姚丁烨何振华（通讯作者）
南华大学附属第二医院呼吸内科湖南衡阳421001
【摘要】Wnt/β-catenin信号通路是生物进化过程中极为保守的通路.其功能涵盖了生物生长发育、疾病、死亡、细胞形态与功能的分化、内环境稳态的维持等.经典Wnt通路中，β-连环蛋白为其下游的关键调控因子。众多研究表明，在肺纤维化的发生发展中，Wnt/β-catenin信号转导通路起着不可替代的调控作用。本文就Wnt/β-catenin信号转导通路与肺纤维化的关系及其研究进展做一综述，旨在探讨此通路在肺纤维化的作用。
【关键词】Wnt/β-catenin；f肺纤维化；研究进展
β-catenin信号通路具有调节细胞增殖、凋亡、组织修复等作用，该通路信号的异常与许多疾病相关包括纤维化、癌症等[1-2]。该通路关键环节均可成为临床治疗靶点。β-catenin等众多靶基因构成的Wnt/β-catenin信号转导通路，是肺组织发育所必需的分子信息传递系统，其表达异常与肺纤维化和肺部肿瘤等呼吸系统疾病均存在紧密的联系。肺纤维化主要由放射线、肺部炎症、药物等因素引起，表现为肺泡上皮的损伤和成纤维细胞增殖的病理特征，是多种呼吸系统疾病的一个发展阶段，目前尚无特效的治疗方法。关于Wnt/β-catenin信号转导通路与肺纤维化的多项研究已经广泛展开。
1Wnt-β-catenin信号通路概述
Wnt-β-catenin信号通路在整个生命过程及维持组织内稳态方面具有重要作用，如肺损伤后修复、细胞凋亡中均具有重要作用，Wnt信号异常调节可导致肺纤维化、肿瘤等疾病的发生。
在Wnt信号级联下β-catenin介导的Wnt信号通路称为经典Wnt信号通路，也称为Wnt-β-catenin信号通路；而不依靠β-catenin介导的Wnt通路称为非经典Wnt信号通路。经典的Wnt信号传导通路即β-catenin依赖性传导通路，是目前研究比较深入的Wnt通路，也是最具特征性的Wnt信号通路。
作为Wnt信号通路的关键蛋白之一，β-catenin是经典Wnt信号通路中的开关信号分子，起着枢纽作用。正常功能状态下，β-catenin磷酸化降解，从而使细胞质内游离β-catenin浓度保持相对较低状态。此过程中起关键作用的是β-catenin降解复合物。它由Axin、结肠息肉病蛋白（adenomat-osispolyposiscoli，APC）、蛋白激酶2A（proteinphosphatase2A，PP2A）、GSK3、CKI组成，供GSK3黏附，促进β-catenin的磷酸化和降解。当机体受到体内外刺激，Wnt信号活化，β-catenin发生核转移作为该信号通路的激活的标志。
2Wnt/β-catenin信号通路相关因子在肺纤维化中的表达
肺纤维化是多种原因（慢性肺部炎症、放射线、粉尘等）引起的以肺成纤维细胞异常增殖、基质金属蛋白酶/基质金属蛋白酶组织抑制因子系统失衡。胶原产生增多、降解减少，细胞外基质大量聚集为特征，肺部结构重塑，肺通气/换气功能逐渐下降。
肺成纤维细胞是肺纤维化的主要效应细胞，可分化为特异性表达α-平滑肌肌动蛋（α-SMA）的肌成纤维细胞（MF）。肌成纤维细胞兼具成纤维细胞和平滑肌细胞的性质.肺成纤维细胞趋化到效应部位发挥作用是发生肺纤维化的关键。有研究发现，IPF病人成纤维细胞灶内β-catenin向成纤维细胞核转移。赵亚东等发现在人胚肺成纤维细胞内β-catenin高表达可降低上皮型钙黏连素的表达，降低细胞间黏附，有利于细胞趋化。Chilosi等通过对Wnt途径在特发性肺纤维化/寻常型间质性肺炎中的激活作用的研究，发现IPF胞核内β-catenin水平与cyclinD1、MMP基因水平表达同步，β-catenin水平表达升高，后者也随之增加，这或许是造成纤维细胞异常增殖的原因之一。
曾庆富等发现在小鼠肺纤维化模型中，转化生长因子β表达异常增高。TGF-β1活化后，大鼠的肺纤维化反应也变得更加显著；相反，抑制TGF-β1的反应可降低和减轻肺纤维化，对肺纤维化产生保护作用。研究表明，TGF-β1是纤维化中诱导肌成纤维细胞分化效果最为明显的细胞因子之一，同时也是EMT的重要诱导因子，在EMT促进纤维化过程中占据重要地位。
3Wnt/β-catenin信号通路与抗纤维化
目前，多项研究通过Wnt拮抗剂、显性负性作用以及一些细胞因子等方法成功调控该通路。另外去甲基化、基因敲除、竞争性抑制及小干扰RNA（siRNA）等技术均可用来削弱或阻断Wnt信号途径。
Wnt拮抗剂根据作用方式可分为以下两类：第一类通过直接结合Wnt，影响改变其与Frz受体复合物的结合能力，而发挥拮抗作用抑制Wnt信号转导；第二类通过结合Wnt受体复合体LRPS/LRP6发挥抑制作用。第一类拮抗剂括分泌性SFRP家族、wif-l和Cerbrus，其中SFRP类抑制了Wnt作用的经典和非经典通路；而目前发现的第二类抑制剂只有DKK家族，仅抑制Wnt经典通路。根据不同研究者的不同的研究方法得出上述的结论。不同的物质在治疗肺纤维化中的作用。
4结语
肺纤维化是一种慢性进行性呼吸系疾病，随着病程的发展，呼吸功能愈加受限，严重影响患者的生存质量和生存期限。目前，肺纤维化的传统治疗方法，收效甚微。
Wnt/β-catenin信号转导通路与器官纤维化的研究越来越深入，此通路在纤维化进展中的作用机制也越来越明了，由此展开的针对其特异性靶点抗纤维化治疗的研究也越来越多。但是Wnt信号转导通路不仅在疾病发生中发挥重要作用，同时还具有广泛的生物学效应。在抗纤维化治疗中，通过对Wnt信号通路中关键蛋白及靶点的调控有可能会导致机体其他方面的失衡。鉴于此，有关Wnt/β-catenin信号通路与肺纤维化发生发展与治疗机制尚需更深入的研究和探索。
参考文献：
[1]张晓慧，赵建华，唐金海.Wnt/β-catenin信号通路在乳腺癌发生、转移及耐药形成中的作用[J].国际检验医学杂志，2015，36（16）：2417-2419.
[2]王丽雅，廖学娟，郑晓辉，等．Wnt信号通路与骨髓间充质干细胞成骨之间的关系［J］.现代生物医学进展，2012，12（20）：3981-3984．