包凯[1]2008年在《红霉素衍生物的合成与生物活性研究》文中进行了进一步梳理红霉素是临床常用的一类大环内酯抗生素。在长期的临床实践和深入的药理研究中人们发现,红霉素等药物在作用于细菌的同时,对人体的生理机能也产生了一定的影响,除具有抗菌活性之外,还呈现出其它的生物活性,包括促进消化道运动活性、抗炎活性、拮抗黄体生成素释放激素活性以及抑制磷酸二酯酶-3活性等。另外,人们发现红霉素等抗生素在肿瘤治疗方面起到积极的作用。尽管曾有文献报道红霉素类大环内酯抗生素有辅助治疗肿瘤的作用,但迄今为止,红霉素衍生物具有抑制肿瘤细胞增殖活性的文献却未见报道。以发现并提高红霉素的抗肿瘤活性、探索大环内酯类化合物抗肿瘤活性构效关系为目标的红霉素衍生物的研究更是鲜有人涉足。本论文的研究工作就是在这一全新的领域进行了初步的探索。在红霉素衍生物的合成与活性研究中,我们偶然发现了一个结构新颖的红霉素衍生物——红霉素二聚物,并且随后的药理实验证实它具有一定的体外抗肿瘤活性。以此为先导化合物,通过改变二聚物的两个大环内酯单体的连接方式和位点,我们首先设计合成了两种类型的红霉素衍生物二聚物(“尾对尾”二聚物TTD和“头对头”二聚物HHD);在此基础上,按照红霉素衍生物二聚物中去除一个红霉素衍生物母环的简化思路,设计合成了“尾部变化”单体(TM)和“头部变化”单体(HM)两类红霉素衍生物二聚物的结构简化物。共设计合成了73个结构新颖的红霉素衍生物作为抗肿瘤活性研究的目标化合物。在中间体的制备过程中,采用了稀盐酸水解法选择性地脱除红霉素衍生物母环的3位cladinose;用NaBH_4还原红霉素或克拉霉素制备了9位为羟基的红霉素衍生物;用碘氧化法制备了N-去甲基化红霉素衍生物;另外以四乙酸铅为氧化剂制备了侧链为乙酰基的十二元环红霉素衍生物及其N-去甲基化产物;超声作用下KBH_4/ZrCl_4还原9(E)-红霉素肟制备了9(S)-氨基红霉素衍生物。以N-去甲基化红霉素衍生物为原料,以1-溴-2-氯乙烷、反式1,4-二溴-2-丁烯和氯乙酰氯为烷基化或酰基化试剂,合成了“尾对尾”二聚物(TTD)BK-01～BK-39。9(E)-红霉素肟衍生物与反式1,4-二溴-2-丁烯通过O-烷基化等反应,合成了“头对头”二聚物(HHD)BK-40～BK-48。以N-去甲基化红霉素衍生物和含氮杂环为原料,以1-溴-3-氯丙烷、反式1,4-二溴-2-丁烯和氯乙酰氯为烷基化或酰基化试剂,制备了“尾部变化”单体BK-49～BK-60。以9(E)-红霉素肟类衍生物和含氮杂环为原料,以反式1,4-二溴-2-丁烯等为烷基化试剂,制备了“头部变化”单体(HM)BK-61～BK-73。利用MS、~1H NMR和~(13)C NMR等仪器分析方法确定了所有目标化合物的化学结构,并对化合物的~(13)C NMR数据进行了简单的归纳和分析。在体外活性测试过程中,我们选用了SGC-7901(人胃腺癌细胞)、KB(人口腔癌细胞)、HT-1080(人纤维肉瘤细胞)和人早幼粒白血病HL-60细胞株等肿瘤细胞株,以抗肿瘤药物顺铂为阳性对照药物,采用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法或者台盼蓝染色法完成了54个目标化合物的活性测试并且对构效关系进行了初步的总结。实验证实,“尾对尾”二聚物(TTD)和“头对头”二聚物(HHD)均具有确切的抗肿瘤活性。其中,4-HHD、4-TTD等类型的二聚物活性良好,部分化合物体外抑制肿瘤细胞增殖的IC_(50)可达到0.1μM数量级。另外我们首次发现由红霉素衍生物二聚物经结构简化而设计的“尾部变化”单体(TM)和“头部变化”单体(HM)等两种类型的二聚物结构简化物均有一定的抗肿瘤活性。其中HM呈现与4-HHD相近的良好活性,部分HM体外抑制肿瘤细胞增殖的IC_(50)可达到0.1μM数量级。与“头部变化”单体(HM)相比,“尾部变化”单体(TM)的体外抗肿瘤活性偏低。采用流式细胞仪PI染色法等方法,分别考察4-TTD类化合物BK-23与HM类化合物BK-63对人胃腺癌细胞株SGC-7901和人白血病细胞株HL-60的细胞凋亡和细胞周期影响。初步证明,红霉素衍生物二聚物BK-23和结构简化物BK-63均可诱导肿瘤细胞凋亡,两者在抗肿瘤作用机理方面存在一定的共性。不同结构类型的红霉素衍生物均具有诱导细胞凋亡活性,并呈现良好的剂量依赖关系,红霉素衍生物抗肿瘤活性的作用机理与诱导细胞凋亡密切相关。此外,我们对红霉素衍生物的合成方法及相关反应进行了一定的研究。