬液的制备使得富勒烯衍生物在生物学方面的应用成为可能,近年来,富勒烯纳米颗粒水悬液的制备以及它们所具有的细胞毒性、遗传毒性和抗菌作用,引起了广泛的关注。本论文合成了叁种富勒烯膦酸衍生物MMPF、BMPF和C_(60)>C(PO_3Et_2)_5,并研究了用MMPF、BMPF、C_(60)>C(PO_3Et_2)_5叁种化合物制备的纳米颗粒水悬液的生物学效应。研究工作取得了以下结果:1.成功制备了MMPF、BMPF、C_(60)>C(PO_3Et_2)_5叁种化合物的纳米颗粒水悬液,并使用旋蒸-透析的后处理方法把有机溶剂残留最大限度的去除,紫外谱图显示没有明显的有机溶剂峰。纳米颗粒水悬液的表征方法包括紫外可见光谱、Zeta-电位测定、粒度分析、透射电子显微镜。结果显示,几种纳米颗粒水悬液的性质和原料化合物有关。另外,透射电镜照片上可以看出,BMPF和C_(60)>C(PO_3Et_2)_5具有很好的形貌特征和分散性质。2.采用具有BamHⅠ、EcoRⅠ、Cfr9Ⅰ和XmaⅠ单一酶切位点的pEGFP-N1超螺旋型质粒为底物,检测二加成亚甲基富勒烯[60]二膦酸四乙酯(bis-methanophosphonate fullerene BMPF;C_(60)>C(PO3Et2)4)纳米水悬液(n-BMPF)对各种DNA限制性内切酶的抑制作用。实验发现,在质粒酶切体系中加入n-BMPF后,不同的酶酶切产物的生成量变化程度不同,对BamHⅠ酶切反应的半抑制浓度IC_(50)值大于30μmol/L,而对EcoRⅠ酶切反应体系的半抑制浓度IC_(50)值仅为4.3μmol/L,通过检测n-BMPF作用于同工酶Cfr9Ⅰ和XmaⅠ说明这种抑制作用与限制性内切酶对DNA识别序列的G/C含量并不呈现线性相关性。在反应体系中增加底物pEGFP-N1的量,并不能观察到线型质粒,表明该抑制作用不是一种竞争性抑制,可能是一种不可逆的抑制。两种活性氧清除剂甘露醇和迭氮化钠在浓度为2~10mmol/L时,不能拮抗n-BMPF的作用,但是在酶切体系中增加EcoRⅠ内切酶的量能拮抗n-BMPF的作用。这说明n-BMPF对EcoRⅠ的抑制与活性氧无关,可能是n-BMPF与EcoRⅠ发生了直接结合而起到抑制作用。同时还比较了单加成亚甲基富勒烯[60]二膦酸四乙酯(mono-methanophosphonate fullerene MMPF;C_(60)>C(PO_3Et_2)_2)、BMPF和另一种富勒烯[60]亚甲基二膦酸四乙酯衍生物(C_(60)>C(PO_3Et_2)_5)的纳米水悬液对限制性内切酶EcoRⅠ的作用,实验结果显示,这种抑制作用与富勒烯加成产物的结构相关。最后将n-BMPF作用于PCR体系以及外切酶的酶切体系用以检测其对Taq DNA聚合酶和DNA外切酶ExoⅢ的影响,实验结果显示,n-BMPF对Taq DNA聚合酶存在抑制作用,而且呈现浓度梯度依赖性,对PCR体系中的半抑制浓度IC_(50)值为2.7μmol/L,增加Taq酶的量可以拮抗这种抑制作用,而在PCR体系中加入自由基清除剂并不能拮抗n-BMPF的抑制作用,说明这种抑制与活性氧自由基的产生无关。同时发现,n-BMPF对外切酶ExoⅢ也存在抑制作用及呈现浓度梯度依赖性。3.采用紫外差光谱法,分别检测2种蛋白BSA、BHb与叁种富勒烯膦酸衍生物纳米水血液孵育后的紫外-可见吸收峰的变化;采用TCA沉淀法检测BSA与叁种富勒烯膦酸衍生物纳米水悬液是否有作用,从而为阐明叁种富勒烯膦酸衍生物纳米水悬液与蛋白和酶相互作用的机理提供实验依据。实验结果显示,这叁种富勒烯纳米水悬液与两种血液蛋白并没有相互作用。

