吕超[1]2016年在《天然产物Perforanoid A和Cytosporone B的全合成研究》文中研究说明天然产物全合成是指以有机小分子为起始原料使用现有的有机合成手段,经过多步转化,最终完成对某一复杂天然产物的构建,是有机化学的重要组成部分。全合成是研究天然产物的重要手段,在天然产物的结构确证、样品的提供和化学生物学研究中发挥了重要作用。近年来,各种新的有机化学反应的不断被报道、各种实验仪器和测试手段的更新都极大的促进了天然产物全合成的发展,但是还是有众多的结构复杂、活性显着的天然产物分子让合成化学家束手无策,因此,现代全合成研究要求合成工作者具有更深厚的理论基础和更高超的合成技艺。柠檬苦素是一类重要的萜类化合物,从结构上来讲柠檬苦素是由于在apotirucallane或者apoeuphane叁萜的侧链末端失去四个碳原子然后环化形成17β-呋喃环的一类化合物,因此柠檬苦素被称之为四降叁萜。根据柠檬苦素结构的不同可分为完整型柠檬苦素、降柠檬苦素、环开裂柠檬苦素和高度氧化柠檬苦素。2010年中国科学院昆明植物研究所闫晓慧博士从苦木科植物牛筋果中分离到了一个具有A,B,D开裂-16位降碳C25型的高度重排的新骨架柠檬苦素,命名为Perforanoid A.该分子部分构型通过二维图谱确证,但是由于侧链单键的旋转,其C10位的构型并没有确证,因为样品稀少,无法获得其单晶。因此我们决定采用全合成的方法确证其绝对构型,并为生物活性测试提供样品。本论文分为四章,第一章对天然产物Perforanoid A的研究背景进行了介绍,描述了柠檬苦素的结构分类,介绍了Perforanoid A的分离和结构鉴定,综述了降柠檬苦素的全合成研究并对Pauson-Khand反应和Oshima-Utimoto反应在全合成中的应用进行了简述。第二章为本论文的主体部分。叙述了Perforanoid A的不对称全合成中遇到的瓶颈和解决办法。通过逆合成分析将Perforanoid A切断为左侧和右侧两个片段。左侧片段为内酯环(A环),右侧片段为BCDE环。右侧片段有4个环、4个手性中心,3个为连续的手性中心,1个全碳季碳中心,因此合成难度大,是全合成研究的重点。由于B环为环戊烯酮结构,因此设计了以分子内Pauson-Khand反应为关键反应的策略。以只含BCD环骨架的分子为模型分子进行关键反应的可行性研究。研究发现,关键Pauson-Khand反应能够发生,但是产率低,非对映选择性不好。尝试脱除关键反应前体的酯基,得到了联烯产物。Mukai课题组报道了Rh(Ⅰ)的催化下联烯-烯的分子内Pauson-Khand型反应。本研究使用他们的条件顺利得到了模型产物,产率达到73%,同时具有极好的非对映选择性。成功制备模型分子后,本研究考虑BCDE四个环的合成,采用与之前类似的路线,但是却得到了17-epi的右侧片段。为了得到正确的右侧片段,使用了还原-氧化-还原-氧化的策略,尽管能够得到正确的右侧片段,但是还原酮为醇一步的非对映选择性不好,并且路线繁琐也不能完成不对称合成。因此,重新设计了合成路线。使用了Morken课题组在合成Fraxinellone类柠檬苦素中报道的一个中间体,最终以8步反应立体专一性地得到了光学纯的右侧片段。左侧片段的合成开始于已知化合物(R)-5-甲基呋喃-2(5H)-酮,第一代路线是使用丁-3-烯-2-基氯化镁与(R)-5-甲基呋喃-2(5H)-酮在PhSCu介导下反应得到烯烃,然后经过开环、氧化、亲核加成、合环,最后臭氧氧化得到左侧片段。由于反应产生的一对非对映异构体始终不能够分离,因此得到的混合物不能用来进行Perforanoid A的构型确证。为了得到单一构型的左侧片段,本研究将Michael加成产物进行臭氧化切断并一锅还原得到醇,用TBDPS保护基保护醇羟基,然后开环,用高压液相色谱分离这一对非对映异构体,得到单一构型的化合物,再经过氧化、亲核加成、合环、脱保护得到C10位单一构型的醇。将此醇与Mosher酸进行缩合得到Mosher酯确定C10位的构型。