将微波催化技术应用于红霉素衍生物的分子内酯交换反应中,发展了在有溶剂或无溶剂条件下由红霉素烯醇醚及其衍生物制备十二元环红霉素衍生物的新的简便方法。首次使用可溶性的NaOAc-CaCl_2作为微波催化无溶剂反应的载体,由红霉素及其衍生物出发,将脱水和分子内酯交换两步反应连续进行,建立了直接制备十二元环红霉素衍生物的“一瓶反应”(one-pot reaction)新方法。此外我们还首次发现了酯促进的由氰负离子极性反转引发的N-甲酰化及相关反应,并将此反应应用于其它结构类型的底物,建立了合成N-甲酰化产物、甲咪类化合物、苯并咪唑以及N-取代胺甲叉基丙二酸二甲酯衍生物等多种化合物的通用方法。
张为革[2]2001年在《红霉素衍生物的设计、合成与抗炎活性研究》文中提出红霉素是目前临床上常用的大环内酯类抗菌药物，它的使用已有四十余年的历史。八十年代后期问世的第二代大环内酯类抗生素，具有药代动力学性质好、毒副作用小的特点，现已广泛应用于临床。目前，红霉素化学修饰研究的主要目标是研制对大环内酯耐药菌有效的第叁代大环内酯类药物——酮基大环内酯和以红霉素为先导化合物开发消化道动力药物——动能大环内酯。在长期的临床实践中人们发现，红霉素及其结构类似物除具有抗菌作用和消化道运动促进作用外，还表现出其它一些生物活性，其中，抗炎活性最为引人注目。目前的研究工作初步证实，红霉素及第二代大环内酯类抗生素的抗炎活性与白细胞氧化物爆发、细胞因子的产生、白细胞的趋化作用等因素有关。 尽管红霉素衍生物的抗炎活性已被大量的实验所证实，但迄今为止，以提高红霉素的抗炎活性、探索大环内酯类化合物抗炎活性构效关系为目标的红霉素衍生物的合成研究尚未见文献报道。本论文的研究工作就是在这一前人极少涉足的未知领域进行了初步的探索。以红霉素为起始化合物，设计、合成了一系列红霉素衍生物(Ⅰ～ⅩⅤ)，利用诱导单核细胞向巨噬细胞分化模型测定化合物的体外抗炎活性，从中选择抗炎活性较高、抗菌活性和消化道运动促进作用较低且结构比较新颖的十二元环红霉素衍生物LY267108作为研究大环内酯类化合物抗炎活性的先导化合物。通过对先导化合物的3′位胺基、4″位羟基及侧链部分的化学修饰和大环内酯二聚物的制备，对先导化合物进行了结构优化，共设计、合成了目标化合物85个，其中66个为未见文献报道的新化合物。 参考文献方法完成了化合物Ⅰ～ⅩⅤ的合成。利用超声波催化技术改进了地红霉素中间体erythromyclamine的制备方法，缩短了反应时间，简化了操作过程。以对甲苯磺酸一水合物为催化剂，以DMF为溶剂，制备了红霉素衍生物去cladinose产物，该方法简便易行，且副反应较少。将微波催化技术应用于红霉素烯醇醚的分子内重排反应，在5分钟内完成了常规加热条件下需要3小时才能完成的反应，为制备十二元环红霉素衍生物提供了一个简单、快捷的实验方法。利用烷基化或酰基化反应制备了EMD-102～EMD-129，考察了烷基化或酰基化试剂的反应活性和溶剂的极性对反应的影响。以EMD-114为原料，以二卤博土论文 中文摘要代物为烷基化试剂制备了3’位五、六、七元杂环取代衍生物EMDd－133。通过酞基化反应制备了EMD－201～EMD－212等羟基酞化产物。在以四乙酸铅为氧化剂氧化断裂LY267108的侧链制备EMD－301的反应中，分离得到了3’位H甲胺基单去甲基化产物 EMD－302。在 EMD－301的成厉反应中，得到比例约为2＊的顺反异构体混合物。在利用还原反应制备EMD306、EMDS07和EMD．308的反应中，得到比例约为2＊差向异构体混合物。以芋基磺酚氯等为磺酞化试剂，以DMAP为催化剂，在毗陡为溶剂的条件下，将十二元环红霉素衍生物的侧链连二醇结构转化为环氧环结构，制备了EMD309、EMD刁 和EMD－311。首次合成了结构新颖的大环内酯二聚物。在利用烷基化反应制备EMD－501、EMD－502和EMD－503的过程中，烷基化试剂l－涣2氯乙烷大过量 （20：1）的条件下，产物混合物中仍以二聚物为主，收率分别为53％、60％和78％。应用烷基化反应可顺利制备其它大环内酯二聚物。利用 IR、’H…、’℃…和 MS等仪器分析方法确定了 85个目标化合物的化学结构，并对化合物的”C－NMR数据进行了简单的归纳和分析。 