程杰[4]2010年在《由廉价单糖合成稀有庚糖和糖苷衍生物》文中研究指明以来源丰富的单糖为原料,合成和修饰具有生物活性的糖类化合物是糖化学研究的重要领域之一。本论文着眼于现代合成化学对原子经济和环境友好的发展要求,针对现有某些糖类药物或其先导化合物难以满足生物化学、药理学和临床研究的需要,主要对稀有庚酮糖和糖苷化合物进行了化学合成和方法学研究。天然稀有庚酮糖的合成上研究了叁种方法:(1)对2,3;5,6-二-O-异丙叉-D-甘露呋喃糖的C-2上引入羟甲基侧链,再脱异丙叉保护后得到2-C-羟甲基-D-甘露糖,钼酸催化下,C-2上的羟甲基迁移到C-1上、醛糖转变为酮糖,实现了钼酸催化碳链重排合成D-葡萄庚酮糖,总产率37%;(2)以2,3,4,5,6-五-O-苄基-D-甘露糖为原料,通过Wittig反应增长碳链得苄基保护的甘露庚糖烯,进而在KMnO4/HOAc体系中对烯键的选择性氧化得到羟基半缩酮结构中间体,最后脱保护、酸性水解得到D-甘露庚酮糖,四步产率39%,纯度>99%;(3)使用CH2I2/n-BuLi体系对糖酸内酯的酯羰基进行碘甲基化加成,并通过碱性水解等步骤,制得葡萄庚酮糖、甘露庚酮糖和半乳庚酮糖的苄基化衍生物,加成、水解两步产率35%。以上叁种方法丰富和发展了稀有庚酮糖的合成方法,具有条件温和,试剂易得的优点,有着重要的理论意义和一定的应用前景。在本课题组对四-O-苄基-Valiolone成功合成的基础上,初步研究了Valielone、Validone的苄基化衍生物的化学合成(产率分别为95%和20%),还制备了Valiolone(四步产率36%)、Valielone(产率90%)的甘露糖构型的类似物,为此类糖苷酶抑制剂类药物的先导化合物提供实验基础。具有生物活性的糖苷合成上包括两方面研究:(1)以四-O-乙酰基-α-溴代葡萄糖、半乳糖为糖基给体,对中药丹皮酚及其在生物体内的代谢中间体2,4-二-羟基苯乙酮进行了糖苷化修饰,立体专一性的合成了p-构型的糖苷化产物,糖苷化产率30-73%;(2)以游离单糖为原料,通过炔丙苷化(产率50-90%)、碘代(产率75-92%)等两步反应,制备了7种具有抗菌活性的新型1’-碘代炔丙基糖苷。选取4种合成的碘代炔丙基糖苷化合物对引起农作物疾病的几种常见真菌进行了抑菌活性测试,发现均有一定的抗菌效果,为此类低毒、环保型农药的研究提供了思路。