将这两个醇分别氧化生成醛再与右侧片段缩合,脱水得到两个化合物,与天然产物进行谱图比对,确定C10位为S构型。另一个为10-epi Perforanoid Ao将这两个分子分别进行生物活性测试,发现Perforanoid A对测定的细胞株具有中等细胞毒活性,10-epi Perforanoid A没有表现出细胞毒活性。本文的第叁章首先对天然产物Cytosporone B的研究背景进行了简单介绍并详细介绍了我们课题组以Willgerodt-Kindler反应作为关键反应合成Cytosporone B的路线。为合成该天然产物提供了新的途径。第四章对本文的工作进行了总结和展望,指出了研究中的创新性和不足之处。本学位论文对天然产物Perforanoid A和Cytosporone B的全合成进行了研究。确证了新骨架柠檬苦素Perforanoid A的构型,为其它柠檬苦素类化合物的合成提供了借鉴。为Cytosporone B的合成提供了一条新途径。
李霞[2]2015年在《合成化学导向的碳—碳键构建方法及其在天然产物全合成中的应用研究》文中进行了进一步梳理碳-碳键的构建是当前有机合成研究的核心问题,而Diels-Alder反应和碳氢活化反应是构建碳-碳键运用最广泛的方法。从天然植物资源中分离得到很多具有重要生物活性的天然产物,本论文主要阐述通过新型碳-碳键构建方法全合成具有重要抗氧化活性的Diels-Alder类型天然产物和rutaecarpine生物碱。桑科植物中分离得到40余种Diels-Alder类型天然产物,该类天然产物结构中都包含有2'-羟基查尔酮和多酚结构。Diels-Alder环合反应是合成该类天然产物的关键步骤,然而大多数Lewis酸无法催化2'-羟基查尔酮为亲二烯体的环合,因此不对称合成该类天然产物仍然面临巨大的挑战。我们选择2'-羟基查尔酮和异戊二烯作为模型底物来研究不对称Diels-Alder反应,研究发现双齿配体VANOL-硼Lewis酸复合物对Diels-Alder反应有效,并对一系列的底物显示较高的反应活性和对映选择性。首次不对称合成(-)-nicolaioidesin C和(-)-panduratin A,之后对结构更加复杂的天然产物sanggenon C和D,以及calyxin Y的不对称合成进行探索。芸香科植物Evodia rutaecarpa干燥近成熟果实的主要成分rutaecarpine,研究发现它是Nrf2-Keap1通路激活剂,提示其具有开发成为抗氧化活性药物的潜能。本文对钯催化下的分子内氧化偶联反应进行研究,设计通过两次碳氢活化反应全合成吴茱萸次碱rutaecarpine和7,8-dehydrorutaecarpine。通过对氧化偶联反应条件的优化筛选,我们发现Pd(OAc)2/Cu(OAc)2.H2O/pyridine催化系统对合成该类天然产物有效,通过“一锅法”完成吴茱萸次碱rutaecarpine和7,8-dehydrorutaecarpine的全合成,并对其在Nrf2-Keap1通路上的生物作用机制进行初步研究。
石珊[3]2016年在《大环二胺生物碱Densanins的全合成研究》文中研究表明大环二胺生物碱是从海洋海绵中分离得到的结构新颖,具有多个稠环体系且在骨架中均包含至少一个大环的天然产物。迄今为止,已有大约16类该类生物碱被报道,大环二胺生物碱具有复杂独特结构,同时它们又具有非常重要的生物活性,因此一直是有机合成化学家研究的热点。本文第一部分概述了大环二胺生物碱的研究进展,包括对大环二胺生物碱的分离、分类、结构、以及可能的生物合成途径。着重阐述了3个结构复杂的该类生物碱manzamine A, sarain A, madangamine D的全合成研究进展。详细介绍了2012年才分离得到的两个结构新颖的大环二胺生物碱densanins A和B,它们具有稠合的多取代吡咯烷/环庚酮/吡咯叁环骨架,而环庚酮和吡咯是在其它大环二胺生物碱中前所未见的。Densanins类生物碱中多个连续的手性中心及多官能化的母核结构使它的全合成极具挑战性。