根据大环内酯类化合物抗炎作用的特点，选定诱导单核细胞向巨噬细胞分化模型作为确定目标化合物抗炎活性的体外筛选模型，测定了目标化合物的诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性，并以此活性作为评价化合物抗炎活性的指标，同时还测定了目标化合物的抗菌活性、消化道运动促进活性、抑制绿脓杆菌纤毛生长活性和与眯康哩（miconazole）协同作用抗耐药真菌活性。首次证明了红霉素衍生物的抗炎活性与抗菌括性是彼此独立的两种活性，并发现红霉素衍生物的抗炎活性与消化道运动促进活性之间不存在严格的依赖关系。药理实验结果显示，EMD－101、EhO3－102、EMD－108、EMD－116、EMD－120、EMD－307和EMD－501等化合物诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性为红霉素的 100倍以上，其中EMD－101的活性达红霉素的 300倍。同时发现，当 3’位胺基上只诌日穹一个甲基、乙基或书基，或着是连有一个甲基和一个乙基或氟代乙基时，化合物的活性较高；在十二元环红霉素衍生物的 2’位、4”位和 12位羟基上引入酞基会导致化合物诱导单核细胞向巨噬细胞分化活性下降；将先导化合物侧链的连二醇结构转化为碳基、胺基、垢基团或环氧环时，化合物的活性下降，而当侧链中含有一个羟基时，化合物的活性仍然较好；cladinose的脱除可引起化合物诱 v博士论文 中文摘要导单核细胞向巨噬细胞分化活性的
张涛[3]2006年在《新型大环内酯类衍生物的设计、合成及抗菌活性研究》文中认为大环内酯类(Macrolides)抗生素是当今抗感染药物研发与临床研究最为活跃和发展比较迅速的一类药物,在临床使用上仅次于β-内酰胺类与喹诺酮类抗感染药。作用机制研究表明,大环内酯类抗生素作用于细菌的核糖体50S亚单位,通过阻断50S亚单位中肽基转移酶的活性,从而阻碍肽键的形成,抑制细菌蛋白质合成并发挥抗菌作用。近年来,随着对红霉素结构改造的深入开展,一些高效、长效、生物利用度好的第二代红霉素衍生物(罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等)相继上市,引起了世界各国医药界的重视,大环内酯类抗生素正重新成为抗感染药物的研究热门。本课题研究的主要内容:1.大环内酯类抗生素QSAR研究由已知的大环内酯类抗生素的抗菌活性数据,利用计算机辅助药物设计软件C2处理,得到了大环内酯类抗生素的定量构效关系,其最佳QSAR方程为: log(1/MIC)=-0.471265-0.361728דRotlbonds”+0.107053דHbonddonor”+0.000386דApol”+0.145175דLUMO”+0.010679דDipole-mag”r2=0.833、F-test=39.857、LSE=0.107、r=0.9132. 3-取代十五元氮杂内酯衍生物的设计、合成及结构鉴定根据QSAR方程的结果,以9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A和9-脱氧-9a-氮杂-9a-甲基-9a-同型红霉素A为母环,对3位进行结构改造,设计并合成了22个全新的3-取代十五元氮杂内酯衍生物(Ⅱ-1~Ⅱ-22),利用UV、IR、HPLC、13C-NMR等方法对中间体和终产物进行了表征。3.微波辐射催化一步合成红霉胺衍生物红霉素A和相应的胺在微波辐射条件下利用Leuckart反应一步合成了6个红霉胺衍生物,其结构均经UV、IR及13C-NMR确证。找到了一种制备红霉胺衍生物的简单、有效途径。利用正交法研究了微波辐射催化下一步合成红霉胺衍生物的最佳反应条件,反应时间大为缩短,步骤简单,产率提高。4.阿奇霉素合成研究以红霉素A为原料,经过肟化反应,Beckmann重排, NaBH4还原和Eschweiler-Clarke甲基化反应合成了阿奇霉素,对合成工艺进行了详细的研究。5.体外抗菌活性测试以红霉素A和阿奇霉素为对照,用两倍稀释法测试了22个3-取代十五元氮杂内酯衍生物(Ⅱ-1~Ⅱ-22)对金葡菌ATCC25923、肺炎链球菌ATCC49619、大肠杆菌ATCC25922、金葡菌8195(对红霉素耐药)、肺炎链球菌8220(对红霉素耐药)和流感杆菌8227等菌株的最小抑菌浓度(MIC)。体外抗菌活性测试显示,化合物Ⅱ-2、Ⅱ-4、Ⅱ-6有较好的抗菌活性,特别是化合物Ⅱ-2不但对耐药性细菌具有较强的活性,如对耐药肺炎链球菌8220抗菌活性高于红霉素A和阿奇霉素,同时也对革兰氏阴性菌如大肠杆菌ATCC25922和流感杆菌8227也具有相当强的作用。结果表明,体外抗菌活性实验的结果与QSAR方程提示的信息相符合。这说明所构建的QSAR方程对大环内酯抗生素的结构改造具有指导意义。本论文研究的特点及创新之处:1.首次建立了大环内酯类抗生素的QSAR方程,并以其为指导进行大环内酯类抗生素的改造。2、在以十五元氮杂内酯为母环的基础上,设计并合成了22个新型的具有一定抗耐药性和对革兰氏阴性菌有作用的3-取代十五元氮杂内酯衍生物。3.首次提出并利用微波辐射方法合成了红霉胺衍生物,使反应时间大为缩短,产率得到显着提高。
