叶敏利[1]2003年在《姜黄素对大鼠心血管肥厚的影响及机制研究》文中提出研究背景 高血压及其引发的疾病是影响人类健康的主要疾病之一，其发病率占非传染性疾病的首位。目前发现心血管重构，特别是血管的重构，在高血压心血管肥厚的形成和发展中起到重要的作用。研究发现心血管重构与多条跨膜信号转导系统异常有关。机械刺激、神经体液因素刺激均可经蛋白激酶C(PKC)、G蛋白、丝裂素激活蛋白激酶(MAPK)等级联反应引起一系列基因的异常表达和蛋白过量合成。目前细胞外基质调节心血管结构的重要性逐渐受到重视。胶原蛋白作为细胞外基质的主要成分，其合成增加或降解的减少，以及与粘附分子结合力增强均参与心血管重构的过程；基质金属蛋白酶MMPs,尤其是MMP_2是心血管组织细胞外基质成分诸如胶原蛋白和纤维蛋白等主要的降解酶，其活性的高低直接影响细胞外基质成分降解的量和速度，而细胞外基质合成与降解的失衡是导致心血管重构的原因之一。细胞外基质对细胞功能的影响及细胞外基质的重排，主要与整合素、粘着斑激酶(FAK)信号转导途径有关。开发研究抑制细胞外基质成分的药物，即起到预防心血管肥厚，间接调节血压的作用，也是为抗高血压药物寻找新的靶点。 姜黄素是中药姜黄(curcuma longa L)中的酚类色素成分。已发现有抗炎、抗氧化，抑制肿瘤细胞的增生，抑制肝脏胶原蛋白合成，降低真皮组织MMPs酶的活性等作用。新近研究发现，姜黄素为c-Jun N-terminalkinase JNK／AP-1的抑制剂，参与抑制酪氨酸激酶-JNK的信号转导途径的过程。既往研究发现姜黄素具有抗肿瘤、抗冠脉粥样硬化、促进肝脏损害和创伤的修复的效应。但姜黄素对高血压血管重构的影响以及对心血管中胶原蛋白的合成、MMPs活性以及整合素表达的作用鲜有报道。 研究目的 1．研究姜黄素对心脏压力超负荷大鼠主动脉细胞外基质的影响以探讨姜黄素预防心血管肥厚及其作用机制； 2．研究姜黄素对血管紧张素Ⅱ刺激的培养的大鼠主动脉细胞外基质的影响以 南京医科人学颀＿l：学位论义 探讨姜黄素预防血管肥厚及其作用机制。研究方法和结果 本研究分叁部分，简述如下：一．姜黄素对大鼠心血管肥厚的作用 本实验采用腹主动脉部分结扎致二月龄大鼠。。脏压力负荷增高，灌服100 m叭g·d－‘姜黄素、vXH 50 mg从g·d”‘粉防己碱，连续 3周后计算全。u湿重／体重（H＊旧w人左。G室湿重／体重（LV WW旧w）和单位长度主动脉湿重／体重（VWW旧W）；石蜡切片HE染色观察心脏与血管形态学改变；离体实验采用大鼠主动脉制备原代培养平滑肌细胞（AV SMCS），用O．Ivl。OI·L”‘Afl纤刺激 AVSMCs，l、5、10、50、100 11 mol·L－‘姜黄素给药，［h］TdR掺H法分析细胞DNA合成。结果：l、与伪手术组大鼠相比，模型组大鼠的HW旧W、LVWW旧W和 VWW旧W均明显增高（P叼．of）；姜黄素、粉防己碱给药组的HW／BW、LVWW／BW和VWW／BW均明显低于摸型组（P＜0．05），但仍高于伪手术组（P＜0刀5）。2、＊E染色可以看出与伪手术组大鼠相比，模型组大鼠。C肌和血管组织均有细胞肥大和增生；姜黄素、粉防己碱给药组与模型组比较，心肌和血管组织细胞肥大和增生程度均降低，但尚未到正常水平。3、0二 u mol·L”’Aug 11可以促进培养的 AVSMCs［＊1dR掺入，姜黄素在卜 100u mol·L”范围可浓度依赖性抑制培养 AVSMCs的广HI1dR掺H。二．