出于对该天然产物新奇结构的兴趣及其潜在的药用价值,本硕士论文开展了对该类天然产物的全合成研究。第二部分主要是本论文的研究内容,主要包括以下两个方面：(1)以价廉易得、安全无毒的手性原料L-天冬氨酸为起始原料,发展了N-烷基化-SN2'串联反应简洁、迅速的完成了2,3-反-3,4-顺叁取代的吡咯烷的构建,也就是完成了densanins叁环骨架中的B环的构建。(2)研究能够成功构建七元环庚酮环的合成方法,通过两个关键的反应,Sonogashira偶联来引入所需要的吡咯D环,金催化的芳烯化反应构建环庚酮C环,成功实现母核骨架BCD叁环的构建。对实验过程中新产生的化合物进行了多种表征,用HRMS、1HNMR、13CNMR、DEPT、HMQC、X-ray等相关表征数据进一步对化合物的结构进行了确认。本论文的主要创新点如下：(1)发展N-烷基化-SN2串联反应能够迅速且立体选择性的构建2,3,4-叁取代的吡咯烷。(2)采用金催化的芳烯化反应构建较难合成的七元C环。在上述两个创新点的基础上,以最长线性步骤13步合成了densanins的BCD叁环母核,为实现这类天然产物的全合成和进一步的药物化学研究打下坚实的基础。
杨鸿智[4]2015年在《氧化去芳香化策略在天然产物仿生全合成中的应用》文中进行了进一步梳理天然产物在药物的发现和发展过程中发挥着重要作用。活性天然产物既可以直接作为药物使用,也可以作为先导化合物经过结构修饰或改造得到新的药物分子。化学合成是提供天然产物及其类似物的重要手段,其中仿生合成在众多化学合成方式中备受化学家青睐。究其原因,该策略具有以下优点:首先,仿生合成可极大简化合成路线,提高合成收率;其次,仿生合成的成功实现将更加利于理解天然产物的生物合成路径,同时可以发现新的具有生物活性的天然产物。本硕士论文的主要研究工作是通过仿生策略实现生物活性天然产物全合成,先后完成了多个天然产物目标分子,均采用氧化去芳香化作为关键反应。具体工作包括以下叁部分:(一)天然产物spirobacillenes A和B的仿生全合成研究通过Ag2O催化的分子内苯酚-烯醇氧化偶联反应首次实现spirobacillene A的合成,以及碘催化的分子内吲哚-酮烯醇氧化偶联反应实现spirobacillene B的合成。(二)天然产物merochlorins A和B的仿生全合成研究通过串联苯酚氧化去芳香化/[5+2]和[3+2]环化加成反应高效构建出目标分子的叁环核心骨架,进而通过Diels-Alder反应和氧化芳香化反应实现了merochlorins A和B的全合成。另外,通过merochlorins A和B及其类似物的抗菌活性测试,明确了此类新型抗生素的初步构效关系,对其进一步的结构改造和优化提供了重要信息。(叁)天然产物rubilatins A和B的仿生全合成研究通过串联的苯酚氧化去芳香化/缩环/Michael addition/aldol reaction/氧化高效构建rubialatin的生源合成前体,进而分别通过环氧化及光诱导的骨架重排反应实现了rubialatins A和B的首次全合成。同时,我们证明合成过程中发现的一些新的rubialatin类似物也是真实存在的天然产物。
宣军[5]2017年在《天然产物Steenkrotin B和Pepluanol A的全合成研究》文中认为本论文主要对同属大戟科的两种二萜类天然产物steenkrotin B和pepluanol A进行了全合成研究,主要内容包括以下两章:第一章:天然产物steenkrotins A和B的全合成研究。第二节,我们以steenkrotinA前期研究工作为基础,优化反应路线。第叁节,我们以分子内腈氧化物与烯烃的[3+2]偶极环加成反应和Aldol反应为关键反应构建[5,6,7]叁环骨架。第四节,我们以Diels-Alder反应和ketyl-olefin环化反应为关键反应快速构建3teenkrotin B[5,6,7]叁环骨架。最后通过Mukaiyama水合反应顺利得到C6位过氧醇取代结构,但谱图与分离文献不匹配。