贾莉[4]2018年在《11-O-芳烷基氨基甲酰基-3-O-脱克拉定糖克拉霉素衍生物的设计、合成与抗菌活性研究》文中指出大环内酯类抗生素是链霉菌产生的一类弱碱性亲脂大环化合物,大环上连接一种或多种脱氧糖,一般为克拉定糖或脱氧糖胺。大环内酯类药物由于具备抗菌谱广、不良反应小、疗效显着等优点,被广泛用于呼吸道和软组织感染的临床治疗。然而,大环内酯类抗生素的滥用,致使耐药菌增多,严重削弱了药物的疗效,限制了其临床应用。因此,研究和开发新型抗耐药菌大环内酯类抗生素已成为迫切需要解决的关键问题。抗菌机制研究表明:大环内酯类药物能够与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶中心的肽释放通道结合,干扰新生肽链的延长,抑制蛋白质的合成,从而发挥抗菌作用。细菌产生耐药的主要机制包括erm基因编码的核糖体碱基特异性的单甲基化或双甲基化和mef基因诱导的膜蛋白外排泵。大环内酯类抗生素的结构修饰是当前研究的热点领域,已成为发现抗耐药菌新药的有效途径。然而,对于克拉霉素C-11位的单一修饰研究很少,目前已经报道的抗耐药菌化合物只有EP-1553,其C-11位芳烷基侧链能与23SrRNA Ⅱ区发夹结构的A752结合,从而提高抗耐药菌活性。另外,X-射线共晶结构研究表明,3-O-克拉定糖不是大环内酯类药物发挥抗菌活性的必需部分,反而会诱导耐药基因mef的表达,导致外排泵机制耐药。脱掉克拉定糖后的C-3-OH成酮得到的酮内酯或成酯得到的酰内酯,已成为第叁代大环内酯类抗生素的代表药物,对耐药的肺炎链球菌具有较好的活性。鉴于以上研究成果,我们以克拉霉素为母核,将C-3位和C-11位进行联合修饰,设计合成了 4个系列共计46个11-O-芳烷基氨基甲酰基-3-O-脱克拉定糖克拉霉素衍生物,并通过MS、1H NMR和13CNMR等方法对目标化合物进行了结构确证。建立了简捷、高效的合成路线,具有反应条件温和、操作简便和收率高的特点。本文采用二倍递减浓度稀释法对目标化合物进行了体外抗菌活性评价,实验菌株包括5种敏感菌和5种耐药菌,对照药物为克拉霉素和阿奇霉素。相关的体外抗菌活性研究结果如下:1)抗敏感菌活性:绝大多数目标化合物对敏感型化脓性链球菌显示出优异的抗菌活性,活性最好的是D1、D2和D3,其MIC≤0.03 μg/mL;对于枯草芽孢杆菌活性较好,活性最好的是化合物A3(MIC = 0.25 μg/mL);对敏感型金黄色葡萄球菌的活性略弱于对照药物,其MIC值为1 μg/mL;对于大肠杆菌和铜绿假单胞菌,所有目标化合物活性均较弱,MIC值仅为64 μg/mL。2)抗耐药菌活性:绝大多数目标化合物对于mefA型耐药的肺炎链球菌表现出较好的抗菌活性,如化合物A3、A12、A13、B3、C5、D1、D2、D3的MIC值达到0.5 μg/mL,抗菌活性是对照药物的4-8倍;对于ermB型耐药的肺炎链球菌,化合物D3显示出最好的抗菌活性(MIC = 16 μg/mL),是对照药物(MIC>128 μg/mL)的8倍;对于mefA+ermB型耐药的肺炎链球菌,化合物D2、D3的MIC值达到4μg/mL,抗菌活性是克拉霉素(MIC = 128 μg/mL)的32倍;对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,化合物B12和C4抗菌活性最强,其MIC值达到16μg/mL,是对照药物(MIC>128μg/mL)的8倍;对于耐药的化脓性链球菌,化合物D4和D8抗菌活性最好,其MIC值达到32 μg/mL,相比对照药物(MIC>128μg/mL)提高了 4 倍。