张晓磊[5]2016年在《纳米富勒烯双加成RGD肽的合成制备及自由基活性》文中指出富勒烯因特殊的笼型结构而具有独特的物理化学性质,使其能够应用在生物医学领域,尤其在抗菌、抗氧化、药物载体等方面有相当好的应用前景。富勒烯的疏水性阻碍了其在生物医学领域的研究,为此我们采用化学修饰的方法来改善其水溶性,拟采用靶向性较好的RGD肽与富勒烯进行连接。本论文设计合成了富勒烯双加成RGD肽,旨在改善富勒烯水溶性的同时提高其在生物学方面的性能。本文采用固液相结合的方法合成了两种富勒烯RGD肽衍生物:富勒烯单加成RGD肽衍生物(FP(RGD))、富勒烯双加成RGD肽衍生物(FbP(RGD)),并且应用有机溶剂交换法把以上两种富勒烯衍生物制备成纳米颗粒水悬液。最后使用邻苯叁酚自氧化的方法测定了纳米颗粒对超氧阴离子自由基的作用,用甲基紫-Fenton体系的方法测定了纳米颗粒对羟基自由基的作用。研究成果如下所示:1.用固液相结合的方法顺利合成了目标产物:FP(RGD)和FbP(RGD),并用MALDI-TOF、FT-IR、UV-Vis等测试对其结构进行了表征确认。2.采用有机溶剂交换的方法,成功制备了FP(RGD)和FbP(RGD)的纳米颗粒水悬液。并利用粒度分布、表面Zeta-电位和透射电子显微镜(TEM)对其进行了表征检测,其结果表明这两种纳米颗粒水悬液颗粒大小均匀,分散良好,体系稳定,且TEM显示两种纳米颗粒均有良好的形貌特征。3.用邻苯叁酚自氧化的方法测定纳米颗粒水悬液对超氧阴离子自由基的作用,实验表明,FP(RGD)、FbP(RGD)、FPy(富勒烯单加成吡咯烷)和FbPy(富勒烯双加成吡咯烷)的纳米颗粒水悬液在黑暗条件下对超氧阴离子自由基有清除作用。清除能力排序分别为:FP(RGD)>FPy,FbP(RGD)>FbPy1,且FP(RGD)和FbP(RGD)的清除能力远远大于同浓度的VC。4.用甲基紫-Fenton体系的方法测定纳米颗粒水悬液对羟基自由基的作用,实验表明,FPy、FbPy、FP(RGD)和FbP(RGD)的纳米颗粒水悬液在黑暗条件下对羟基自由基有清除作用。清除能力排序分别为:FP(RGD)>FPy,FbP(RGD)>FbPy1,且FP(RGD)、FbP(RGD)的清除能力远远大于同浓度的甘露醇。在光照条件下,四种衍生物的纳米颗粒水悬液均可以产生羟基自由基,产生能力排序分别为:FP(RGD)>FPy,FbP(RGD)>FbPy1。结果证实,本文所合成的两种富勒烯RGD肽衍生物的水溶性都有所改善,并且对超氧阴离子自由基和羟基自由基都有很强的清除能力。RGD肽的引入使得富勒烯在自由基清除能力方面有了很大改观,从而也进一步说明我们所设计的富勒烯RGD肽类衍生物在生物医学领域有很好的应用前景。

刘晓飞[6]2016年在《几丁质合成酶抑制剂喹唑啉-2,4-二酮类新化合物的设计合成与生物活性研究》文中提出几丁质是真菌细胞壁的重要组成成分,它由几丁质合成酶催化合成。通过抑制几丁质合成酶的活性,阻止几丁质的生物合成,进而抑制真菌生长。而几丁质合成酶不存在于植物和哺乳动物中,故以几丁质合成酶为作用靶点的抗真菌药物研究,有希望开发出对人体低毒无害的抗真菌药物。喹唑啉-2,4-二酮类化合物具有多重生物活性,如抗艾滋、抗肿瘤、抗癌、抗病毒、增强免疫等生理功能。近年来,很多研究者对喹唑啉-2,4-二酮进行了修饰,但是大多数是在喹唑啉酮的1位或3位引入新的基团。本文在分析了典型的几丁质合酶抑制剂结构的基础上,设计并合成了两类在喹唑啉酮7位取代的喹唑啉-2,4-二酮类化合物,通过非放射性高通量筛选法测试其几丁质合成酶抑制活性,并测定了其在抗真菌﹑抗细菌方面的活性。主要工作概括如下:1、新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺类化合物的制备:以2-氨基对苯二甲酸二甲酯为原料,经取代、水解、关环等反应合成关键中间体1,3-二甲基喹唑啉-2,4-二酮-7-羧酸106,化合物106再与各中间体109a-u反应,合成了一系列新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺类化合物110a-u。2、新型喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物的制备:以甘露醇为起始原料,与丙酮缩合,再经高碘酸钠氧化得R-甘露醛缩丙酮113,化合物113与二氟溴乙酸乙酯经Reformatsky反应得2,2-二氟-3-羟基-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯114。化合物114再与一系列胺通过酯的氨解,生成中间体116,中间体116和中间体106经缩合反应生成最终产物117a-t。3、探究反应条件对合成目标化合物的影响,得出了最佳反应条件。共合成化合物111个,其中69个化合物未见文献报道。目标化合物和部分中间体经1H NMR、13C NMR或HRMS谱确证。4、对所有目标产物进行了几丁质合成酶抑制活性测试。结果表明:部分化合物表现出较好的几丁质合成酶抑制活性,其中新型喹唑啉-2,4-二酮酰胺类化合物110o IC50值为0.68 mM,与多抗霉素B(IC50=0.19 mM)相比还存在一定的差距,有待进一步研究。新型喹唑啉2,4-二酮含氟酰胺类化合物也都表现出一定的几丁质合成酶抑制作用,化合物117d、117o在浓度为150μg/ml时,其抑制率分别为46.2%和46.3%,但是与多抗霉素B(78.0%)相比还存在一定的差距。5、用半倍稀释法,对所有目标产物进行了体外抗真菌和抗细菌活性筛选。体外抗真菌活性测试表明:喹唑啉-2,4-二酮酰胺类化合物110h、110l、110r、110o的抗真菌活性与对照药相当,甚至优于对照药。而新型喹唑啉-2,4-二酮含氟酰胺类化合物117c、117d、117e、117t具有良好的抗真菌活性,抑制活性与氟康唑相当,优于多抗霉素B。体外抗细菌活性测试表明:目标化合物对细菌的抑制效果相对来说比较弱,表明所设计的化合物具有选择性抗真菌作用。

