一、补充维生素防前列腺癌（论文文献综述）
吴蓓雯,叶向红,李素云,邵小平,唐小丽,谌永毅,秦莉媛,戚倩,曹伟新[1]（2021）在《提高口服营养补充依从性临床管理实践的专家共识》文中研究表明口服营养补充是无肠内营养禁忌证的营养不良或营养风险患者首选的营养治疗。患者的依从性是影响口服营养补充顺利实施的关键因素,提高患者对口服营养补充的依从性对于实现营养治疗目标、改善患者营养状况具有重要的意义。但受到来自患者、医疗机构及医务人员、制剂等因素的影响,当前临床实践情境中患者对口服营养补充的依从性并不理想,亟待进一步规范口服营养补充的临床管理实践,以提升患者对口服营养补充的依从性,具体内容包括:（1）营养治疗的最佳团队建设;（2）口服营养补充治疗计划实施前的患者评估;（3）口服营养补充患者的健康教育;（4）口服营养补充不耐受症状的预防与处理;（5）影响营养素摄入的疾病和症状的处理;（6）提高患者对制剂接受度的方法;（7）患者的随访与监测。
李薇[2]（2021）在《前列腺癌患者的营养治疗专家共识》文中研究表明近年来前列腺癌的发病率快速上升,在世界范围内,前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中排名第二。随着人口老龄化和饮食结构的变化,我国前列腺癌发病率近年来也迅速上升。前列腺癌患者在治疗期间一般均可经口摄食,因此目前对前列腺癌患者营养治疗的报道较少。但前列腺癌患者在长时间治疗过程中会出现各种相关不良反应,需要通过饮食营养调节来进行改善,因此很有必要对处于不同治疗阶段的前列腺癌患者进行营养风险筛查和营养评估,从中筛选出存在营养风险和营养不良的患者进行合理的、针对性的营养治疗。前列腺癌饮食营养治疗:（1）高脂肪摄入与前列腺癌的发病风险呈正相关性;（2）全素食有助于降低罹患前列腺癌的风险;（3）保持健康体重和规律的体育锻炼可能有助于前列腺癌的预防和治疗;（4）高脂牛奶摄入量的增加可能会升高前列腺癌患者肿瘤特异性死亡率;（5）维生素和矿物质对前列腺癌的预防和治疗有无作用存在争议;（6）增加富含番茄红素、茶多酚的食物对降低前列腺癌发病风险有益;（7）饮食和营养治疗有助于减轻存活肿瘤患者的特异性疲乏程度。
孙殿钦,雷林,蔡颖,李贺,曹毛毛,何思怡,于欣阳,彭绩,陈万青[3]（2021）在《膳食因素与前列腺癌关系的研究进展》文中认为前列腺癌居全球男性常见恶性肿瘤第2位, 中国前列腺癌发病率呈上升趋势。膳食因素与前列腺癌的关系研究结果争议较多。红肉、加工肉类和乳制品的摄入可能是前列腺癌的危险因素, 番茄、大豆和绿茶可能是前列腺癌的保护因素, 但均缺乏高质量证据。维生素和矿物质补充剂的摄入可能影响前列腺癌的发病风险, 但相关结论并不统一。高膳食炎症指数饮食可能会增加前列腺癌发病风险。膳食暴露至前列腺癌发病有较长时间, 这对暴露因素的收集与队列研究的随访提出了较高的要求。暴露测量偏倚和检出偏倚是影响前列腺癌膳食因素研究真实性的主要因素, 研究者应注意采用多种方法测量研究对象的膳食摄入水平, 同时收集前列腺癌死亡等重要结局变量。文章总结了膳食因素和前列腺癌关系的现有流行病学证据, 旨在为后续的前列腺癌相关营养流行病学研究提供参考。
谢英伟,金世鹏,刘丹,闫伟,王伟,平浩,刘跃新[4]（2019）在《维生素D辅助多西他赛化疗对前列腺癌患者疗效及安全性的Meta分析》文中进行了进一步梳理目的评价维生素D辅助多西他赛化疗对前列腺癌患者的疗效及安全性。方法采用计算机并配合手工检索PubMed、EMBASE及中国生物医学文献数据库（CBMdisc）、中国期刊全文数据库、万方数据库和相关会议报道的维生素D辅助多西他赛化疗治疗前列腺癌的随机对照试验,搜索截止时间为2019年3月。主要观察指标包括血清前列腺特异性抗原（PSA）应答率、死亡率及副作用。采用STATA12.0软件进行荟萃分析。结果共纳入3项随机对照试验。Meta分析结果显示维生素D辅助多西他赛组和安慰剂组之间PSA应答率（RR=1.21,95%CI:0.99～1.48;P=0.06）无显着性差异;两组之间死亡率（RR=1.05,95%CI:0.81～1.37;P=0.71）无显着性差异。结论本研究显示维生素D辅助多西他赛化疗并未使前列腺癌患者受益,因此不建议将其用于辅助化疗。
包兴华[5]（2019）在《维生素D受体基因多态性与前列腺癌发病风险的相关性研究》文中研究表明目的本研究旨在分析维生素D受体（Vitamin D receptor,VDR）基因多态性包括FokI和BsmI与前列腺癌发病风险的相关性,并同时探讨VDR基因多态性与前列腺癌发展及预后的相关性。方法本实验通过病例-对照研究方法,收集122例前列腺癌患者的血液标本及对照组150例健康体检人群血液标本,应用限制性片段长度多态性聚合酶链反应（Polymerase chain reaction-Restricted fragment length polymorphis,PCR-RFLP）,对VDR基因多态性FokI、BsmI位点进行基因分型,测定等位基因频数和基因型的频数,并进行单因素以及多因素逻辑分析来研究不同等位基因以及基因型与前列腺癌患者发病风险的相关性,此外,应用列联表分析来检验基因型频率与前列腺癌的分期、分化程度、PSA水平、有无转移等癌症进展及预后的关系。结果1病例组对照组相比较,VDR基因多态性FokI位点的基因型频率和等位基因频率均具有统计学差异（基因型:χ2=14.208,P<0.05;等位基因χ2=13.815,P<0.05）。单因素回归分析中显示Fok I基因多态性中ff基因型与前列腺癌发病风险显着相关（P=0.040,OR=1.881,95%CI=1.0293.437）,携带至少1个f位点的Ff+ff基因型的前列腺癌患者风险也显着增加（P<0.001,OR=2.659,95%CI=1.5714.502）,f等位基因与前列腺癌发病风险显着相关（P<0.001,OR=1.452,95%CI=1.1921.769）。将年龄、吸烟史、饮酒史等混杂因素调整后进行多因素回归分析,结果显示VDR基因多态性FokI位点ff基因型与前列腺癌发病风险显着相关（P=0.024,AOR=2.065,95%CI=1.0993.880）,携带至少一个f等位基因的Ff、ff基因型与前列腺癌的发病风险也显着相关（P<0.001,AOR=2.811,95%CI=1.6424.814）。2病例组对照组相比较,VDR基因多态性BsmI位点的基因型频率和等位基因频率均具有统计学差异(基因型:χ2=7.154,P=0.028;等位基因（χ2=5.932,P<0.015）。单因素回归分析中显示Bsm I基因多态性中BB基因型与前列腺癌发病风险呈负相关,且具有统计学意义（P<0.05,OR=0.321,95%CI=0.1810.569）,BB+Bb基因型分析与前列腺癌发病风险呈负相关,且具有统计学意义（P<0.05,OR=0.410,95%CI=0.2370.709）。将年龄、吸烟史、饮酒史等混杂因素调整后进行多因素回归分析,结果显示VDR基因多态性BsmI位点BB基因型与前列腺癌发病风险呈负相关,且具有统计学意义（P<0.05,AOR=0.304,95%CI=0.1700.545）,携带至少一个B等位基因的BB和Bb基因型与前列腺癌的患病风险负相关,具有统计学意义（P=<0.05,AOR=0.669,95%CI=0.5600.810）。应用列联表分析前列腺癌分期与FokI、BsmI基因型频率显示VDR基因多态性BsmI位点与前列腺癌分期显着相关（χ2=19.874,P=0.003）,FokI位点无明显相关性（χ2=5.635,P=0.465）。3应用列联表分析前列腺癌分化程度与BsmI基因型频率结果显示VDR基因多态性BsmI位点与前列腺癌分化程度显着相关（χ2=18.913,P=0.001）,FokI位点无明显相关性（χ2=2.312,P=0.679）。将PSA水平与FokI、BsmI基因型频率进行列联表分析,结果显示FokI、BsmI基因多态性均与患者PSA水平显着相关（FokI:χ2=17.779,P=0.001,BsmI:χ2=12.667,P=0.013）;将患者有无转移与FokI、BsmI基因型频率进行列联表分析,结果显示VDR受体基因多态性BsmI位点与前列腺癌患者有无转移具有相关性（χ2=8.679,P=0.013）,FokI位点无明显相关性（χ2=1.170,P=0.557）。结论1、维生素D受体基因多态性FokI、BsmI位点与个体罹患前列腺癌存在显着相关性。2、推测维生素D受体基因多态性BsmI位点在前列腺癌的疾病进展中具有重要的作用。图5幅;表11个;参105篇。