姜黄素对心血管细胞外基质的影响 用心肌和主动脉组织中羟脯氨酸含量反映其胶原沉积状况，用酶谱分析半定量法分析主动脉MM巳活性的高低，用培养的主动脉血管平滑肌细胞 （AVSMCs厂＊明氨酸掺入反映细胞胶原蛋白合成，观察 0刁 U mol·L’‘血管紧张素（Aug 11）对细胞胶原合成的促进作用和 l、5、10、50、100 u mol·L－’范围内姜黄素对其干预作用。结果：l、与伪手术组大鼠相比，压力过负荷模型组大鼠。c肌和主动脉血管壁羟脯氨酸含量明显增高（P叱刀5儿姜黄素和粉防己碱给药组与模型组相比，。C肌和血管壁羟脯氨酸含量均有明显下降 （P叼刀5），。C肌组织羟脯氨酸含量仍然高于伪手术组（W0刀5），而血管壁羟脯氨酸含量与伪手术组相比没有显着性差异。2、姜黄素在 l刁 U mol·L”‘范围可浓度依赖性抑制0．IV＊d·LI＊旭H诱导的AV S＊C对hN哺氨酸掺入。3、酶谱半定量法显示摸型组主动脉 MMP。活性与伪手术组相比明显下降 2 南京双科人学恤十学位论义 （P刃刀5）；姜黄素给药组与模型组比川M巳活性略有上升。但无统计学差异，而粉防己碱组＊＊巧活性与模型组比较有明显增高（P＜O刀5）。叁．姜黄素预防心血管肥厚的作用机制 方法：1．用免疫组织化学ABC法和图象分析半定量枝术相结合来定位和半定量测定压力过负荷大鼠心肌和主动脉整合素。V抗体的表达情况。2．分别用免疫组织化学 AB
刘化进[2]2018年在《姜黄素对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其机制》文中认为目的:探讨姜黄素对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其机制。材料与方法:喂养SD大鼠(每组10)姜黄素(10,20或30mg/kg/d)或生理盐水。二十天后,大鼠结扎左冠状动脉前降支造成心肌损伤,60分钟后,释放结扎使心脏再灌注3小时。将大鼠随机分为五组,建立心肌缺血再灌注模型,然后进行心脏血流动力学测定、心肌梗塞与损伤评估、抗氧化酶活性分析、心肌组织的各项生化指标测定,最后以免疫蛋白电泳对JAK2/STAT3等大鼠心肌组织相关基因表达进行测定。然后对大鼠IRI离体心脏模型和SIRI心肌细胞进行分组,测试姜黄素处理对IRI离体心脏和SIRI心肌细胞SIRT1蛋白表达影响。结果:与假手术组相比,缺血再灌注大鼠MDA含量显着增加,而抗氧化酶(SOD、CAT、GPX和GR)显着降低。姜黄素提高了再灌注大鼠抗氧化酶活性。与对照组比,喂养姜黄素组大鼠组氧化应激水平显着降低3倍(P<0.05),心肌梗死面积小于对照组2.5倍。姜黄素喂养组再灌注大鼠心肌梗死体积百分比为18.3%,与没有喂养组49.1%相比显着降低。与假手术组比较,缺血再灌注大鼠表现出明显增加LDH、CK-MB,而钙泵和Na-K泵酶显着降低。姜黄素组缺血再灌注大鼠LDH、CK-MB显着降低(P<0.01)。另一方面,姜黄素增加钙泵和Na-K泵的活动。缺血再灌注较假手术组大鼠,Bax及Caspase-3的表达显着增加,Bcl2表达降低。姜黄素预处理有效降低Bax和caspase-3的表达,增加心肌Bcl2基因表达水平(P<0.01)。再灌注组JAK2和STAT3的磷酸化较假手术组增加明显。姜黄素呈剂量依赖性地进一步强化STAT3的磷酸化(P<0.01)。相比之下,不同组间总的JAK2、STAT3蛋白的表达没有明显的差别。不同浓度姜黄素处理均可有效提高心肌组织中SIRT1蛋白的表达(与IR组相比,P<0.01)。其中1μM Cur效果最明显,SIRT1蛋白的表达为366.30±15.69%。不同浓度姜黄素处理均可有效提高心肌细胞中SIRT1蛋白的表达(与SIR组相比,P<0.01)。其中10μM Cur效果最明显,该组SIRT1蛋白的表达为415.95±19.86%。结论:姜黄素摄入可能通过激活JAK2/STAT3通路和SIRT1通路来减少心肌氧化损伤,抑制心肌细胞凋亡,从而降低冠状动脉心脏病的风险。