根据A-D系列化合物的结构与抗菌活性结果,我们归纳出以下构效关系:1)C-3位和C-11位的联合修饰,可提高抗菌活性,尤其是抗耐药菌活性;2)C-11位氧原子到侧链末端芳环,链长为6个原子的化合物抗菌活性优于链长为8个原子的化合物;3)含丙炔酰胺基侧链的化合物抗菌活性优于含丙烯酰胺基侧链的化合物;4)C-11位侧链末端芳环上连接强吸电子取代基或多取代基的化合物能提高抗菌活性,连接给电子取代基则降低抗菌活性,而芳环上取代基的位置对抗菌活性几乎无影响;5)在C-11位侧链相同的情况下,C-3位羟基形成3-吡啶乙酸酯比C-3位羟基氧化成酮,抗敏感菌和抗耐药菌活性均有显着提高;C-3位羟基氧化成酮,同时C-10,11位脱水形成的化合物则丧失抗菌活性。总之,我们基于大环内酯类抗生素的抗菌机制、耐药机制、构效关系和本课题组前期实验的研究,以克拉霉素为母核,将C-3位和C-11位进行联合修饰,设计合成了 4个系列共计46个11-O-芳烷基氨基甲酰基-3-0-脱克拉定糖克拉霉素衍生物,并进行了体外抗菌活性评价。研究结果表明,化合物D2和D3的抗菌活性最强,对敏感型化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、mefA型耐药的肺炎链球菌和mefA+ermB型耐药的肺炎链球菌均展现出突出的抗菌活性,可作为广谱、高效的先导化合物,在此基础上,如果进行进一步结构优化,有望合成抗菌活性更强、抗菌谱更广的大环内酯类候选药物。C-3位和C-11位联合修饰是我们对大环内酯类抗生素的首次研究,之前未见文献报道,该研究不仅获得了一些结构新颖且抗菌活性突出的大环内酯类衍生物,而且为大环内酯类抗生素的结构修饰提供了新的方向,构效关系分析也为大环内酯类抗生素的合理设计奠定了理论基础。
张占涛[5]2005年在《红霉素类衍生物的设计、合成与抗菌活性研究》文中指出本论文是关于红霉素类衍生物的合成和其体外抗菌作用构效关系(SAR)的研究。自从以红霉素为代表的大环内酯类抗生素发现以来，它们在对细菌感染的治疗中发挥着重要的作用。从1980年以后，药物学家又对14元大环内酯产生了很大兴趣。由于红霉素在胃内酸性条件下会降解为无活性的副产物，所以化学修饰主要对红霉素的酮羰基和6位羟基的改造，合成了对酸稳定的罗红霉素、克拉霉素和15元环的阿齐霉素。但是以上所有药物都对耐大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素(macrolide-lincomide-streptogramin B，MLS_B)的细菌无效。为解决这一问题，研制开发了对大环内酯耐药菌有效的大环内酯类衍生物。这些衍生物主要包括酮内酯、脱水内酯、酰内酯和4″-氨基甲酸酯类衍生物。这些化合物的化学修饰主要对红霉素的克拉定糖、6位羟基、11，12位羟基的改造。通过对先导化合物红霉素的结构修饰，设计、合成了四个系列79个大环内酯类衍生物。这些化合物均未见文献报道，其结构经~(13)C-NMR和MS确定。设计了一条以红霉素为原料合成红霉素脒或红霉素烷氧基脒的合成路线，并成功地利用此路线合成了具有各种取代基的红霉素脒或红霉素烷氧基脒衍生物Z-1～Z-53。对文献报道的方法进行了部分改进后，利用这些方法制备了克拉霉素的酰内酯和4″-氨基甲酸酯衍生物Z-54～Z-72。设计了一条合成红霉素烷氧基脒酰内酯衍生物的合成路线，制备了衍生物Z-73～Z-79。以连续稀释法对所合成的化合物进行了体外抗菌活性试验。结果表明所合成的大部分化合物具有不同程度的抗菌活性．其中化合物Z-46，Z-51的抗菌活性与红霉素相当。根据初步的抗菌活性试验结果，对所合成的化合物构效关系进行了分析并得出了一些初步的结论，为今后的深入研究提供了有益的启示。
冯润良[6]2004年在《红霉素衍生物的设计、合成与抗菌活性研究》文中研究指明红霉素A是目前临床上常用的大环内酯类抗生素，主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的呼吸道感染、性病、皮肤以及软组织感染等疾病。但是，其抗菌谱窄、生物利用度差以及胃肠道副反应等缺点限制了红霉素A的应用。八十年代末期问世的第二代大环内酯类抗生素克服了红霉素A对酸不稳定性的缺点，具有抗菌谱广、活性高、药代动力学性质良好、毒副作用小等特点，现已广泛用于临床，其代表药物包括克拉霉素和阿奇霉素等。但是，第二代大环内酯类抗生素与红霉素A一样，对大环内酯耐药菌活性较差。 目前，研究对大环内酯耐药菌有效的新型大环内酯类衍生物方面，取得重大进展，出现如酮内酯、酰内酯、4″-氨基甲酸酯和2，3-去氢内酯等新型红霉素衍生物。