滕凤卿
（广西南宁市第六人民医院；广西南宁530001）
摘要：糖尿病为内分泌代谢功能异常性疾病，随人口老龄化及社会压力不断增加其患病率呈逐年增高趋势，已成为严重威胁人类生命健康的疾病之一。糖尿病人群中超过90%的患者为2型糖尿病。现阶段对于2型糖尿病的治疗主要为药物控制，其常用药物有双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类等，这些药物对于控制患者血糖具有不同的作用机制，但对糖尿病远期疗效仍不理想。随着研究人员不断研究，多种治疗2型糖尿病的新靶点药物以开始进行临床研究，并且还存在多种化合物处于开发阶段。本文主要对以开始临床试验或处于开发阶段的新型降糖药最新研究进展进行综述，以期为临床应用开发提供参考依据。
关键词：2型糖尿病；靶向药物；进展
糖尿病为胰岛素分泌相对或绝对降低表现为高血糖的内分泌代谢紊乱综合征。在糖尿病中，约90%的患者为2型糖尿病[1]。随着人口老龄化及生活方式的改变，糖尿病的患病人数也呈逐年增长趋势。现阶段我国糖尿病患病率达到11.6%，以超过世界糖尿病患病率平均水平[2]。目前，临床用于治疗2型糖尿病的药物种类较多，如双胍类、磺脲类、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等[3~4]。虽然各种药物在临床上具有不同的作用机制及优点，但均存在或多或少的不足。因此，研究者仍在探索2型糖尿病作用靶点，以期寻找出更为有效的干预方案，如现阶段的葡萄糖激酶、蛋白络氨酸酶-1B（PTP-1B）等新型药物已经开始进行临床研究，未来有可能成为2型糖尿病的治疗用药。
1葡萄糖激酶激动剂
葡萄糖激酶激动剂（glucokinase，GK）是糖酵解反应发生的第一步关键酶，在调节机体血糖水平和代谢中具有重要的作用，其主要分布于肝细胞及胰岛β细胞中。当机体血糖水平升高时，该酶能够促进胰岛β细胞大量合成分泌胰岛素，促进肝糖原的合成，快速降低机体血糖水平[5]。有研究发现[6]，胰腺β细胞激酶缺陷胰岛β细胞胰岛素分泌功能降低，可出现严重的血糖水平升高，导致小鼠的死亡。因此，葡萄糖激酶在胰岛素分泌及血糖调节中的重要作用受到临床的关注，在2型糖尿病治疗方面具有极大的潜力。现阶段，此类物质中的辉瑞PE-0.4937319、G1-399等最具有代表性，虽尚未投入临床使用，但其临床试验中取得较好的效果。但是，葡萄糖激酶为胰腺β细胞葡萄糖感受器，在胰岛素分泌调节中具有作用作用，但其对机体内环境变化异常敏感，且其在机体内无负反馈机制，即为磷酸化葡萄糖对其活性无抑制作用，导致机体促进胰岛素分泌信号不断扩大，这可能会导致致命性低血糖的发生，也可导致β细胞衰竭加速，造成治疗失败。因此，采取何种有效方式抑制此类现象的发生对于该药的进一步发展具有重要影响。
2胰高血糖素受体拮抗剂
胰高血糖素为机体中最为重要的升血糖激素之一，由胰岛α细胞分泌，其具有促进糖异生和肝糖原分解的作用，从而促进机体血糖水平升高。胰高血糖素与胰岛素作用相反，共同维持机体血糖调节平衡[7]。胰高血糖素受体（glucagonreceptor，GR）为B型G蛋白偶联受体家族成员之一，广泛存在与肝细胞中，而胰高血糖素功能则是与胰高血糖受体结合实现。有研究表明[8]，胰高血糖素受体基因敲除小鼠重量和饮食量均发生明显降低，导致血糖水平下降，采用胰高血糖素灌胃干预后，能够有效抑制STZ诱导机体高血糖和β细胞的损伤。
现阶段，此类药物中辉瑞公司的PF-06291874、IsisGCGRRx已完成II临床试验[9]。虽然表明具有较好的血糖控制效果，但其也存在降低机体血糖水平的危险。除此之外，也有研究发现[10]，胰岛α细胞分泌分泌大量胰高血糖素可导致胰高血糖素血症的发生，且可导致胰腺恶性肿瘤发生的风险。
3G蛋白偶联受体119激动剂
G蛋白偶联受体119激动剂（GPR119）为G蛋白偶联受体家族成员之一，其主要存在于胰岛β细胞。GPR119激动剂可上调胰岛素的分泌，且与葡萄糖剂量具有明显的剂量反应关系[11]。GPR119受体激动剂对胃肠道L细胞GLP-1分泌促进作用也存在剂量反应关系。且GPR119激动剂还具有降低机体重量的潜在作用[12]。因而，现阶段GPR119激动剂已成为现阶段治疗糖尿病的热点。但GPR119激动剂也存在明显的缺陷，即该激动剂对血糖水平降低作用较弱[17]，因此如何增加该激动剂的疗效是未来研究的重点。
4腺苷酸活化蛋白激酶激动剂
腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）为丝氨酸/苏氨酸激酶中的一种，对于细胞能量平衡具有重要的维持作用。AMPK在机体中多种器官、组织中均有表达。AMPK为能量感受酶，当细胞存在能量代谢水平较低时该酶激活，并且对骨骼肌摄取葡萄糖具有促进作用，并且可降低肝糖原的合成[13]。有研究发现[14]，2型糖尿病患者机体内的AMPK调节失调，而激活AMPK则可明显的促进患者机体血糖代谢，降低患者血糖。二甲双胍为现阶段临床治疗糖尿病的一线用药，今年来研究发现二甲双胍降糖的作用靶点即为AMPK。但由于AMPK在机体中广泛存在，激活患者大脑和心脏中的AMPK可能产生何种副作用尚未明确，因而如何提高该类药物的受体特异性为未来发展的关键。
5游离脂肪酸受体1激动剂
游离脂肪酸受体1（freefattyacidreceptor1，FFAR1）为G蛋白偶联受体家族成员之一，由机体中的FFAR1基因编码，该受体在机体中大多数组织或器官中均有表达，其中在胰腺和大脑中的表达最为丰富，特别在胰岛β细胞中表达量最高。该受体在机体内具有营养传感器的作用，可对能量代谢平衡进行调节[15]。而激活或的FFAR1，可与机体长链脂肪酸相结合，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌。因此，FFAR1激动剂在2型糖尿病的治疗中具有重要价值。现阶段已有多款药物进行临床试验。但是该类药物可导致机体游离脂肪酸水平长期升高，可能对机体产生脂毒性，对细胞功能具有明显的抑制作用；且该药在III期临床试验中发现存在肝毒性[16]，导致该类药物的开发被终止。
6其他
除了上述靶向药物外，还存在蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂、11β-羟类固醇脱氢酶1抑制剂等靶向药物尚处于研发初期，且随着研究的不断深入，对此类靶向药物对控制糖尿病患者血糖及保护胰岛β细胞方面的证据越来越多，在未来有极大的希望用于临床治疗糖尿病。
7总结
虽然现阶段已有部分靶向药物用于治疗糖尿病，但大多数仍处于临床研究结果，离临床应用还存在较大的距离，但是随着多个跨国公司参与此类药物的研发，则表明这些靶点可能有望成为未来治疗2型糖尿病的研究方向。
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