罗成礼[7]2008年在《几种手性配体的合成及其在手性亚砜不对称合成中的应用》文中认为手性亚砜是一种重要的手性辅助试剂,已广泛应用于不对称有机合成。同时,许多生物活性分子本身具有亚砜的结构特征,且其作用特点及作用强弱与立体构型密切相关。现有制备手性亚砜最有效的方法是手性金属配合物催化的硫醚不对称氧化反应,但所用手性配体有的合成路线长,成本高,有的适用底物范围较窄。本文以天然手性源为原料,参考文献方法方便的制得了几种手性配体,并首次将其用于硫醚的不对称氧化反应。D-甘露醇与丙酮和环己酮缩合分别得到光学纯配体1,2:5,6-二-O-异亚丙基-D-甘露醇和1,2:5,6-二-O-亚环己基-D-甘露醇。将其分别与钛酸四异丙酯[Ti(Oi-Pr)_4]原位配合催化硫醚的不对称氧化反应,当以叔丁基过氧化氢[TBHP]为氧化剂时,可获得中等化学产率29%~53%和中等对映选择性20%ee~54%ee的亚砜产物,反应的优化条件为硫醚∶配体∶Ti(Oi-Pr)_4∶H2O =1∶0.1∶0.05∶1(摩尔比)及2摩尔分数氧化剂TBHP(70%水溶液),CCl_4作溶剂,反应温度为0℃。此催化体系适用于一般的芳基烷基硫醚,尤其是对大体积的芳基烷基硫醚也能获得中等的对映选择性。D-酒石酸二乙酯用苄胺和环己胺胺解分别得到光学纯配体N,N’-二苄基-D-酒石酸酰胺和N,N’-二环己基-D-酒石酸酰胺,将其分别与Ti(Oi-Pr)_4原位配合催化苯甲硫醚的不对称氧化反应,当以叔丁基过氧化氢[TBHP]为氧化剂时,亚砜产物的产率12%~32%,对映选择性仅为6%ee~15%ee,改变反应条件对催化体系的催化性能影响不大。以金鸡纳生物碱辛可宁和奎尼丁为原料分别合成了4,6-双(9-O-辛可宁)-2,5-二苯基嘧啶[(CN)_2PYR]和1,4-双(9-O-奎尼丁)-2,3-二氮杂萘[(QD)_2PHAL]两种配体,将其分别与WO_3原位配合催化过氧化氢对苯甲硫醚的不对称氧化,得到几乎外消旋的亚砜产物。尝试多种反应条件,其催化效果都没有明显改善。但将(QD)_2PHAL应用于萘基烯丙基醚的不对称二羟化反应得到(2S)-3-(1-萘氧基)-1,2-丙二醇,光学纯度90%ee。然后一锅法将(2S)-3-(1-萘氧基)-1,2-丙二醇转化为(2S)-3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷,后者经异丙胺亲核开环和氯化氢成盐得(S)-盐酸普萘洛尔。