战润庆[6]（2019）在《膳食维生素D与非小细胞肺癌发病风险及T淋巴细胞亚群关系的研究》文中研究表明研究目的肺癌是我国恶性肿瘤中发病率和死亡率最高的癌症,非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer,NSCLC）是其最主要的病理类型。由于NSCLC早期无明显临床症状和肺癌筛查措施尚不普及等原因,大部分NSCLC患者确诊时已处于癌症晚期,预后很差,因此做好一级预防是肺癌防治工作的重要内容。维生素D（Vitamin D,VitD）是一种类固醇激素,近年来其在癌症中的作用日益受到关注。研究提示人体内VitD水平与NSCLC的发生发展及预后相关。低纬度地区人群NSCLC发病率低于高纬度地区人群,其原因与不同地区紫外线照射强度之间的差异影响了居民体内VitD的合成有关。虽然日光照射是人体获取VitD的主要途径,但是研究表明生活在北方地区的的人群中,膳食摄入是人体获取充足VitD,防止VitD缺乏疾病发生的有效途径。现有流行病学研究提示提高机体VitD含量可降低NSCLC发病风险,如非吸烟肺癌患者体内外周血清VitD的水平与患者死亡率呈负相关关系,Cochrance系统分析证实通过补充VitD能够降低人群包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤的死亡率,但目前国内外尚没有关于膳食VitD摄入对NSCLC发病影响的研究报道。为探讨这一问题,本研究第一部分采用食物频率问卷法（Food frequency questionnaire,FFQ）调查膳食VitD摄入,并分析膳食VitD摄入对NSCLC发病风险的影响,为探讨国人膳食VitD摄入情况与NSCLC发病之间的关系提供依据。VitD对人体的免疫系统功能发挥重要的调控作用,具有影响机体免疫系统T淋巴细胞和抗原递呈细胞等免疫细胞的增殖、分化的生理功能。大量研究已经证实人体免疫系统功能与NSCLC等恶性肿瘤的发生和发展有重要关系,机体抗恶性肿瘤免疫过程中发挥主要作用的是T细胞介导的细胞免疫。既然人体免疫系统功能与NSCLC发生、发展过程的密切关系,而VitD对免疫系统具有强大的调控功能,有理由推断调控免疫系统功能是VitD发挥抗NSCLC作用的一个可能的途径。已有研究证实VitD降低结肠癌发病风险与其具有增加CD3+及CD3+CD4+T淋巴细胞数量提高机体免疫功能的作用有关,卵巢癌患者外周血VitD水平与Treg细胞呈显着负相关关系,并推断VitD可能与Treg细胞相互作用参与卵巢癌的发生发展。但目前国内外关于VitD与NSCLC免疫相关的研究相对较少,如王茂峰等报道NSCLC患者外周血VitD含量与Treg细胞存在相关性,二者联合检测对NSCLC免疫治疗等相关研究有重要价值。但是我们发现这些研究仅观察了患者体内VitD含量与免疫功能之间的关系,而没有同时探讨导致NSCLC患者体内VitD水平低下的原因。如前所述,大部分中国北方高纬度地区居民依赖膳食摄入途径获取VitD,那么NSCLC患者膳食VitD摄入情况是否会影响其体内VitD含量并进而影响患者的肿瘤免疫功能呢?本研究前期对NSCLC患者进行了膳食调查明确其膳食VitD摄入水平,现拟进一步通过检测NSCLC患者外周血25（OH）D3含量及CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T细胞亚群分布、Treg细胞表达情况,探讨NSCLC患者患者体内VitD含量与膳食VitD摄入水平的关系及对机体免疫系统功能的影响。研究方法一、膳食VitD摄入与非小细胞肺癌发病风险的病例对照研究采用1:1配对病例对照研究方法,选择2014年12月15日至2015年12月28日期间在青岛地区3所医院确诊的200例NSCLC患者为病例组,所有病例确诊至接受调查时间为1个月以内,排除合并营养代谢疾病、肝肾功能不全、服用VitD补充剂及本地居住时间短于5年者。选取同时期健康体检中心性别、年龄（±3岁）匹配的200名健康查体者为对照。通过面对面访谈方式调查研究对象的一般情况和和膳食营养素摄入水平。膳食调查采用包含15大类125项的食物频率问卷（Food frequency questionnaire,FFQ）调查研究对象既往一年膳食VitD及其他维生素和微量元素的摄入情况。条件logistic回归分析膳食VitD摄入量对NSCLC发病风险的影响,根据病例组和对照组膳食VitD日平均摄入量的混合四分位数界值,将病例组和对照组调查对象分为四组（Q1-Q4）,以Q1组为参照,计算其它各组的比值比（Odds Ratio,OR）及95%置信区间（Confidence Interval,CI）。二、NSCLC患者膳食VitD摄入水平与外周血VitD及CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴细胞亚群、Treg细胞关系的研究随机抽取本课题第一部分完成膳食调查的NSCLC患者78例组成病例组,选取第一部分完成膳食调查的正常对照中与病例组患者年龄（±3岁）、性别匹配的健康志愿者78例为对照组。采用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测两组研究对象外周血中25（OH）D3含量,流式细胞术检测两组研究对象外周血CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T细胞亚群和Treg细胞含量,并计算CD4+/CD8+比值。Pearson相关分析法分析病例组膳食VitD日平均摄入量与外周血VitD含量相关性,t检验比较病例组和健康对照组外周血25（OH）D3含量、外周血CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴细胞亚群比例、Treg细胞含量的差异。采用Spearman相关系数计算病例组血浆25（OH）D3和CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴细胞亚群、Treg细胞相关性。结果一、膳食维生素D摄入与非小细胞肺癌发病风险的病例对照研究1.病例组和对照组膳食VitD日平均摄入量分别为5.41±1.19 ug、7.53±1.58 ug,差异有统计学意义（z=3.87,P<0.001）。2.根据NSCLC临床分期不同,将病例组分为早期组（I、II期）和进展期组（III、IV期）,早期组VitD日平均摄入量5.96±1.39 ug,进展期组VitD日平均摄入量5.07±1.84ug,差异有统计学意义（P<0.05）。3.根据肺癌病理类型的差异,将病例组分为鳞癌组和腺癌组。鳞癌组、腺癌组患者膳食VitD日平均摄入量分别为5.21±1.20ug、5.33±1.45ug,差异无统计学意义（P>0.05）。4.单因素条件logistic回归分析显示,与VitD摄入量最低四分位组（VitD摄入量<4μg/d）相比,第2分位组（VitD摄入量4-7μg/d）的OR值为0.67（0.371.18）、第3分位组（VitD摄入量7-10μg/d）OR值为0.56（0.320.97）、第4分位组（VitD摄入量>10μg/d）OR值为0.48（0.270.85）,随着膳食VitD日平均摄入量的增加,NSCLC发病的OR值逐渐下降,两者之间存在剂量-反应关系（χ2=45.28,P<0.001）。5.在校正体质指数、教育程度、家庭收入、肿瘤家族史、户外活动、吸烟、被动吸烟、接受饮食健康指导等非膳食因素及Vit A、Vit C的日平均摄入量等膳食因素后,VitD日平均摄入量与NSCLC发病的之间的负性关联仍然存在。二、NSCLC患者膳食VitD摄入水平与外周血VitD含量、CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴细胞亚群、Treg细胞关系的研究1.病例组膳食VitD日平均摄入量和外周血25（OH）D3含量具有正相关关系（r=0.8964,p<0.05）。2.病例组和对照组外周血25（OH）D3浓度均值分别为26.4±5.8 ng/mL和37.2±8.1 ng/ml,病例组低于对照组,差异有统计学意义（t=4.196,P<0.05）。3.病例组与对照组相比,CD3+T淋巴细胞比例、CD3+CD4+淋巴细胞比例、CD4+/CD8+比值均降低,CD3+CD8+T淋巴细胞比例升高,差异有统计学意义（P<0.01）。4.病例组外周血25（OH）D3含量与CD3+淋巴细胞正相关（rs=0.725,P<0.05）,病例组外周血25（OH）D3含量与CD3+CD4+T淋巴细胞呈正相关（rs=0.683,P<0.05）,病例组外周血25（OH）D3与CD3+CD8+T淋巴细胞呈负相关（rs=-0.575,P<0.05）。5.病例组Treg细胞百分比为5.573±1.26%,对照组Treg细胞百分比为3.865±1.24%,病例组高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。6.病例组外周血25（OH）D3含量与Treg细胞呈负相关（rs=-0.550,P<0.05）。结论1.NSCLC患者膳食VitD日平均摄入量低于健康对照人群。随着膳食VitD日平均摄入量的增加,NSCLC的发病风险下降,两者之间存在剂量-反应关系,提示膳食VitD摄入不足是NSCLC发病的危险因素。2.NSCLC患者外周血VitD含量低于健康对照组,膳食VitD的摄入水平与血液VitD含量具有正相关关系。3.NSCLC病人较健康对照人群出现T淋巴细胞免疫功能低下。CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T细胞亚群和Treg细胞比例失衡与外周血VitD水平有关。4.膳食VitD可通过影响NSCLC患者血液VitD水平进而影响CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T细胞亚群和Treg细胞比例失衡。