第五节,通过分析steenkrotin B二维谱图,我们推测过氧化半缩酮结构位于C14与C15之间。并以[5,6,7]叁环骨架为基础,通过Mukaiyama水合反应构建过氧桥,经过后期官能团修饰合成了 steenkrotin B的修正结构,然而谱图依旧不匹配。最终我们放弃探究真实结构并以19步反应合成化合物1.4-120。第二章:天然产物pepluanolA的全合成研究。第二节,我们以Diels-Alder环加成反应为关键反应构建[6,7]并环。接着利用底物控制,通过多双键选择性双羟化、邻二醇选择性切断以及ketyl--olefin环化反应成功构建[5,6]并环。再利用二溴卡宾环丙烷化以及甲基化构建四环骨架。最后通过Saegusa氧化以及Dauben-Michno氧化重排,以23步反应完成了天然产物pepluanol A的首次全合成。第叁节,我们发展了 pepluanol A的二代合成,利用关键中间体[6,7]并环底物控制,通过多双键选择性环氧化以及多双键选择性切断,构建烯丙基环氧醛。接着我们以新发展的基于钛自由基催化的分子内串联环化反应为关键反应,一步完成了[5,6]并环以及六元环官能团的高效构建。再经过后期官能团化以16步反应高效简洁地完成了天然产物pepluanolA的全合成。
王艳荣[6]2017年在《(±)-Polycitorol A的全合成研究》文中指出Polycitorols类生物碱是2005年由Tanaka小组从一种叫Polycitoridae的海洋海鞘类生物体中分离得到。Polycitorols独特的化学结构及潜在的生物活性引起了许多研究小组的浓厚兴趣。本论文围绕(±)-polycitorol A的全合成开展研究。本论文的主要目标是:将实验室最新发展的一氯二茂钛催化的仲酰胺、醛与活泼烯烃的叁组分串联自由基偶联反应方法,应用于天然产物生物碱(+)-polycitorol A的全合成中构筑氮杂季碳中心;应用氨基甲酸酯的阳极氧化反应,简便构筑C-2正丁基侧链。论文取得结果如下:从2-氧代环己烷丙腈2出发,经过9步反应以18.7%的总产率完成了生物碱(±)-polycitorolA的全合成。其关键步骤为:Cp2TiCl催化的分子内的酮基酰胺与活泼烯烃的串联自由基偶联反应、氨基甲酸酯的阳极氧化反应。
何驰[7]2017年在《基于串联反应的Indoxamycins A-F和高氧化态对映—贝壳杉烷二萜的全合成》文中研究指明本论文包括了对聚酮类天然产物indoxamycinsA-F整个家族分子和对映-贝壳杉烷类四环二萌天然产物 pharicin A、pharicinin B、7-O-acetylpseurata C 和pseurata C的不对称全合成,两条合成策略中都分别运用了我们自主设计的串联反应作为关键步骤和亮点。论文分为两个章节:第一章Indoxamycins A-F的不对称全合成IndoxamycinsA-F是从海洋放线菌中分离得到的一类聚酮化合物,其分子中包含一个独特的[5,5,6]叁环类笼状骨架和6个连续的手性中心。本章先总结了Carreira课题组和Sorensen课题组对indoxamycin分子的研究工作,之后介绍了我们对(-)-indoxamycinsA-F整个家族分子的全合成。先通过Ireland-Claisen重排反应,我们快速构建了骨架中两个相邻季碳中心。随后,运用钯催化的不对称烯炔环合反应,动力学拆分得到不对称的[5,6]并环。通过自主设计的1,2-加成/氧杂-Michael/Eschenmoser亚甲基化串联反应快速高效的构建叁环骨架。基于发散性合成策略,我们从共同中间体出发,以16-21步实现了(-)-indoxamycinsA-F的全合成,并对原始结构进行了修正,同时确定了天然产物的绝对构型。最后,我们考察了合成产物对HT-29和A-549肿瘤细胞株的生长抑制活性,但均未显示出明显的抗增殖能力。