其中，酮内酯类代表药物泰利霉素已于2001年上市，对包括大环内酯耐药菌在内的革兰氏阳性菌显示良好抗菌活性，主要用于呼吸道感染的治疗；6-O-取代酮内酯衍生物Cethromycin的抗菌活性较泰利霉素更好，即将完成临床评价，并可能很快上市。 本论文的研究工作是以红霉素A和阿奇霉素为先导化合物，通过对红霉素A9-位酮羰基以及阿奇霉素3-位克拉定糖基和其侧链部分进行化学修饰和结构优化，共设计、合成了目标化合物65个，均为未见文献报道的新化合物。 首先，对阿奇霉素3-位克拉定糖基进行结构改造，通过脱3-位克拉定糖并利用DMAP为催化剂，DCC为缩水剂，进行3-位羟基酯化反应合成了阿奇霉素的酰内酯类衍生物F-1～F-8。 在合成阿奇霉素4″-氨基甲酸酯衍生物的过程中，通过增加1，1′-羰基二咪唑和无水碳酸钾的投料比例，合成了2′-O-乙酰基-9-脱氧-9α-氮杂-4″-O-(咪唑-1-甲酰基)-9α-甲基-9α-同型红霉素A11，12-环碳酸酯。参照文献合成方法，经2′-O-乙酰基-9-脱氧-9α-氮杂-4″-O-(咪唑-1-甲酰基)-9α-甲基-9α-同型红霉素A11，12-环碳酸酯与不同的伯胺反应合
马陈晨[7]2010年在《4″-苯并咪唑取代克拉霉素衍生物的设计、合成及活性研究》文中研究指明用于治疗呼吸道感染和皮肤软组织感染的大环内酯类抗生素由于其在临床的广泛使用,特别是滥用,导致许多细菌对该类抗生素产生了严重的耐药性,给临床治疗带来了极大困难。因此,开发新的抗耐药菌大环内酯类抗生素已成为当前药物研究的热点。大环内酯类抗生素的抗菌机制研究表明：大环内酯抗生素的作用靶点位于核糖体上50S亚基的肽通道出口处,紧邻肽酰转移酶中心。当大环内酯抗生素与靶点结合时,会堵塞肽通道,抑制细菌蛋白质的合成,从而产生抗菌作用。细菌耐药性产生的一个重要机制为靶点修饰：耐药菌携带的erm基因表达时会产生甲基化转移酶,可对A2058靶点进行甲基化,从而导致细菌产生MLSB型耐药。因此,基于新靶点设计合成抗耐药菌大环内酯抗生素,是解决细菌耐药性的一条重要途径。在研究各类抗生素与靶点相互作用的过程中我们发现,大环内酯结合区至酞酰转移酶中心这段通道附近,存在多个核苷酸靶点；在大环内酯C-4″位引入侧链可沿肽通道达到P或A位核苷酸靶点并与之通过氢键结合,从而产生抗耐药菌活性。基于此,以抗菌活性强大和药代动力学性质优异的克拉霉素为先导化合物,在C-4″位引入双酰肼基甲酸酯侧链,侧链末端为含有不同取代基且药理活性广泛的苯并咪唑环,设计合成了十八个新颖的苯并咪唑取代的克拉霉素双酰肼基甲酸酯类衍生物。通过MS、IR、1H NMR等方法,确定了化合物的结构,建立了一系列化合物的合成路线,优化了合成工艺,其反应条件温和,后处理简便,收率高。本文采用96孔板微量稀释法对目标化合物进行了体外抗菌活性测定。抗菌活性如下：(1)对敏感菌活性：除M2以外,其它目标化合物对敏感S. pneumoniae菌株(MIC≤0.25μg/mL)和S. aureus菌株(MIC≤0.5μg/mL)均具有较显着的体外抗菌活性,且所有目标化合物对敏感的化脓链球菌也保持敏感的体外抗菌活性(MIC≤0.25μg/mL)。其中是化合物N4—N8抗敏感S. pneumoniae活性最强,其MIC≤0.03μg/mL,而且,M6、N4、N5和N7的对敏感S. aureus活性与对照药相比也有所提高(MIC≤0.125μg/mL),除N1,N7和N10,其余目标化合物对S．pyogenes非常敏感(MIC≤O.03μg/mL)。此外,M4—M6、N1—N5及N7对敏感S. pneumoniae, S. pyogenes和S. aureus叁种菌均具有良好的体外活性。(2)对耐药菌活性：与对照药物相比,几乎所有目标化合物对叁种耐药的S. pneumoniae的体外抗菌活性分别有不同程度的改善；尤其是对泵耐药的S. pneumoniae(mefA)非常敏感,绝大多数目标化合物MIC≤0.125μg/mL,其中N1-N7, N9, N11对S. pneumoniae A22072的活性更强MIC≤0.03μg/mL。大部分目标化合物对S．pneumoniae B5 (ermB)和S. pneumoniae A+B14 (ermB+mefA)的体外耐药菌活性与对照药相比也提高了4—8倍,甚至更多。化合物N1-N4,N6,N9-N11对S．pneumoniae B5 (ermB)、S. pneumoniae A22072 (mefA)和S. pneumoniae A+B14 (ermB+mefA)叁种耐药菌的体外抗菌活性明显均高于对照药物EMA、CAM和AZM。