屈若祎[7]（2019）在《CYP24A1基因单核苷酸多态性对女性肺癌发生及预后的作用及相关机制研究》文中研究说明目的:在世界范围内,恶性肿瘤是目前导致居民死亡的主要死因。其中,肺癌的发病率和死亡率均排在恶性肿瘤的首位,对人类的健康和寿命造成了极大的威胁。在肺癌病例中,吸烟目前被认为是导致肺癌发生和发展的的危险因素。肺癌的发生和发展是遗传因素和环境因素共同作用的结果,尽管吸烟被认为是影响肺癌发生最主要的危险因素,但据报道,仍有15%的男性肺癌患者和53%的女性肺癌患者的发病并不是由吸烟引起的。遗传因素在肺癌的发生发展中已经引起了越来越多科学研究者的关注和探讨。但其确切的机制仍然无法被完全阐明。因此,对影响肺癌发生发展的遗传学机制进行更深入的探索,以期提高肺癌发病风险的预测和防治水平,显得更加重要。单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism,SNP）是存在于人类基因组中最广泛的一类变异,指的是基因组DNA中单个位点的核苷酸的替换。并且其最小等位基因的出现频率大于或等于1%。根据SNPs存在于基因组的不同功能区域,他们在不同的细胞生物学过程中的功能对人体可能产生一定影响。1,25（OH）2D3是维生素D3在人体中的活化表现形式。除了在调节钙稳态和骨盐沉积之外,还在人体细胞的增殖和分化的过程中起到了重要的作用。有研究表明,在非小细胞肺癌中,上皮细胞的间质化与机体对维生素D的敏感性相关。而一定剂量的1,25（OH）2D3,在一些肿瘤细胞中展现了分化诱导和抗恶性肿瘤细胞增生的作用。25-羟维生素D3-24-羟基化酶（25-Hydroxyvitamin D3 24-hydroxylase,CYP24A1）是细胞色素P450酶家族的成员,CYP24A1的表达是一个1,25（OH）2D3依赖的过程。其主要的功能是将1,25（OH）2D3代谢,使其钝化。是维持维生素D3稳态的关键酶。有研究表明,在人正常肺支气管上皮细胞中,有低表达量的CYP24A1存在。1,25（OH）2D3可以诱导CYP24A1的表达,通过降解活化的维生素D3使其在细胞中保持稳态。这种调节机制表明,维生素D3的代谢在肺部代谢中担当着重要的角色。现有的研究证据表明,在人类乳腺癌、前列腺癌和肺癌等肿瘤细胞中均发现了CYP24A1的异常过量表达。部分肿瘤的发生和预后状况与血清中维生素D3水平和CYP24A1 mRNA的表达量水平有着密切的关系。还有研究显示,CYP24A1基因上的单核苷酸多态性可以影响1,25（OH）2D3在前列腺癌中的活性。有的研究指出,CYP24A1是1,25（OH）2D3在非小细胞肺癌中的潜在的生物学标志物且其表达受其基因上单核苷酸多态性的影响。通过对CYP24A1异常高表达的研究和对活性维生素D3与肿瘤生物学行为影响的研究,很可能阐明高表达CYP24A1对肿瘤细胞的影响,从而发挥1,25（OH）2D3的抗肿瘤效力,提高肿瘤患者的生存时间。随着越来越多的CYP24A1上的单核苷酸多态性位点被发现,这些位点与肿瘤发病风险的相关性也引起了关注。但由于其代谢1,25（OH）2D3的功能,更多的研究关注于前列腺癌,乳腺癌等激素相关性的肿瘤。与肺癌相关的易感性分析相对较少。针对CYP24A1基因上的SNPs对肺癌功能学影响的探究也相对较少。因此,为了明确CYP24A1的单核苷酸多态性与肺癌的关系,我们在非吸烟女性人群中进行了CYP24A1上单核苷酸多态性位点与肺癌易感性及生存时间的研究。接着,进了1,25（OH）2D3对肺癌生物学行为的影响和CYP24A1 mRNA表达量的影响的探究,探究了1,25（OH）2D3条件下,靶研究位点可能对肺癌生物学行为产生的影响。并对CYP24A1上存在的与癌症发病风险相关的位点进行了meta分析。研究方法:第一部分研究,首先对CYP24A1上癌症相关的单核苷酸多态性位点进行查找。研究选取了文献中报道的CYP24A1上与癌症相关的多态性位点。然后我们应用Haploview寻找了与报道相关的连锁不平衡位点。应用SNPinfo对存在影响基因功能的单核苷酸多态性位点进行预测,接着应用RegulomeDB网站对筛选出的可能存在功能影响的位点进行评分。将选取的位点作为分析CYP24A1单核苷酸多态性与非吸烟女性肺癌易感性关系的位点进行探究。搜集观察对象的信息,应用Taqman法对生物样本进行基因分型,并进行分层分析和基因-环境交互作用分析。接着对收集的患者病例进行定期随访,以肺癌死亡作为结局事件开展了预后研究,以期发现CYP24A1基因上的多态性位点可能与非吸烟女性肺癌之间存在的影响患者生存时间的关系。第二部分研究使用用TCGA数据库测序数据和GEO数据库的组织芯片数据,应用GEPIA在线分析平台探究CYP24A1 mRNA在肺腺癌组织、肺鳞癌以及正常肺组织中的表达情况。接着,对不同类型肺癌细胞系中CYP24A1 mRNA表达量的影响进行了探究。分别配置含有高、中、低浓度1,25（OH）2D3的细胞培养液。将培养液分别加入A549肺腺癌细胞系,LK-2肺鳞癌细胞系进行细胞培养。于培养24h、48h观察细胞形态,酶标仪检测量吸光度,并收集细胞,进行CYP24A1mRNA含量的测定。观察1,25（OH）2D3对不同种类肺癌细胞系的抗增殖作用以及对CYP24A1 mRNA表达量的影响。接着向A549肺腺癌细胞系中瞬时转入野生型（C等位基因）和突变型（T等位基因）质粒。在1,25（OH）2D3条件下培养,并利用CCK-8实验检测细胞增殖的改变情况。利用7-AAD和Annexin V-APC染料将细胞染上荧光染料,应用流式细胞仪检测细胞凋亡情况。将细胞固定后,利用PI染料将细胞中的DNA染上荧光染料,应用流式细胞仪检测细胞周期情况,从而判断不同基因型rs6068816位点对肺癌生物学行为的影响。第三部分研究应用PubMed、Web of Science、Embase、CNKI、万方数据库以及参考文献列表索引等在线数据库资源,对CYP24A1基因上的单核苷酸多态性位点进了meta分析。设计检索式并建立纳入和排除标准,对相关文献进行检索。并对筛选得到的文献进行异质性检验,发表偏倚检验以及敏感性分析。同时,加入本研究第一部分的数据,扩大样本量,以期进一步发现CYP24A1基因上单核苷酸多态性位点与癌症发病风险之间的关系。本研究所用统计假设检验均采用双侧检验,认为P<0.05是具有统计学差异的标准。统计分析均采用SPSS统计软件和STATA软件进行。采用Logistic回归计算比值比及其95%置信区间来评价不同基因型与非小细胞肺癌发病风险之间的关系。两组连续型变量应用t检验进行分析,多组连续型变量应用方差分析进行比较,分类变量间的比较应用卡方检验进行比较,两连续型变量间相关性应用Pearson相关进行计算。使用Kaplan-Meier法制作生存曲线。使用log-rank检验不同生存曲线间的差异。采用Cox回归模型计算风险比及95%置信区间。结果:1.由生物信息学分析得到的结果发现,位于CYP24A1编码区的rs6068816位点可能影响基因的功能,且功能评分最高,故选取rs6068816位点作为研究的靶点。通过Taqman基因分型得到的结果发现,rs6068816位点上的T等位基因与降低非吸烟女性肺癌的发病风险相关,在肺腺癌和中晚期肺癌中,该位点的T等位基因也与降低非吸烟女性肺癌的发病风险相关,差异具有统计学意义。另外还发现在有油烟暴露的情况下,rs6068816位点上的T等位基因同样是一个保护因素。病理类型、临床分期和是否化疗对非吸烟女性肺癌患者的生存期存在影响。但rs6068816位点与非吸烟女性肺癌患者的生存时间无相关性。