皮佳鑫[8]2016年在《熊果酸及其衍生物纳米晶的研究》文中研究指明天然活性成分熊果酸(Ursolic Acid,UA)具有多种药理活性,特别是抗肿瘤活性备受关注,具有潜在成药价值。由于其溶解性和渗透性差,生物利用度低,影响药效发挥。改善UA的溶解性,优化其药动学属性,研究多种给药途径的适用性,提高生物利用度很有必要。纳米晶(Nanocrystals,NC)技术或纳米混悬(Nanosuspension,NS)技术,能够明显改善难溶性药物的溶解度和溶出速率,且适用于包括注射、口服在内的多种给药途径,纳米晶或纳米混悬制剂具有独特的药代动力学属性,有很好的应用前景。因此,本文采用纳米晶技术解决UA生物利用度问题,提出两种研究策略:设计口服UA-NC,提高UA的口服生物利用度;研究注射给药途径,设计具有缓释特性的UA衍生物-NC,通过肌肉注射给药实现缓慢释药,提高UA生物利用度。本文首先以提高口服生物利用度为目标,以纳米晶技术为手段,探讨不同处方工艺所制备的UA-NC对UA口服吸收的影响。分别采用溶剂沉淀(Solvent Precipitation,SP)法和高压均质(High Pressure Homogenization,HPH)法制备UA-NC,确定了不同制备方法的较优工艺参数和条件。采用星点设计-效应面法对高压微射流均质法进行了影响因素考察,确定了影响因素泊洛沙姆188含量、均质压力、均质时间对UA-NC的平均粒径、粒径分布和Zeta电位等指标的关系。初步考察了UA-NC的冻干条件以及冻干再分散性。扫描电镜结果表明,HPH法所得UA-NC呈细小的短杆形,而SP法所得UA-NC为近球形不规则颗粒。差示扫描量热和粉末X射线结果均表明,在HPH过程中,有部分UA转化为无定形态,而SP法UA-NC全部以无定形态存在。体外溶出试验表明UA-NC显着提高了UA的溶出速率。以50 mg/kg的剂量灌胃给以不同工艺制备的UA-NC后,HPH组和SP组Cmax分别为UA原药组的2.4和3.5倍,AUC0-∞分别是原药的2.5倍和3.8倍,显着增加了UA的口服生物利用度。同时,消除速率显着降低,体内滞留时间延长。其次,本文以研究UA长效注射给药制剂为目标,通过设计和制备UA衍生物NC,探讨UA及其衍生物NC长效注射给药的适用性以及化合物结构对UA及其衍生物NC体内药代动力学的影响。分别合成了C-3位衍生物乙酰氧基熊果酸(AUA)和辛酰氧基熊果酸(OUA)以及C-28位衍生物熊果酸乙酯(UAA)和熊果酸辛酯(UAO)。采用HPH法制备的衍生物NC,药物粒子以无定形态存在于混悬介质中,平均粒径约为300 nm。四种不同衍生物NC大鼠肌注给药的药代动力学结果表明,与等剂量UA-NC肌注给药相比,AUA和OUA组Tmax相近,Cmax明显降低。UAA和UAO组,Tmax显着延长,Cmax显着降低,AUC0-∞显着提高,血浆清除率CL/F显着降低,具有较UA-NC更为明显的缓释特征。四种衍生物肌注给药后大鼠体内的UA暴露量均较低,且随着衍生化碳链增加而呈进一步降低的趋势,有待进一步研究。

王倩男[9]2011年在《叁氯化镱催化吡啶酮类化合物的合成及甘露醇衍生配体的合成及应用初探》文中认为本论文主要研究了稀土化合物催化的吡啶酮类化合物的合成以及[D-甘露醇衍生的手性配体-稀土化合物]催化体系和LLB型双金属手性催化剂在几个有机反应中的应用。论文的具体内容包括以下叁部分:一.研究了叁氯化镱催化的芳醛、环酮和氰乙酰胺的缩合反应,以较好的收率得到了一系列的亚苄基稠环-3-氰基-2-吡啶酮化合物。反应可在敞开体系下进行,条件温和,后处理简单。论文考察了不同反应条件对反应活性的影响,并提出了可能的反应机理。二.以自然界中广泛存在的C2对称的D-甘露醇为手性构建骨架,通过缩醛化、氧化及与芳胺的缩合,合成了几个D-甘露醇衍生的亚胺类手性配体,并初步探索了该类配体在光学活性α-氨基膦酸酯的合成中的应用。叁.发现LLB型双金属手性化合物可有效催化邻氨基肉桂酸酯与异硫氰酸苯酯的反应,在不同的反应条件下分别得到2-氨基苯并噻嗪类化合物和喹唑啉-2-硫酮类化合物。论文考察了不同反应条件对不同方向的反应的活性及产物立体选择性的影响,初步获得了较好的结果。