综上所述我们得到以下结论：第一,克拉霉素C-4″位侧链上含有双酰肼苯并咪唑环侧链时,与对照药物相比,绝大多数目标化合物不但对敏感S．pneumoniae和S. aureu保持了良好的体外抗菌活性,而且叁种不同的耐药S．pneumoniae的体外抗菌活性均有所改善；第二,当母核C-4″位的苯并咪唑环侧链末端连有脂肪链时,单纯延长脂肪链的长度或改变脂肪链的极性对抗耐药菌活性的改善并不明显；第叁,苯并咪唑环侧链末端连有苯环或取代苯环时比末端连有脂肪链对耐药的S. pneumoniae活性好,这可能是侧链的长度和刚性影响分子与靶点的结合；第四,C-4″位的苯并咪唑环侧链末端的苯环上,若在邻对位连取代基,比在间位上含有取代基体外抗菌活性改善更加显着。尤其是在邻对位连有强吸电子取代基如-OCH3、C1、CF3、Br及N02,化合物抗耐药菌活性最强,这可能是侧链的共轭效应及侧链分子的极性影响化合物与靶点的结合。发现新颖大环内酯类抗生素解决细菌的耐药性已成为临床的迫切需要,随着人们对这类化合物的构效关系的研究,基于构效关系进行新的结构修饰和筛选方法的建立与应用,必将发现更多活性显着的新颖大环内酯类化合物,对抗细菌的多药耐药性。
张传良[8]2007年在《红霉素的结构修饰及生物活性研究》文中研究表明红霉素是目前临床上常用的大环内酯类抗菌药物，它的使用已有五十余年的历史。经过长期的临床实践和系统的药理研究人们发现，红霉素等大环内酯类抗生素除具有抗菌活性外，还表现出促进消化道运动活性、抗炎活性以及拮抗黄体生成素释放激素活性。另外，人们发现红霉素及其衍生物在肿瘤治疗方面起到积极的作用。在以往的研究中，我们曾发现了具有独特结构类型的红霉素衍生物的二聚物并且随后的药理实验证实它具有一定的抗肿瘤活性。以此为基础，通过对3位cladinose、6位羟基和9位羰基的结构修饰，共设计合成了15个结构新颖的“不对称”大环内酯二聚物。参照文献方法完成了各种红霉素衍生物的3′-位二甲氨基单去甲基化产物(3-4～3-13)的合成。以克拉霉素3′-位N上单去甲基化产物、罗红霉素3′-位N上单去甲基化产物等中间体为原料，与过量的1-溴-2-氯乙烷反应即可获得目标化合物ZCL-201～ZCL-206；以红霉素3′-位N上单去甲基化产物、克拉霉素3′-位N上单去甲基化产物、罗红霉素3′-位N上单去甲基化产物和(9S)-羟基红霉素3′-位N上单去甲基化产物等中间体为原料，与过量的反式1，4-二溴-2-丁烯反应即可获得目标化合物ZCL-401～ZCL-406；以克拉霉素3′-位N上单去甲基化产物、罗红霉素3′-位N上单去甲基化产物和罗红霉素去甲去糖产物为原料，以氯乙酰氯为酰基化试剂，制备了目标化合物ZCL-501～ZCL-503。利用MS、~1H-NMR和~(13)C-NMR等仪器分析方法确定了15个目标化合物的化学结构，并对部分化合物的~(13)C-NMR数据进行了简单的归纳和分析。在体外活性测试过程中，选用了人T淋巴细胞白血病细胞株，并利用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法测定了部分化合物的体外抗肿瘤活性。药理试验结果表明，红霉素等大环内酯类抗生素对人T淋巴细胞白血病细胞的增殖具有微弱的抑制作用。
孙俊, 赵红卫, 张为革[9]2015年在《非抗菌活性红霉素衍生物研究进展》文中提出目的综述非抗菌活性红霉素衍生物的研究进展。方法依据国内外近期公开发表的40篇文献,对非抗菌活性红霉素衍生物的研究进展进行分类、归纳与总结。结果长期以来,红霉素及其衍生物作为抗菌药物被广泛使用。在临床实践中人们发现,该类化合物还具有一些新的生物活性,例如促进消化道运动、抗炎/免疫调节、抗寄生虫、抗肿瘤、拮抗黄体生成素释放激素、以及抑制磷酸二酯酶-3等活性。为提高新活性降低其抗菌作用,已经设计、合成了多种类型的新结构红霉素衍生物。结论利用红霉素衍生物的新活性研制、开发新药已经成为研究热点。