2.GEPIA平台的分析结果显示,在人体组织中,肺腺癌和肺鳞癌的CYP24A1mRNA表达量均高于正常肺组织,且肺腺癌组织中的CYP24A1 mRNA表达量要高于肺鳞癌组织。分别将A549肺腺癌细胞系和LK-2肺鳞癌细胞系在含有高、中、低浓度的1,25（OH）2D3培养液中培养24h、48h后,A549细胞系和LK-2细胞系中的CYP24A1 mRNA的表达量随着1,25（OH）2D3浓度的增加而增加。与阴性对照组相比,中、高浓度组中A549和LK-2细胞系中CYP24A1 mRNA表达量都显着增高。随着1,25（OH）2D3浓度的增加,A549和LK-2细胞系的增殖受到抑制。与阴性对照组相比,中、高浓度组中LK-2细胞系的吸光度降低明显,而A549细胞系的吸光度下降并不明显。与野生型相比,rs6068816突变型更能够抑制A549细胞增殖能力,细胞凋亡受到促进,凋亡细胞所占比例增加。经过1,25（OH）2D3处理的野生型组和突变型组,与未经1,25（OH）2D3处理的对照组相比,也都出现了抑制A549肺腺癌细胞系的增殖,促进A549肺腺癌细胞系凋亡的结果。3.通过meta分析的结果可知,rs6068816位点突变纯合TT基因型与降低整体癌症的发病风险相关。rs4809957位点的突变杂合AG基因型与升高总体癌症的发病风险相关。rs2296241位点的突变纯合GG基因型在高加索人群中,与升高总体癌症的发病风险相关。同时,等位基因分析的结果也提示,rs2296241位点上的G等位基因与更高的高加索人群总体患癌风险相关。按癌症种类分层后,本研究发现rs2296241位点的突变纯合GG基因型与提高整体人群的前列腺癌发病风险有关。且等位基因分析也提示G等位基因与总人群更高的前列腺癌发病风险有关。本研究纳入的文献并未发现rs2762939各模型与癌症发病风险之间的关系。本研究经检验后并未发现发表偏倚。结论:CYP24A1-rs6068816位点与非吸烟女性肺癌的发病风险相关。rs6068816位点与非吸烟女性肺癌患者的预后生存时间无关。1,25（OH）2D3可以抑制LK-2细胞系和A549细胞系的增殖。1,25（OH）2D3能够促进A549细胞系的凋亡。在1,25（OH）2D3条件下,A549肺腺癌细胞系中,rs6068816位点的突变型相较野生型,更能促进肺腺癌细胞系的凋亡和抑制肺腺癌细胞系的增殖作用。CYP24A1-rs6068816,CYP24A1-rs4809957,CYP24A1-rs2296241与癌症的发病风险相关。
张志辉[8]（2018）在《生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺增生和前列腺癌进展的促进作用》文中提出维生素D缺乏症在孕妇和儿童中尤其普遍,已成为全球范围的重大公共卫生问题。孕妇维生素D缺乏与不良妊娠结局有关。此外,妊娠期维生素D缺乏增加后代哮喘和多发性硬化症的风险。最近,我们的研究结果表明,生命早期维生素D缺乏症扰乱了小鼠的睾丸发育和精子发生。然而生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺增生和前列腺癌进展的影响及其机制尚不清楚。本课题通过体内外研究探讨生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺增生和前列腺癌进展的影响和部分机制。通过构建生命早期维生素D持续缺乏的ICR小鼠模型,探讨生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠慢性前列腺炎症和前列腺增生的影响,并探明NF-kB和STAT3信号在其中所起的作用;通过构建生命早期维生素D持续缺乏的自发前列腺癌转基因（TRAMP）小鼠模型,探讨生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺癌生长和转移以及前列腺组织NF-kB和STAT3信号的影响。为了进一步验证NF-kB和STAT3信号激活在前列腺癌进展中的作用及维生素D的保护效应,我们观察了活性维生素D补充对炎症介导的前列腺癌PC-3细胞增殖、迁移和侵袭的影响,并探讨活性维生素D对NF-kB和STAT3信号的抑制作用。初步阐明生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺增生和前列腺癌进展的影响和部分机制,为寻求前列腺增生和前列腺癌的病因及防治策略提供理论依据。研究一、生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺增生的影响目的:探讨生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺增生的影响及其机制。方法:将ICR孕鼠随机分成两组:标准饲料喂养组（Control组）和维生素D缺乏饲料喂养组（VDD组）。在Control组中,母鼠在整个妊娠和哺乳期间用标准饲料（含1000 IU维生素D3/kg）喂养。3周断奶后,雄性仔鼠继续用标准饲料喂养37周。在VDD组中,母鼠在整个妊娠和哺乳期间用维生素D缺乏饲料（含0 IU维生素D3/kg）喂养。断奶后,雄性仔鼠随机分成两组。在VDD组中,仔鼠继续用维生素D缺乏饲料喂养37周。在VDS组中,雄性仔鼠先用维生素D缺乏饲料喂养17周,然后换成标准饲料继续喂养20周。三组仔鼠于40周龄时剖杀。收集血清检测25（OH）D水平。收集前列腺组织用于蛋白质免疫印记和RT-PCR检测或4%多聚甲醛固定后用于组织学检查和免疫组织化学分析。结果:在VDD组小鼠中观察到前列腺重量增加和前列腺增生,且VDD组小鼠前列腺Ki67阳性上皮细胞（增殖标志物）的数量增加。进一步分析发现维生素D缺乏促进中年小鼠前列腺组织炎性细胞浸润和基质纤维化。此外,维生素D缺乏激活中年小鼠前列腺组织NF-κB信号,上调前列腺Il-6 m RNA表达并导致STAT3激活。有趣的是,当用标准饲料替换维生素D缺乏饲料喂养时,维生素D缺乏引起的前列腺炎症和增生可被部分逆转。结论:生命早期维生素D持续缺乏通过加剧局部炎症促进中年小鼠前列腺增生。研究二、生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺癌进展的影响目的:探讨生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺癌生长和转移的影响。方法:为了探讨生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺癌生长和转移的影响,我们构建了生命早期维生素D持续缺乏的TRAMP小鼠模型。3周龄雄性TRAMP小鼠随机分成两组:Control组和VDD组。Control组小鼠用标准饲料喂养,VDD组小鼠用维生素D缺乏饲料喂养。两组小鼠于28周龄时剖杀。收集血清检测25（OH）D水平;收集前列腺组织称重并用于蛋白质免疫印记检测或4%多聚甲醛固定后用于组织病理学检查。淋巴结和肾脏组织以及肺脏（左叶）和肝脏（左叶）,用H&E染色病理切片检测肿瘤转移灶。结果:与Control组相比,VDD组中年TRAMP鼠前列腺重量和系数显着增加,且前列腺基质增厚。更为重要的是,VDD组小鼠总转移和肺转移发生率显着升高。此外,维生素D缺乏上调中年TRAMP鼠前列腺组织NF-κB和STAT3信号。结论:生命早期维生素D持续缺乏促进中年TRAMP鼠前列腺癌生长和转移,NF-kB和STAT3信号可能在该过程中发挥重要作用。研究三、活性维生素D补充对炎症诱导的前列腺癌PC-3细胞增殖、迁移和侵袭的影响目的:进一步验证NF-kB和STAT3信号激活在前列腺癌进展中的作用及维生素D的保护效应。方法:将PC-3细胞分成四组:对照组（Control组）、1,25（OH）2D3单独处理组（VD3组）、LPS单纯处理组（LPS组）及1,25（OH）2D3和LPS联合处理组（VD3+LPS组）。VD3组和VD3+LPS组细胞在LPS（2.0 mg/ml）给药前12和2 h给予1,25（OH）2D3（100 nmol/L）两次预处理,于LPS处理后不同时间点收集培养上清和细胞,用于后续实验。具体由以下五个实验组成:实验1,为了验证1,25（OH）2D3能否激活PC-3细胞VDR信号,于LPS处理后6 h收集各组细胞,用RT-PCR检测VDR靶基因Cyp24A1 m RNA表达水平。实验2,为了探讨1,25（OH）2D3对LPS介导的PC-3细胞增殖的影响,于LPS处理后6 h收集细胞。（1）收集的细胞经70%乙醇固定后,用Muse细胞分析仪检测细胞周期。（2）收集的细胞提取核蛋白后,用蛋白质免疫印记检测Cyclin D1和PCNA蛋白水平。