董宏波[10]2014年在《具有α-羟基侧链的内酯类天然产物及衍生物的合成与杀菌活性研究》文中提出以天然产物为先导化合物开发新农药具有容易降解、选择性高、对环境友好等优点,因此渐渐成为新型绿色农药研发的主要途径之一。(6R)-3,7-二甲基-7-羟基-2-辛烯-1,6-内酯是从蜜蜂寄生菌Ascosphaera apis的代谢产物以及西藏荜澄茄(Litsea cubeba)果实提取物中分离得到的具有广谱杀菌活性的天然产物,Muricatacin和6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯是从番荔枝科植物刺果番荔枝(Annona Muricata)以及传播疟疾和西尼罗河病毒的淡色库蚊Culex pipiens fatigans的卵块表面的分泌物中分离出的具有昆虫拒食和产卵引诱信息素功能的天然产物。本论文围绕它们的合成及生物活性开展了以下叁部分工作。第一部分研究了两条以甲基庚烯酮和橙花醇为原料经4-6步反应全合成消旋和光活性3,7-二甲基-7-羟基-2-辛烯-1,6-内酯的路线,总收率在6.3%-32.9%之间。与此同时首次完成了天然产物3,7-二甲基-2,6-辛二烯内酯(a-09)与(E)-6,7-二羟基-3,7-二甲基-2-辛烯酸(a-05)的全合成。在此基础上,发展了先将烯烃环氧化、而后在樟脑磺酸的催化下羧酸与环氧基团发生分子内的SN2反应关环合成七元环内酯的新策略,得到含有α-羟基侧链的七元环内酯化合物共28个,其中首次通过Sharpless不对称双羟基化为关键步骤还合成了叁对光活性异构体,它们的e.e.值在88.8%-95.4%,并通过Mosher酯和X-射线衍射方法确定了它们绝对构型。第二部分首次以商品化的炔酸和炔醇为原料,利用Shi不对称环氧化反应和Sharpless不对称双羟基化为关键步骤同时引入两个手性中心,通过6-11步反应分别以总收率16.5%-26.9%完成了天然产物Muricatacin和6-乙酰氧基十六碳烷酸-5-内酯的四个光学纯异构体的全合成,并通过X-射线衍射方法确定了(-)-epi-Muricatacin的绝对构型。第叁部分对合成的目标化合物进行了离体杀菌活性测定,结果表明部分化合物具有比天然产物更好的杀菌活性。如化合物d-06对棉花立枯菌、水稻纹枯菌、油菜菌核菌与黄瓜灰霉菌的ECso分别为10.684,3.693,5.094,0.455mg/L,化合物e-07对棉花立枯菌、水稻纹枯菌、小麦赤霉菌与辣椒疫霉菌的ECso分别为2.831,4.605,10.731,5.065mg/L。初步探讨了它们的结构-活性关系,发现当天然产物的烯丙位甲基被芳环取代后,化合物的杀菌活性得到显着的提高;Muricatacin的四个立体异构体中,(5R,6R)-Muricatacin,(5S,6S)-Muricatacin,(5R,6S)-Muricatacin,(5S,6R)-Muricatacin对水稻纹枯的抑制率分别为72.34%,65.23%,91.08%,84.78%,进一步精密毒力测定结果显示Muricatacin的四个异构体对水稻纹枯的EC50分别为8.818,16.665,4.602,5.253mg/L。

参考文献:

[1]. 甘露醇系列衍生物的合成及其生物活性[D]. 詹天荣. 中国科学院研究生院(海洋研究所). 2004

[2]. 基于1,4:3,6-二缩水-D-果糖的1,3,4-恶二唑啉衍生物的合成及生物活性评价[D]. 葛勇汛. 郑州大学. 2014

[3]. 富勒烯膦酸衍生物纳米水悬液的生物学效应[D]. 宋高广. 北京理工大学. 2008

[4]. 由廉价单糖合成稀有庚糖和糖苷衍生物[D]. 程杰. 南京理工大学. 2010

[5]. 纳米富勒烯双加成RGD肽的合成制备及自由基活性[D]. 张晓磊. 郑州大学. 2016

[6]. 几丁质合成酶抑制剂喹唑啉-2,4-二酮类新化合物的设计合成与生物活性研究[D]. 刘晓飞. 西南大学. 2016

[7]. 几种手性配体的合成及其在手性亚砜不对称合成中的应用[D]. 罗成礼. 湖南大学. 2008

[8]. 熊果酸及其衍生物纳米晶的研究[D]. 皮佳鑫. 中国医药工业研究总院. 2016

[9]. 叁氯化镱催化吡啶酮类化合物的合成及甘露醇衍生配体的合成及应用初探[D]. 王倩男. 苏州大学. 2011

[10]. 具有α-羟基侧链的内酯类天然产物及衍生物的合成与杀菌活性研究[D]. 董宏波. 中国农业大学. 2014

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甘露醇系列衍生物的合成及其生物活性
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