第二章高氧化态对映-贝壳杉烷二萜的不对称全合成Pharicin A、pharicinin B、7-O-acetylpseurata C 和 pseurata C 均分离自香茶菜属植物,结构上拥有8-9个手性中心,特征的[3.2.1]辛烷骨架具有高度的氧化态。PharicinA具有阻滞有丝分裂活性,其对抗癌药物开发的临床前期研究意义非凡。本章中我们先对前人的全合成研究工作进行总结,并提出了利用串联反应构建分子中[3.2.1]辛烷片段的策略。我们设计并发展了由氧化去芳香化引发的[5+2]环加成/pinacol-type重排的串联反应。运用Eschenmoser-Tanabe重排等反应快速得到的中间体经串联反应可直接构建对映-贝壳杉烷二萜骨架。根据设计的retro-aldol/aldol策略,我们实现了 C(14)位羟基构型的翻转。最后,通过光照下单线态氧的ene反应构建天然产物的enone结构,以14步完成了 pharicin A的全合成。Pharicin A 经过 1-2 步转化可获得 pharicininB、7-O-acetylpseurataC 和 pseurata C。
徐婷婷[8]2013年在《天然产物二萜Plumisclerin A和大环内酯Cyanolide A的全合成研究》文中研究说明本论文主要是对天然产物二萜Plumisclerin A和大环内酯Cyanolide A进行了合成研究探索。论文的工作主要包括以下两部分内容：第一章二萜类天然产物Plumisclerin A的全合成研究Plumisclerin A,一种二萜烯类天然产物,它的结构中包含一个新颖的叁环[4,3,1,01,5]癸烷骨架,研究表明这种化合物对抗选择性的癌细胞系表现出较好的试管内细胞毒性。本章简要介绍了天然产物Plumisclerin A的分离、生物活性,结构鉴定以及仿生合成背景。我们的工作主要是从已知化合物1-22(ethyl2-oxo-2-(2-oxocyclohexyl) acetate)出发,以酸催化下的Nazarov环化反应等几步简单转化,经过最长线性步骤6步得到关键反应前体1-29(5/6双环醛酮化合物),但尝试运用SmI2促进的6-exo-trig环化反应构筑环丁烷四元环骨架未能顺利发生,因此对Plumisclerin A只进行了初步的合成研究探索。第二章大环内酯类天然产物Cyanolide A的全合成研究Cyanolide A,一种二聚糖苷类的大环内酯化合物,拥有一个C2对称轴,中心一个16元大环内酯稠合了两个四氢吡喃环及两个木糖型底物,具有较高的潜在灭螺活性。本章简单介绍了Cyanolide A的分离背景,结构鉴定以及生物活性,并系统综述了Cyanolide A的全合成研究进展。我们的工作是从消旋的5-己烯-3-醇(2-88)出发,运用Sn2、 Homer-Wadsworth-Emmons烯化等几步简单反应得到关键前体化合物烯醇硅醚2-84,但由于2-84的不稳定性及原料积累的困难,因此未能有效尝试关键的Hetero-Diels-Alder反应,只是初步进行了Cyanolide A的合成研究探索。
刘继田[9]2016年在《天然产物aplykurodinone-1,fuliginosin A,diptoindonesin G及其衍生物的全合成》文中提出本文主要讨论了几类天然产物及其类似物的合成工作,并在合成过程中探讨了一些合成方法学的研究。在所有的天然产物中,萜类的合成占据着举足经重的地位。近年来,众多的萜类化合物被合成出来,同时也在不断拓展有机化学的方法学范畴,显然,这种合成的兴趣一直延续至今。Aplykurodines类化合物是高度降级的海洋萜类,已经分离出来的化合物对许多人类癌细胞表现出了抑制活性。Oligostilbenes是一类高含氧的天然产物,一般包含两个以上的芪单元,同时表现出了诸如抗炎、抗菌、抗肿瘤等药理活性。Dip G是多苯环平面结构化合物,对鼠白血病P-388细胞表现出了抗增殖作用和抗免疫抑制活性。