实验3,为了探讨1,25（OH）2D3对LPS介导的PC-3细胞迁移和侵袭的影响,细胞于LPS处理后12 h用Transwell迁移实验检测各组细胞迁移能力;于LPS处理后48 h用Transwell侵袭实验检测各组细胞侵袭能力;于LPS处理后6 h收集细胞,用RT-PCR技术检测基质降解相关酶MMP3、MMP9和u PA m RNA表达水平。实验4,为了探讨1,25（OH）2D3对LPS介导的PC-3细胞炎性因子、趋化因子和粘附分子表达的影响,于LPS处理后6 h收集细胞。用RT-PCR检测炎性因子TNF-a、IL-1a、IL-1b、COX-2和IL-6 m RNA表达水平,用ELISA检测培养上清IL-6水平;用RT-PCR检测趋化因子IL-8和MCP-1 m RNA水平,用ELISA检测培养上清IL-8水平;用RT-PCR检测粘附分子ICAM1 m RNA水平。实验5,为了探讨1,25（OH）2D3抑制LPS诱导的PC-3细胞增殖、迁移和侵袭的机制,上述四组细胞于LPS处理后6 h收集。用蛋白质免疫印记检测NF-kB（胞浆蛋白p I-kB/I-kB、核蛋白p50和p65）、AKT（胞浆蛋白p-Akt/Akt）、MAPK（胞浆蛋白p-p38/p38）和STAT3（胞浆蛋白p STAT3/STAT3和核蛋白p STAT3）信号相关蛋白水平。结果:实验1结果显示:1,25（OH）2D3处理可显着激活PC-3细胞VDR信号,但LPS对1,25（OH）2D3激活的VDR信号无抑制作用。实验2结果显示:1,25（OH）2D3预处理可显着抑制LPS上调的PC-3细胞S期细胞比例,及核Cyclin D1和PCNA蛋白水平。实验3结果显示:1,25（OH）2D3预处理可抑制LPS增强的细胞迁移和侵袭能力,以及MMP3、MMP9和u PA m RNA表达水平。实验4结果显示:LPS上调PC-3细胞炎性因子TNF-?、IL-1?、IL-1?、COX-2和IL-6,趋化因子IL-8和MCP-1及粘附分子ICAM1的表达,而1,25（OH）2D3可抑制LPS上调的IL-6、COX-2、IL-8、MCP-1和ICAM1的表达。实验5结果显示:LPS和1,25（OH）2D3对PC-3细胞AKT信号没有影响;LPS上调PC-3细胞MAPK/p38信号,1,25（OH）2D3对LPS上调的p38信号无抑制作用;但1,25（OH）2D3显着抑制LPS诱导的NF-?B和STAT3信号的激活。结论:1,25（OH）2D3通过下调NF-?B和STAT3信号激活,抑制炎症介导的PC-3细胞增殖、迁移和侵袭能力。综合以上三个研究的结果,本课题得出如下结论:（1）生命早期维生素D持续缺乏通过激活前列腺NF-?B和STAT3信号,加剧局部炎症促进中年ICR小鼠前列腺增生;（2）生命早期维生素D持续缺乏促进中年TRAMP小鼠前列腺癌生长和转移,肿瘤微环境NF-?B和STAT3信号可能在该过程中发挥重要作用;（3）维生素D可通过部分阻断NF-?B和STAT3信号,抑制炎症诱导的前列腺癌细胞增殖、迁移和侵袭。
张远东,赵晖,李康健,官润云[9]（2017）在《维生素D对前列腺癌的作用机制研究进展》文中研究说明维生素D对人体具有重要作用如调节钙和磷的平衡、调节骨生长发育等,主要在皮肤、肝脏、肾等器官合成。在人体中其合成分解的酶众多,对维持着维生素D的平衡具有重要作用。有大量研究发现维生素D对前列腺癌细胞具有抑制作用,其主要机制包括G1/S细胞周期阻滞,凋亡、分化、基因表达变化,以及抑制肿瘤血管生成和细胞迁移等实现的。而维生素D的生物学效应是通过与维生素D受体（VDR）起作用的,VDR是多结构域、配体诱导的转录因子,类似于AR（雄激素受体）和其他核受体。近年来有研究发现VDR单核苷酸多态性（SNPs）如FokI,BsmI,ApaI和TaqI的基因型多态性,VDR与AR交互作用等与患前列腺癌风险有关,不过其具体机制尚未明确。前列腺癌的发生、发展机制十分复杂,还需更广泛、深入的研究来明确。
孙重期[10]（2017）在《血浆维生素D浓度与胃癌预后的系统性关联研究》文中研究指明在全世界,胃癌是严重威胁人类健康的最常见恶性肿瘤之一,我国又是胃癌高发国家,因此,阐明影响胃癌发生和发展的相关因素,这对于提高胃癌防治水平具有重要的意义。众所周知,影响胃癌预后的临床因素很多,例如年龄、性别、肿瘤发生部位、肿瘤病理类型、TNM分期以及术后是否化疗等都可能影响胃癌的预后。目前,一方面在临床上除TNM分期之外尚缺乏其它能准确判断胃癌患者预后的新指标,而另一方面,在有着相同TNM分期的患者间,其预后仍存在显着差异。因此,进一步研究并发现判断胃癌患者预后的可靠指标是当前恶性肿瘤防治研究所必须面对的重要内容。维生素D（其活性形式为1,25双羟维生素D3,1,25（OH）2D3）是一种脂溶性的类固醇衍生物,是人体必需的营养物质之一。近年来的研究发现,除调节体内钙磷代谢和维持血钙等传统功能外,维生素D可通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞分化以及促进细胞凋亡等方式发挥抗肿瘤作用。大量的流行病学研究亦证实,外周血维生素D浓度与结直肠癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等多种肿瘤预后相关。目前,因为缺少系统的、较大样本量的流行病学证据,因此维生素D胃癌预后的关系则不得而知。本研究以胃癌患者的血浆维生素D浓度检测为切入点,从遗传学角度系统地研究维生素D与胃癌预后的关系,以期能提供判断胃癌预后的新指标,进而为恶性肿瘤的诊断和治疗提供新线索。基于以上思考,本研究利用公共数据库的大样本量的人群数据以及实验室的基因组学研究结果,进行了系统的血浆维生素D和胃癌预后的关联实验研究,同时,我们根据其相应的基因多态性及microRNA的结合预测,提供了维生素D影响胃癌预后的流行病学和基因组学的双重证据。第一部分 胃癌预后与患者居住地紫外线指数的关联研究大量的体外功能学实验已证实,除参与调控钙磷代谢外,维生素D可以通过多种机制发挥其抗肿瘤作用。流行病学研究也发现,高浓度的血浆维生素D可以明显降低结直肠癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的患病率和死亡率。然而,目前缺少大样本量的维生素D与胃癌患者预后相关关系的研究。美国国立癌症研究所的“监测,流行病学和最终结局”数据库（SEER）,是北美最具代表性的大型肿瘤登记数据库之一。因为该数据库收集了多种肿瘤相关的大量的循证医学数据,这为临床医学研究和临床医师的询证实践研究提供了详实可靠的数据支持。研究证实,人体内维生素D水平除饮食摄入补充外,经紫外线照射后7-脱氢胆固醇的化学转变也是一大重要来源,因此居住在高纬度地区的人群较易出现维生素D的缺乏。流行病学的相关研究发现,包括结直肠癌、肺癌等多种肿瘤的预后与患者居住地区的紫外线指数或纬度高低有关,高纬度地区肿瘤患者的预后相对较差。本研究首先分析了 SEER数据库1988-2010年间、来自美国18个地区的46,388例新发胃癌患者的预后信息,研究不同居住地区紫外线指数与胃癌患者预后的关系,以期发现维生素D与胃癌患者预后的间接流行病学证据。本研究采用Kaplan-Meier法计算中位生存时间,以log-rank检验比较不同亚组生存情况的差异。运用单因素及多因素的Cox回归分析对胃癌患者总生存期（Overall Survival,OS）与紫外线指数进行关联分析,并校正年龄、性别、种族、婚姻情况、收入水平、诊断年份、手术情况、TNM分期、肿瘤位置和病理类型。关联强度以风险比（Hazard Ratio,HR）及其95%可信区间（CI）表示。同时,我们依据美国国家航空航天局（NASA）提供的卫星监测数据,获得了 2000-2010年间SEER数据库登记的18个地区的年平均紫外线B辐射指数（UVB）,并按其排序将胃癌患者分为两组—一高紫外线指数地区（31,970人）以及低紫外线指数地区（14,418人）。研究发现两组间胃癌患者的中位生存期存在显着差异（高紫外线地区vs.低紫外线地区,13.00±0.15 vs.12.00±0.19,log-rank 检验P＜0.001）。考虑到美国属于多种族混居地区,不同人种间对紫外线的吸收能力存在较大差异,我们进而将样本再进一步分为非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、非西班牙裔其他人以及西班牙裔人四组进行单因素/多因素Cox回归分析。我们的研究发现,与高紫外线指数组相比,除非西班牙裔黑人外,在其他三个人种的亚组中,均表现出胃癌患者预后与紫外线指数的显着相关,即高紫外线指数地区胃癌患者的预后明显好于其他亚组（调整后:非西班牙裔白人,HR=1.05,P=0.001;非西班牙裔黑人,HR=0.98,P=0.613;非西班牙裔其他人,HR=1.25,P=2.2× 10-5;西班牙裔人,HR=1.08,P=0.024）。