沈学翠[10]2010年在《抗耐药菌十五元氮杂大环内酯衍生物的设计、合成与抗菌活性研究》文中研究说明大环内酯是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素,以红霉素A为代表的第一代大环内酯类抗生素和以阿奇霉素、克拉霉素为代表的第二代大环内酯抗生素在治疗呼吸道感染、支原体、衣原体、肺炎及软组织感染方面发挥了重要作用。然而,近年来,日趋严重的细菌耐药性成为困扰大环内酯类抗生素临床应用的主要问题。因此,开发新的抗耐药菌大环内酯抗生素已成为当前药物研究的热点。研究表明在PTC至狭窄门防区域内存在叁处抗生素结合位点：第一处结合位点是结构域V的A2058和A2059,位于肽释放通道入口处；第二处结合位点是结构域V的U2609和其下方结构域Ⅱ的A752,位于肽释放通道入口的另一侧；第叁处结合位点是氯霉素或克林霉素的结合位点,位于PTC的A位和P位。针对大环内酯和酮内酯抗生素存在的缺陷,以已知的结合位点为靶点,设计合成具有多级作用机制的新型抗耐药菌大环内酯衍生物,以解决耐药菌对大环内酯抗生素的耐药性问题。根据上述设计思想,本论文选择具有良好抗菌活性和药代动力学性质的阿奇霉素为先导化合物,通过对C-11、C-12和C-4"位点进行多位点结构修饰,设计合成了叁个系列新颖的十五元氮杂大环内酯衍生物。通过MS、IR、1H NMR等方法,确定了化合物的结构,建立了化合物的合成路线,优化了合成工艺,其反应条件温和,后处理简便,收率较高。本文采用二倍稀释法对目标化合物进行了体外抗菌活性测定。抗菌活性如下：(1)抗敏感菌活性：目标化合物对敏感菌均表现出一定的体外抗菌活性,并且对肺炎链球菌敏感菌株的抗菌活性比对金葡球菌敏感菌株的活性强；L系列具有较好的抗敏感菌活性,是抗菌活性最强的系列。所有化合物中,化合物L12表现出最强的抗金葡球菌敏感菌株活性；L4和L17的抗肺炎链球菌敏感菌株活性最好,MIC小于0.03μg／mL。(2)抗耐药菌活性：与对照药品相比,所有目标化合物对耐药菌活性均有改善,其中对M型耐药肺炎链球菌A022072的抗菌活性最好。叁个系列之中,L系列具有较好的抗耐药菌活性,是活性最强的系列；J系列和K系列也具有较好抗菌活性,并且二者活性相当。所有化合物中,化合物L1和L17表现出最好的抗MLSB型耐药菌活性,化合物L12、L15、L17、L19和L22表现出优异的抗M型活性,化合物L12和L23是抗MLSB+M型混合耐药菌活性最强的化合物,其MIC值均比对照药品小32倍。本论文对目标化合物的结构及抗菌活性进行了分析讨论,对构效关系总结如下：(1)大环内酯母核是产生抗敏感菌活性的必须结构。(2)在C-4"位引入取代的苯甲酰哌嗪氨基甲酸酯侧链,抗耐药菌活性均增强；(3)在C-4"位引入取代的苯甲酰哌嗪氨基甲酸酯侧链,C-11,C-12位同时引入碳酸酯环,不会增强抗药菌活性；C-4"侧链苯环的取代基影响抗菌活性,对敏感菌,供电子基取代优于吸电子基团,而对耐药菌,则吸电子基团取代优于供电子基团取代；取代基的位置和数目对活性没有影响。(4)在C-4"位引入取代的苯甲酰哌嗪氨基甲酸酯侧链,C-11位同时引入烷基氨基甲酸酯侧链,会显着增强抗菌活性。C-4″侧链苯环的取代基影响抗菌活性,吸电子基团取代会增强抗MLSB和M型耐药菌活性,供电子基团取代则减弱。通过实验发现,在研究开发新型抗耐药菌药物过程中,阿奇霉素是较为理想的先导化合物；其结构上有多个位点可以修饰,这包括：C-11、C-12和C-4"位等。在各个位点上进行结构修饰,引入碳链长度、末端取代各不相同的侧链,也可以在多个位点同时进行结构修饰。这不仅可以保持抗敏感菌活性,而且还能有效改善抗耐药菌活性,有利于研究开发具有多级作用机制的新型抗耐药菌药物。
参考文献：
[1]. 红霉素衍生物的合成与生物活性研究[D]. 包凯. 沈阳药科大学. 2008
[2]. 红霉素衍生物的设计、合成与抗炎活性研究[D]. 张为革. 沈阳药科大学. 2001
[3]. 新型大环内酯类衍生物的设计、合成及抗菌活性研究[D]. 张涛. 华中科技大学. 2006
[4]. 11-O-芳烷基氨基甲酰基-3-O-脱克拉定糖克拉霉素衍生物的设计、合成与抗菌活性研究[D]. 贾莉. 山东大学. 2018
[5]. 红霉素类衍生物的设计、合成与抗菌活性研究[D]. 张占涛. 沈阳药科大学. 2005
[6]. 红霉素衍生物的设计、合成与抗菌活性研究[D]. 冯润良. 沈阳药科大学. 2004
[7]. 4″-苯并咪唑取代克拉霉素衍生物的设计、合成及活性研究[D]. 马陈晨. 山东大学. 2010
[8]. 红霉素的结构修饰及生物活性研究[D]. 张传良. 沈阳药科大学. 2007
[9]. 非抗菌活性红霉素衍生物研究进展[J]. 孙俊, 赵红卫, 张为革. 沈阳药科大学学报. 2015
[10]. 抗耐药菌十五元氮杂大环内酯衍生物的设计、合成与抗菌活性研究[D]. 沈学翠. 山东大学. 2010