廖华[3]2011年在《姜黄素对大鼠肺动脉高压的影响及其可能机制的研究》文中研究指明肺动脉高压是指由各种原因引起的肺血管床结构和／或功能的改变,导致以肺血管阻力进行性升高为特点的临床综合征。最终致使右室扩张,引起心力衰竭,甚至死亡。在其发生发展的过程中涉及血管收缩,肺血管重塑,血栓的形成等多种病理因素。其中肺微血管壁的缩窄和重构是导致肺血管阻力升高的主要原因【1-3】。在肺微血管重构过程中的,平滑肌细胞的异常增殖是导致重构的重要原因之一【1,4】。因此抑制肺微血管平滑肌细胞的增殖有可能成为治疗肺动脉高压的有效策略。姜黄素是咖喱粉香料中的主要成分,有抗炎、抗氧化、抗癌、抗血栓和心血管保护作用。研究发现它是p300的特异性抑制剂,能有效抑制血管平滑肌细胞的增殖和压力引起的心肌肥厚【5,6】。已有研究证实姜黄素在肿瘤【7】、类风湿关节炎【8】、慢性胰腺炎【9】、阿尔茨海默病【10】、癫痫【10】等疾病的预防和治疗中起着重要作用。也发现其对心血管疾病有保护作用。然而,姜黄素对肺动脉高压的影响,鲜有相关报道。本研究旨在探讨姜黄素对大鼠肺动脉高压和大鼠肺微血管平滑肌细胞增殖的影响及其可能的分子机制。为临床上有效控制肺动脉高压提供了新的依据和思路。实验分为以下二个部分：第一部分姜黄素对大鼠肺动脉高压的影响目的：观察姜黄素对大鼠肺动脉高压的影响。方法：采用腹腔注射野百合碱建立大鼠肺动脉高压模型(4周后出现明显的肺动脉高压),将50只SD大鼠随机分为正常对照组、肺动脉高压组、姜黄素治疗组,姜黄素又分为200mg/kg.d、100mg/kg.d、50mg/kg.d叁个剂量组。4周后,测大鼠肺动脉压力及测算右心室/体重,福尔马林固定大鼠肺组织,石蜡包埋,H.E染色,显微镜下观察大鼠肺血管结构的变化。结果：姜黄素能显着的降低肺动脉高压大鼠的肺动脉压力和右心室/体重,H.E染色也显示姜黄素能减轻肺动脉高压大鼠肺血管的管壁增厚、管腔狭窄的程度。结论：姜黄素对野百合碱诱导肺动脉高压大鼠有一定保护作用,其机制可能与调节肺血管重构有关。第二部分姜黄素对大鼠肺微血管平滑肌细胞周期和增殖能力的影响目的：培养纯度较高的大鼠肺微血管平滑肌细胞,观察不同剂量的姜黄素干预细胞后细胞增殖和细胞周期的变化。检测姜黄素抑制肺微血管平滑肌细胞增殖的信号转导通路。方法：培养8-9w龄SD雄性大鼠作为细胞原代培养的取材动物,利用组织植块法培养大鼠肺微血管平滑肌细胞(pulmonary microvascular smooth muscle cell.PMSMC),免疫荧光染色法和透射电镜进行鉴定。用不同浓度(5μmol/L, 10μmol/L,20μmol/L)姜黄素与大鼠PMSMCs共同卵育24h后,MTT法和流式细胞术观察细胞增殖和细胞周期的变化。RT-PCR法和Western Blot法检测不同浓度姜黄素对细胞p21、p53、p300、以及p300介导的乙酰化H3和p53的mRNA和蛋白表达水平变化规律的改变。结果：姜黄素以浓度依赖的方式抑制肺微血管平滑肌细胞增殖,使细胞周期停滞在GO/G1期。姜黄素处理后细胞内p21和p53的mRNA、蛋白水平表达增高、p300的蛋白表达以及p300介导的乙酰化H3和p53蛋白表达降低。结论：姜黄素能够抑制肺微血管平滑肌细胞的增殖,使细胞周期停滞在GO/G1期,其作用可能是通过下调p300活性和上调p53相关信号通路实现。