在进一步的分层分析中我们发现,在不同人种的多个亚组中均存在相同的效应,未见明显的亚组中异质性（P异质性>0.05）。综上所述,本研究基于美国SEER数据库的大样本量人群研究,通过引入不同地区紫外线辐射指数将研究对象分为紫外线指数高/低两组,比较不同组之间的胃癌患者预后生存差异,提供了维生素D可能影响胃癌患者预后的间接流行病学证据。第二部分 血浆维生素D与胃癌预后及化疗骨髓抑制程度的关联研究在第一部分的研究中,我们通过对美国SEER数据库的分析,证实了 UVB与胃癌患者预后之间存在明显的关系,这也暗示机体维生素D浓度可能与胃癌患者预后相关,基于此考虑,我们进一步探讨了胃癌患者血浆维生素D浓度与其预后之间的关系,以期能证实胃癌患者血浆维生素D浓度可以影响胃癌预后。本研究选取了 2007年1月至2011年12月间,来自南京医科大学第一附属医院及江苏大学附属医院（镇江）的785例经组织病理学或细胞学确诊的新发胃癌病人。使用DiaSorn公司的全25-OHD放射免疫法（Stillwater,MN,USA）测定患者的血浆25-OHD浓度,结合并分析患者详细的近/远期预后,探讨胃癌患者初诊时血浆25-OHD浓度与胃癌预后的关系。采用Kaplan-Meier法计算中位生存时间,以log-rank检验比较不同亚组生存情况的差异,以多元线性回归来研究血浆25-OHD浓度与化疗骨髓抑制程度的关系。运用单因素及多因素的Cox回归分析对胃癌患者无进展生存期（Progression Free Survival,PFS）及总生存期（Overall Survival,OS）与血浆25-OHD浓度进行关联分析,并校正年龄、性别、吸烟/饮酒情况、BMI、TNM分期、手术方式、肿瘤位置以及抽血季节。关联强度以风险比（Hazard Ratio,HR）及其95%可信区间（CI）表示。在558例Ⅰ-Ⅲ期的胃癌患者中,我们首先分析了血浆25-OHD浓度与患者PFS的关系。Cox 比例风险回归模型结果显示,高25-OHD浓度组（25-OHD浓度≥42.48 nmol/L）的PFS要明显优于低浓度组（25-OHD浓度<42.48 nmol/L）,该结果调整前后均表现一致（调整前HR=0.68,P=0.003;调整后HR=0.63,P=0.001）。接着我们根据患者的年龄、性别、吸烟/饮酒情况、TNM分期以及肿瘤位置进行了进一步的分层分析。结果发现在性别分层中存在层间差异（男性vs.女性,HR=0.70 vs.HR=0.56,P异质性=0.038）,再将女性患者按照是否绝经分为两组,我们发现与绝经后女性相比,在绝经前的女性中其25-OHD的保护效应更加明显（HR=0.12 vs.HR=0.72,P异质性=0.009）。同时我们还发现,在这部分均使用以氟尿嘧啶类药物为基础一线化疗方案的558例Ⅰ-Ⅲ期胃癌患者中,其血浆25-OHD浓度与患者化疗后骨髓抑制程度明显相关（调整前,β=-0.013,P=0.001;调整后,β=-0.012,P=0.003）。接着我们又研究了 Ⅰ-Ⅳ期胃癌患者血浆25-OHD浓度与病人总生存期之间的关系。在785例样本中,通过单因素/多因素Cox 比例风险回归模型,我们发现血浆25-OHD浓度亦与胃癌患者的OS显着相关。在这部分样本中,我们将患者按照血浆25-OHD浓度高低的三分位数等分为三组,与最低浓度组T1（25-OHD 浓度<36.66nmol/L）相比,最高浓度组 T3（25-OHD 浓度>48.93 nmol/L）的OS明显好于最低浓度组（调整前HR=0.48,P=3.34×10-6;调整后HR=0.41,P=1.28 ×10-7）。同样,我们通过基线资料进行了分层分析发现,在性别组中也存在着层间差异（T3vs.T1,男性vs.女性,HR=0.52 vs.HR=0.20,P异质性=0.030）,其中绝经前女性其血浆25-OHD的保护效应更强（P异质性<0.05）。综上所述,本研究基于较大样本量的人群数据,在流行病学预后研究的基础上,检测了胃癌患者的个体血浆25-OHD浓度,通过无进展生存期PFS和总生存OS这两个常用的预后判断指标证实:较高浓度血浆25-OHD的胃癌患者其预后较好,其中绝经前女性的血浆25-OHD的保护效应更强;另外,在Ⅰ-Ⅲ期的胃癌患者中,血浆25-OHD浓度与患者使用氟尿嘧啶类药物化疗后的骨髓抑制程度相关,较高浓度的25-OHD胃癌患者不易出现较重的骨髓抑制。本研究的结果为后续基因层面上的深入研究提供了支持。第三部分 维生素D代谢通路VDR/RXRA基因多态性与胃癌预后的关联研究在第二部分的研究中,我们证实胃癌患者的血浆25-OHD浓度与其预后相关。为了获得遗传学上的进一步证据,我们在第三部分研究中探索了维生素D代谢通路相关基因VDR/RXRA基因多态性与胃癌患者预后的关系。因为在人体维生素D代谢中,VDR/RXRA蛋白结合所形成的异二聚体在激活25-OHD的生物学效应中起重要作用,因此,我们检测了VDR/RXRA两个基因上共12个潜在的功能性单核苷酸多态性（SNP）位点的基因分型,将其结果纳入单因素及多因素的Cox 比例风险回归模型中,进而判断这些SNP位点是否与胃癌预后相关,同时,我们通过生物信息学分析,预测了阳性位点可能结合的microRNA。首先,在检测的12个SNPs中,我们通过Cox 比例风险回归模型计算,发现有4 个 SNPs（VDR基因上的 rs2228570 和 rs3847987;RXRA基因上的 rs4240711和rs1045570）与胃癌患者预后显着相关,在经过多重比较矫正后（P<0.05/12）,上述4个SNPs仍与胃癌患者预后显着相关。其调整后具体结果如下:rs2228570,HR=1.81,P趋势=6.28×10-4;rs3 847987,HR=1.75,P 趋势=0.009;rs4240711,HR=2.03,P 趋势=0.004;rs1045570,HR=2.03,P趋势=0.003。四个阳性位点的联合分析结果显示,在调整后的结果中,与携带0～1个危险等位基因的个体相比,携带2个及3～6个风险等位基因个体的死亡风险分别增加了 48%（HR=1.48,P=0.04）以及 118%（HR=2.18,P=6.67×10-6）。接着,我们在分析胃癌患者生存与SNP的基因-环境交互作用时发现,rs1045570位点存在边缘阳性的结果（P交互=0.09）,通过进一步的肿瘤位置分层分析发现,只有位于贲门/胃底的胃癌患者存在这样一种显着的交互作用（P交互=0.03）。综上所述,本研究为第二部分所发现的血浆25-OHD浓度与胃癌患者预后（PFS/OS）相关的这一结果提供了可能的遗传学证据:在VDR/RXRA基因上有4个SNPs位点与胃癌预后显着相关。本研究结果进一步证实:25-OHD在罹患胃癌的人群中起到一定的保护作用。本研究结果为在临床上考虑胃癌患者是否需要补充一定的维生素D以辅助抗肿瘤治疗以及何种亚组人群更适于维生素D辅助抗肿瘤治疗提供了相应的理论依据。
二、补充维生素防前列腺癌（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、补充维生素防前列腺癌（论文提纲范文）
（4）维生素D辅助多西他赛化疗对前列腺癌患者疗效及安全性的Meta分析（论文提纲范文）
| 1 资料与方法 |
| 1.1 数据来源及搜索策略 |
| 1.2 文献筛选 |
| 1.3 文献质量评价 |
| 1.4 数据收集及分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 检索结果 |
| 2.2 风险偏倚 |
| 2.3 Meta分析 |
| 2.3.1 PSA应答率分析 |
| 2.3.2 死亡率分析 |
| 2.3.3 毒性分析 |
| 2.3.4 发表偏倚 |
| 3 讨论 |
（5）维生素D受体基因多态性与前列腺癌发病风险的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 英文缩略表 |
| 引言 |
| 第1章 实验研究 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 实验试剂及主要仪器 |
| 1.1.3 全血基因组DNA提取 |
| 1.1.4 聚合酶链式反应 |
| 1.1.5 RFLP分析 |
| 1.1.6 实验分组 |
| 1.1.7 统计学分析 |
| 1.2 实验结果 |
| 1.2.1 研究人群特征 |
| 1.2.2 病例组对照组年龄匹配结果 |
| 1.2.3 病例组对照组血钙浓度比较 |
| 1.2.4 Hardy-Weinberg平衡检验 |
| 1.2.5 电泳结果 |
| 1.2.6 基因型及等位基因频率与前列腺癌发病风险相关性 |