我们以商业化的Hajos-Parrish酮作为起始原料,使用立体选择性策略和无保护基策略完成了天然产物Aplykurodinone-1的手性合成,同时发展了有氧氧化/消除方法一步合成α,β不饱和酮化合物,此外对分子内和分子间的自由基加成反应做了较为深入的研究。Oligostilbenes类天然产物大多都含有苯并呋喃结构,我们以本课题组发展的铑催化的[5+1]环合反应构建苯并呋喃中间体,随后通过选择性和顺序进行的Suzuki偶联反应合成了多个天然产物及其衍生物。对铑催化的[5+1]芳香化反应的适用性和局限性也进行了深入研究,并通过自由能计算提出了可能的催化机理。在合成天然产物Dip G的过程中,我们应用了不一样的合成策略,包括区域选择性的环合反应来构建苯并呋喃结构,呋喃环上区域选择性的溴化,双溴化合物和不同硼酸的选择性偶联以及叁溴化硼催化下的酰基化环合反应。最后,我们对合成的一些天然产物及类似物的生物活性进行了测试,并得到了满意的结果,表明对天然产物的结构修饰是得到化学探针分子的一条有效途径。
段圣国[10]2018年在《部分阿枯米类生物碱的合成研究及钯催化的芳炔偶联反应研究》文中研究指明阿枯米类生物碱是一类结构复杂生物活性较好的生物碱,本论文对两个代表性的阿枯米类生物碱strictamine和aspidophylline A进行了全合成研究。除此之外还对钯催化的芳炔偶联反应进行了研究。天然产物strictamine具有十分刚性的骨架,经过逆合成分析,我们决定采用最后阶段关键的芳基自由基C-H键活化来构建吲哚部分。经过大量的尝试,我们以化合物3-6为起始原料,经过高效的金催化的环化反应构筑了[3.3.1]双环骨架,共得到3-55,3-60和3-75叁个关键的中间体,但进一步的关环反应我们遇到了比较大的困难,不论是还原Heck反应,Heck反应还是其它诸如Michael加成反应或自由基环化反应,都无法完成叁环骨架的合成。天然产物aspidophylline A是一个生物活性较好的生物碱,其结构中含有的一个全碳六元环上具有五个连续的手性中心。我们经过多次尝试,以α-酯基醛化合物4-37的Wittig反应来合成关键中间体4-64。而之后经过一系列的镍介导的关环反应,脱保护基,半还原酰胺,顺利完成了Pictet-Spengler环化反应,得到四环化合物4-71和4-77。但最后一个四氢呋喃环的构建遇到一些问题。芳炔化学和烯丙基钯化学都是有机化学研究的热点,两者的结合十分令人期待。我们以烯基苯并恶嗪酮和芳炔前体为底物,在氟试剂和钯作用下快速构建了顺式-6,5,5,6-四环骨架。其中可能涉及到不常见的分子内亲核试剂进攻烯丙基钯中间碳的过程。同时可能也是首次发现芳炔插入钯杂四元环中间体反应过程。
参考文献：
[1]. 天然产物Perforanoid A和Cytosporone B的全合成研究[D]. 吕超. 山东大学. 2016
[2]. 合成化学导向的碳—碳键构建方法及其在天然产物全合成中的应用研究[D]. 李霞. 天津大学. 2015
[3]. 大环二胺生物碱Densanins的全合成研究[D]. 石珊. 陕西师范大学. 2016
[4]. 氧化去芳香化策略在天然产物仿生全合成中的应用[D]. 杨鸿智. 清华大学. 2015
[5]. 天然产物Steenkrotin B和Pepluanol A的全合成研究[D]. 宣军. 浙江大学. 2017
[6]. (±)-Polycitorol A的全合成研究[D]. 王艳荣. 厦门大学. 2017
[7]. 基于串联反应的Indoxamycins A-F和高氧化态对映—贝壳杉烷二萜的全合成[D]. 何驰. 浙江大学. 2017
[8]. 天然产物二萜Plumisclerin A和大环内酯Cyanolide A的全合成研究[D]. 徐婷婷. 兰州大学. 2013
[9]. 天然产物aplykurodinone-1,fuliginosin A,diptoindonesin G及其衍生物的全合成[D]. 刘继田. 天津大学. 2016
[10]. 部分阿枯米类生物碱的合成研究及钯催化的芳炔偶联反应研究[D]. 段圣国. 兰州大学. 2018