陈君[4]2014年在《姜黄素对大鼠心肌梗死后炎症反应的影响》文中研究说明背景：急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠状动脉粥样硬化性心脏病中的一种相对来说较为严重的临床类型，该疾病可以直接导致急性循环功能障碍、心律失常或慢性心功能衰竭。心脏的炎症性反应以及心室重塑已经被证实是导致AMI后心功能损伤的两个重要因素。之前研究发现，姜黄素（Curcumin，Cur）可以通过抑制炎症反应，抑制AMI诱导的心室重塑等方面来起到一定的心脏保护作用。目的：本研究试图来通过建立心梗模型,进而研究姜黄素对血清中肌酸激酶同工酶（Creatine kinase-MB， CK-MB）、肌钙蛋白（Cardiac troponin I， cTnI）、白介素6（interleukin-6， IL-6）、C反应蛋白（C reactive protein， CRP）含量、心脏胶原蛋白Ⅰ（Ⅰ type collagen， Col Ⅰ）表达及心肌结构的影响，并探讨姜黄素是否能够通过抑制炎症因子释放和ECM的过度合成，从而减轻AMI诱导的心室重塑。方法：健康雄性Wista大鼠40只，体重200～240g。随机分为4组（每组10只）：正常对照组（A）、姜黄素处理组（B）、心肌梗死模型组（C）、姜黄素预处理心肌梗死模型组（D）。A组不予任何干预处理，正常饲养38天；B组单独给予姜黄素(100mg/Kg/d)连续灌胃饲养38天;C组正常饲养10天后结扎大鼠冠脉前降支，继续正常饲养28天；D组给予姜黄素(100mg/Kg/d)连续灌胃10天后结扎大鼠的冠状动脉前降支，继续给予姜黄素(100mg/Kg/d)连续灌胃28天。以上4组同时进行，于结扎大鼠冠状动脉前降支1天后，ELISA法检测各组血清CK-MB、cTnI、IL-6和CRP的含量，于结扎大鼠冠状动脉前降支28天后处死大鼠，用western-blot方法检测Col Ⅰ的表达，运用HE染色的方法，在光镜下观察心肌组织的病理学变化。结果：结果显示，与正常对照的A组比较，C组与D组的CK-MB、cTnI高于A组2倍以上，这说明心梗模型制作成功。 C组与A组相比较，CK-MB、cTnI、IL-6、CRP均显着升高（P＜0.05）且差异具有统计学意义；C组与D组的IL-6、CRP较A组与B组来说明显升高，其中D组IL-6、CRP升高幅度小于C组（P＜0.05）且差异具有统计学意义，A组与B组CK-MB、cTnI、IL-6、CRP比较无明显统计学差异。用western-blot法来检测梗死周边区域的Col I增生，结果发现C组梗死周边区Col I的表达显着增加（P＜0.05）而D组蛋白表达量较C组低（P＜0.05），A组与B组蛋白量表达无明显统计学差异。HE染色的结果显示，对照组的心肌纤维排列较整齐、无心肌细胞坏死且细胞间隙正常。C组有心肌纤维排列紊乱、肌丝断裂、心肌细胞出现核固缩、核碎裂、核溶解等现象,而且胞质染色不均匀、组织结构轮廓不清晰。D组病理变化相对C组来说轻，A组与B组之间的病理变化无显着的差异。结论：1.在大鼠心肌梗死模型中，姜黄素能够有效抑制炎症因子IL-6、CRP等的释放，显着减轻心肌梗死后诱发的心脏炎性反应；2.姜黄素可以有效的抑制心肌梗死后诱发的心肌细胞的损伤；3.姜黄素可能通过抑制心肌梗死后Col I合成来改善心室重塑从而起到保护心脏的作用。