| 1.2.7 基因型频率与前列腺癌患者临床分期的关系 |
| 1.2.8 基因型频率与前列腺癌分化程度的关系 |
| 1.2.9 基因型频率与前列腺癌患者PSA水平的关系 |
| 1.2.10 基因型频率与前列腺癌患者转移的关系 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 维生素D及维生素D受体 |
| 1.3.2 VDR基因多态性FokI位点与前列腺癌 |
| 1.3.3 VDR基因多态性BsmI位点与前列腺癌 |
| 1.3.4 小结 |
| 1.4 结论 |
| 参考文献 |
| 第2章 综述 维生素D受体基因多态性与恶性肿瘤相关性的研究进展 |
| 2.1 维生素D的来源及代谢 |
| 2.2 维生素D受体的结构与功能 |
| 2.3 VDR基因多态性 |
| 2.4 VDR基因多态性与恶性肿瘤的关系 |
| 2.4.1 VDR基因多态性与前列腺癌 |
| 2.4.2 VDR基因多态性与肺癌 |
| 2.4.3 VDR基因多态性与结直肠癌 |
| 2.4.4 VDR基因多态性与乳腺癌 |
| 2.5 小结 |
| 参考文献 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 导师简介 |
| 作者简介 |
| 学位论文数据集 |
（6）膳食维生素D与非小细胞肺癌发病风险及T淋巴细胞亚群关系的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 第一章 膳食维生素D摄入与非小细胞肺癌发病风险的病例对照研究 |
| 研究对象与方法 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 研究对象来源 |
| 1.2 研究对象入组标准 |
| 1.3 医学伦理学 |
| 2 调查内容和方法 |
| 2.1 调查内容 |
| 2.2 调查方法 |
| 2.3 质量控制 |
| 2.4 数据处理 |
| 结果 |
| 1 一般情况 |
| 2 病例组与对照组膳食VitD、VitA、VitC、VitE和硒日平均摄入量差异比较 |
| 3 早期和进展期肺癌膳食VitD摄入量比较 |
| 4 病例组肺鳞癌与腺癌病例膳食VitD摄入量比较 |
| 5 膳食VitD日均摄入量对NSCLC发病的影响 |
| 讨论 |
| 第二章 NSCLC患者膳食VitD摄入水平与外周血VitD及 CD3~+、CD3~+CD4~+、CD3~+CD8~+T淋巴细胞亚群、Treg细胞关系的研究 |
| 研究对象与方法 |
| 1 研究对象 |
| 1.1 病例组纳入标准 |
| 1.2 病例组排除标准 |
| 1.3 对照组纳入及排除标准 |
| 2 临床资料及血液标本采集 |
| 2.1 临床资料收集 |
| 2.2 血液标本采集 |
| 3 外周血VitD检测 |
| 3.1 检测仪器和试剂 |
| 3.2 外周血25(OH)D_3检测 |
| 4 外周血CD3~+、CD3~+CD4~+、CD3~+CD8~+T淋巴细胞亚群、Treg细胞检测 |
| 4.1 检测仪器和试剂 |
| 4.2 CD3~+、CD3~+CD4~+、CD3~+CD8~+T淋巴细胞检测 |
| 4.3 Treg细胞检测 |
| 5 统计学处理 |
| 结果 |
| 1 一般情况 |
| 2 病例组与对照组25(OH)D_3含量比较 |
| 3 病例组外周血25(OH)D_3临床分布情况 |
| 4 病例组膳食VitD摄入与外周血25(OH)D_3含量相关性 |
| 5 病例组与对照组CD3~+、CD3~+CD4~+、CD3~+CD8~+T淋巴细胞亚群检测结果 |
| 6 病例组外周血25(OH)D_3含量与CD3~+、CD3~+CD4~+、CD3~+CD8~+T淋巴细胞亚群相关性分析 |
| 7 病例组与对照组Treg细胞检测结果 |
| 8 病例组外周血25(OH)D_3与Treg细胞相关性分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 缩略词表 |
| 附录1:食物频率法问卷调查表(FFQ) |
| 致谢 |
（7）CYP24A1基因单核苷酸多态性对女性肺癌发生及预后的作用及相关机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略语 |
| 第一部分:CYP24A1基因单核苷酸多态性与女性肺癌发生及预后关系的研究 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 主要试剂和仪器 |
| 2.1.1 主要试剂 |
| 2.1.2 主要仪器 |
| 2.2 研究对象 |
| 2.2.1 病例对照研究中研究对象的选择 |
| 2.2.2 预后研究中研究对象的选择 |
| 2.2.3 病例对照研究中研究对象的信息收集 |
| 2.2.4 预后研究中研究对象的信息收集及随访 |
| 2.2.5 SNP的选取 |
| 2.2.6 全基因组DNA提取 |
| 2.2.7 基因分型 |
| 2.2.8 统计学分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象的基本信息 |
| 3.2 CYP24A1的SNP基因型的分布及其与非吸烟女性肺癌发病风险的关系 |
| 3.2.1 按非吸烟女性肺癌病理类型的分层分析 |
| 3.2.2 按非吸烟女性肺癌临床分期的分层分析 |
| 3.3 非吸烟女性肺癌CYP24A1 多态性-环境暴露因素交互作用分析 |
| 3.3.1 不同病理类型女性肺癌中CYP24A1 多态性与环境暴露因素的交互作用 |
| 3.3.2 不同临床分期的女性肺癌中CYP24A1 多态性与环境暴露因素的交互作用 |
| 3.4 肺癌患者的预后信息 |
| 3.5 CYP24A1多态性与女性肺癌预后的关系 |
| 3.5.1 rs6068816位点对不同病理类型女性肺癌患者的预后分析 |
| 3.5.2 rs6068816位点对不同临床分期女性肺癌患者的预后分析 |
| 3.5.3 rs6068816位点对是否接受手术的女性肺癌患者的预后分析 |
| 3.5.4 rs6068816位点对是否接受化疗的女性肺癌的预后分析 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第二部分:1,25(OH)2D3对含有不同CYP24A1 单核苷酸多态性位点肺癌生物学行为的影响 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 肺腺癌及肺鳞癌组织芯片表达数据的来源 |
| 2.2 原始数据的预处理及CYP24A1 基因的筛选 |
| 2.3 细胞系 |
| 2.4 分子生物学试剂及耗材 |
| 2.5 主要仪器 |
| 2.6 实验方法 |
| 2.6.1 细胞培养 |
| 2.6.2 1,25(OH)2D3溶液的配置 |
| 2.6.3 CCK-8实验方法 |
| 2.6.4 细胞内RNA的提取 |
| 2.6.5 RT-qPCR步骤 |
| 2.6.6 克隆构建 |
| 2.6.7 细胞瞬时转染 |
| 2.6.8 细胞周期检测 |
| 2.6.9 细胞凋亡检测 |
| 2.7 统计分析 |
| 3 结果 |
| 3.1 生物信息学分析结果 |
| 3.1.1 CYP24A1基因在人体中的差异分布 |
| 3.1.2 肺腺癌中CYP24A1基因的表达量 |
| 3.1.3 肺鳞癌中CYP24A1基因的表达量 |
| 3.1.4 肺腺癌与肺鳞癌中CYP24A1基因的表达量 |
| 3.2 RT-QPCR分析结果 |
| 3.2.1 1,25(OH)2D3对肺腺癌细胞系中CYP24A1 mRNA表达量的影响 |
| 3.2.2 1,25(OH)2D3对肺鳞癌细胞系中CYP24A1 mRNA表达量的影响 |
| 3.3 CCK-8实验结果 |
| 3.3.1 1,25(OH)2D3对肺癌细胞系增殖的抑制率 |
| 3.3.2 1,25(OH)2D3对肺腺癌细胞系吸光度的影响 |
| 3.3.3 1,25(OH)2D3对肺鳞癌细胞系吸光度的影响 |
| 3.4 CYP24A1 基因单核苷酸多态性位点在1,25(OH)2D3环境中对肺腺癌生物学功能的影响 |
| 3.4.1 rs6068816位点对A549 细胞系CYP24A1 mRNA表达量的影响 |
| 3.4.2 rs6068816位点对A549 细胞系细胞周期功能的影响 |
| 3.4.3 rs6068816位点对A549 细胞系细胞凋亡功能的影响 |
| 3.4.4 rs6068816位点对A549 细胞系细胞增殖功能的影响 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第三部分 :CYP24A1基因单核苷酸多态性与癌症易感性关系的META分析 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 检索策略 |
| 2.2 文献纳入、排除标准 |
| 2.3 数据提取 |
| 2.4 统计分析方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 纳入文献的基本情况 |
| 3.2 META分析的主要结果 |
| 3.2.1 rs6068816与癌症发病风险的meta分析结果 |
| 3.2.2 rs2762939与癌症发病风险的meta分析结果 |
| 3.2.3 rs4809957与癌症发病风险的meta分析结果 |
| 3.2.4 rs2296241与癌症发病风险的meta分析结果 |
| 3.2.5 发表偏倚 |
| 3.2.6 敏感性分析 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 维生素D代谢相关基因在肿瘤发生发展中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得科研成果 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺增生和前列腺癌进展的促进作用（论文提纲范文）
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 研究背景 |
| 研究一、生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺增生的影响 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 材料与方法 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 血清25(OH)D水平 |
| 1.3.2 生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺重量的影响 |
| 1.3.3 生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺增生和炎性细胞浸润的影响 |
| 1.3.4 生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺上皮细胞增殖和间质纤维化的影响 |
| 1.3.5 生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺炎性信号的影响 |
| 1.3.6 生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺STAT3信号传导的影响 |
| 1.4 小结 |
| 研究二、生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺癌进展的影响 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 血清25(OH)D水平 |
| 2.3.2 生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺生长的影响 |
| 2.3.3 生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺癌转移的影响 |
| 2.3.4 生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺组织NF-κB和STAT3信号的影响 |
| 2.4 小结 |
| 研究三、活性维生素D补充对炎症介导的前列腺癌PC-3细胞增殖、迁移和侵袭的影响 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 材料和方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 1,25(OH)_2D_3激活PC-3细胞VDR靶基因 |
| 3.3.2 1,25(OH)_2D_3抑制LPS介导的PC-3细胞增殖 |
| 3.3.3 1,25(OH)_2D_3抑制LPS介导的PC-3细胞迁移和侵袭 |
| 3.3.4 1,25(OH)_2D_3对LPS介导的PC-3细胞炎性因子的影响 |
| 3.3.5 1,25(OH)_2D_3对LPS介导的PC-3细胞趋化因子和粘附分子的影响 |
| 3.3.6 1,25(OH)_2D_3对LPS介导的PC-3细胞AKT和p38/MAPK信号的影响 |
| 3.3.7 1,25(OH)_2D_3抑制LPS介导的PC-3细胞NF-κB和STAT3信号 |
| 3.4 小结 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 本研究的创新与不足之处 |
| 7 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 |
| 参考文献 |
（9）维生素D对前列腺癌的作用机制研究进展（论文提纲范文）
| 1 维生素D代谢机制及与前列腺癌 |
| 1.1 维生素D的合成并与前列腺癌的相关性 |
| 1.2 维生素D生物合成和降解的酶机制 |
| 1.3 维生素D在前列腺癌中的代谢机制 |
| 2 VDR多态性与前列腺癌 |
| 3 维生素D对前列腺癌细胞的抑制作用的机制 |
| 3.1 细胞周期阻滞 |
| 3.2 分化作用 |
| 3.3 细胞凋亡作用 |
| 3.4 抑制前列腺癌细胞血管生成、细胞迁移、转移作用 |
| 4 AR和VDR的交互作用对前列腺癌细胞影响 |
| 5 总结与展望 |
（10）血浆维生素D浓度与胃癌预后的系统性关联研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 序言 |
| 第一部分 胃癌预后与患者居住地紫外线指数的关联研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 血浆维生素D与胃癌预后及化疗骨髓抑制程度的关联研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 第三部分 维生素D代谢通路VDR/RXRA基因多态性与胃癌预后的关联研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 综述 维生素D与肿瘤：研究现状和展望 |
| 参考文献 |
| 博士期间发表论文 |
| 致谢 |
四、补充维生素防前列腺癌（论文参考文献）
- [1]提高口服营养补充依从性临床管理实践的专家共识[J]. 吴蓓雯,叶向红,李素云,邵小平,唐小丽,谌永毅,秦莉媛,戚倩,曹伟新. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2021(05)
- [2]前列腺癌患者的营养治疗专家共识[J]. 李薇. 肿瘤代谢与营养电子杂志, 2021(05)
- [3]膳食因素与前列腺癌关系的研究进展[J]. 孙殿钦,雷林,蔡颖,李贺,曹毛毛,何思怡,于欣阳,彭绩,陈万青. 中华肿瘤杂志, 2021(04)
- [4]维生素D辅助多西他赛化疗对前列腺癌患者疗效及安全性的Meta分析[J]. 谢英伟,金世鹏,刘丹,闫伟,王伟,平浩,刘跃新. 现代泌尿外科杂志, 2019(11)
- [5]维生素D受体基因多态性与前列腺癌发病风险的相关性研究[D]. 包兴华. 华北理工大学, 2019(01)
- [6]膳食维生素D与非小细胞肺癌发病风险及T淋巴细胞亚群关系的研究[D]. 战润庆. 青岛大学, 2019(07)
- [7]CYP24A1基因单核苷酸多态性对女性肺癌发生及预后的作用及相关机制研究[D]. 屈若祎. 中国医科大学, 2019(01)
- [8]生命早期维生素D持续缺乏对中年小鼠前列腺增生和前列腺癌进展的促进作用[D]. 张志辉. 安徽医科大学, 2018(01)
- [9]维生素D对前列腺癌的作用机制研究进展[J]. 张远东,赵晖,李康健,官润云. 临床泌尿外科杂志, 2017(04)
- [10]血浆维生素D浓度与胃癌预后的系统性关联研究[D]. 孙重期. 南京医科大学, 2017(05)
标签：前列腺癌论文; 肿瘤论文; 前列腺特异性抗原论文; 肿瘤异质性论文; 前列腺肿瘤论文;