罗岚[5]2012年在《姜黄素对心力衰竭大鼠的作用及机制研究》文中进行了进一步梳理目的缩窄腹主动脉建立心力衰竭大鼠模型，检测心力衰竭大鼠模型血流动力学和心肌组织病理学检查，探讨姜黄素对心力衰竭模型大鼠的肥厚心肌细胞中脑钠肽（BNP）、小凹蛋白（Caveolin-3）表达的影响。方法设置假手术组、手术组、姜黄素低剂量组（50mg/kg姜黄素）、姜黄素中剂量组（75mg/kg）和姜黄素高剂量组（100mg/kg），以手术组大鼠体征变化、大鼠体重、心重、心重/体重、心率及血气变化和手术组大鼠血液动力学及手术组大鼠心肌组织病理切片变化来评价心力衰竭大鼠模型是否稳定可靠；在治疗12周后对左室收缩压(LVSP)，左室舒张末压(LVEDP)，左心室压力变化最大速率(+dp/dtmax和-dp/dtmax)和心肌组织病理切片作为评价姜黄素对心力衰竭大鼠影响的指标；采集大鼠心肌细胞组织，采用Western blot检测Caveolin-3表达情况和ELISA检测BNP表达来揭示不同剂量姜黄素治疗心力衰竭过程中Caveolin-3和BNP的表达影响。结果心力衰竭模型大鼠体征与假手术组比较，有明显的呼吸困难加剧、死亡、毛发色泽异常和活动异常；并且体重下降、心重与心重/体重比值均下降、心率加快、氧饱和度下降；左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左心室压力变化最大速率(+dp/dtmax和-dp/dtmax)、主动脉收缩压(ASP)、主动脉舒张压(ADP)和左心室与主动脉之间的压力阶差(TAG)，可作为直接反应心力衰竭模型构建情况；血流动力学检测姜黄素高剂量组的大鼠左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张压(LVEDP)和左心室最大收缩/舒张速率(±dp/dtmax)与手术组均有显着性差异；心力衰竭大鼠心肌组织病理切片结果显示，手术组可见心肌细胞肿胀、间隙变小、心肌纤维局限性断裂、心肌质中血管扩张等现象，假手术组均正常，姜黄素高剂量组未见心肌细胞肿胀、间隙变小、心肌纤维局限性断裂、心肌质中血管扩张等，姜黄素中剂量组偶见断裂心肌纤维，而姜黄素低剂量组可见部分心肌纤维断裂、心肌细胞肿胀；Westernblot结果显示假手术组Caveolin-3表达最低，药物组Caveolin-3表达与手术组差异显着，并且姜黄素剂量增加，Caveolin-3表达与姜黄素给药剂量成正比；ELISA结果显示假手术组BNP表达最低，假手术组与手术组BNP表达差异显着，BNP表达随着姜黄素剂量的增加，BNP表达逐渐降低，BNP表达与姜黄素剂量成反比。结论姜黄素可能通过对心力衰竭模型大鼠的肥厚心肌细胞中上调Caveolin-3表达和下调BNP表达而发挥抗心力衰竭的作用。
华文敏[6]2009年在《自噬/cathepins激活机制在姜黄素抗内皮细胞缺血再灌注损伤中的作用》文中提出目的:研究自噬/cathepsins激活机制在姜黄素(curcumin, Cur)抗人脐静脉内皮细胞(HUVEC)在缺血再灌注(ischemia /reperfusion ,I/R)过程中的作用。方法:建立缺氧复氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)损伤模型,用MTT法观察不同的缺氧和复氧时间对HUVEC的损伤作用以及Cur对HUVEC在H/R模型中的保护作用;应用免疫荧光和Western Blot法观察Cur预给药后H/R对HUVEC的微管相关蛋白LC3、溶酶体酶cathepsin B、cathepsin L、促凋亡蛋白Bax、抗凋亡蛋白Bcl-2表达的影响。Western Blot法检测在H/R过程加入自噬特异性抑制剂3-MA后Bax、Bcl-2的表达。结果:单纯缺氧后LC3、Beclin 1、cathepsin B、Bax/Bcl-2表达增强,cathepsin L被激活并发生核转位,H/R后LC3、Beclin 1、cathepsin B、Bax/Bcl-2表达进一步增强,cathepsin L核转位现象更为明显,给与3-MA后,HUVEC单纯缺氧和H/R诱导表达的Bax/Bcl-2比值升高;Cur(1.25～5μmol·L﹣1)可剂量依赖性的保护H/R的HUVEC;Cur预处理后在增强LC3表达的同时,明显抑制cathepsin B和Bax/Bcl-2的表达、并抑制cathepsin L的核转位。结论缺氧诱导发生自噬,复氧后自噬表达进一步增强,用3-MA抑制自噬后, Bax/Bcl-2表达升高,说明自噬在单纯缺氧阶段和复氧阶段都是起保护作用的,H/R后cathepsin B、L表达上调,启动凋亡程序。Cur能有效提高HUVEC在H/R损伤中的存活率,并通过诱导其自噬活性、下调cathepsin B、L来抑制Bax/Bcl-2的表达保护内皮细胞。
陈琳琳[7]2014年在《姜黄素对小鼠心肌梗死后心室重构的保护作用及机制研究》文中提出研究背景：心肌梗死(myocardial infarction, MI)是心血管疾病致死及致残的主要原因。我国每年约百万余患者死于急性心肌梗死(Acute myocardial infarction, AMI),该病被视为“人类健康第一杀手”。近年来随着溶栓、心脏介入手术的广泛开展及药物治疗在心肌梗死治疗中的迅猛发展,有效地挽救了心肌梗死患者濒临死亡的心肌,预后得到了极大改善,但仍有许多患者由于各种原因未能及时地进行血运重建,心肌发生了不可逆的死亡,引起心室重构(ventricular remodeling, VR)。心室重构是指心肌梗死后由神经体液调节机制激活、炎症、细胞因子引起心肌细胞及细胞间质形态结构的改变,使心脏结构功能按照一定的模式进行重塑,发生的左心室的进行性扩张和外形改变,包括心室容积、形状、室壁厚度、心肌结构等方面的改变,导致心脏形态结构和血流动力学异常,左室进行性扩大,收缩功能逐渐降低,最终导致心力衰竭(heart failure, HF)和死亡。心室重构与急性心肌梗死早期心脏破裂、室壁瘤形成等严重并发症有关,是影响心肌梗死近、晚期预后的主要原因。心肌梗死的严重程度不仅取决于梗死面积大小,其与炎症细胞的浸润及炎症细胞分泌的细胞外基质金属蛋白酶(MMPs)也密切相关；而梗死心肌的重构也与梗死面积、梗死后炎症反应及梗死心肌的修复密切相关。心肌梗死后的修复过程中存在生理性和病理性免疫炎症反应,生理性的炎症反应促进了自身修复和保护,病理性免疫炎症反应则介导了心室重构和心力衰竭的发生。梗死心肌的修复有赖于炎症介质的释放及白细胞介导的坏死细胞及细胞碎片的清除,免疫反应在整个修复过程中发挥重要的调节作用,其具体机制尚未完全明确。动物实验发现,通过适时的调控免疫细胞、炎症因子的表达,抑制免疫炎症反应,可以在一定程度上改善心肌的重构,减少了心力衰竭的发生。因此,心室重构中免疫调节机制可能成为心室重构相关疾病治疗的新靶点,有效地控制心肌梗死后的炎症反应,可能是延缓、逆转心肌梗死后心室重构及预防心力衰竭的关键所在。姜黄素(Curcumin)是姜黄(Curcuma)中提取的酚类物质,目前己经有研究表明,姜黄素对心肌的缺血性再灌注损伤具有保护作用,且这种作用呈一定的剂量依赖关系；姜黄素还可抑制左室压力超负荷导致的不良心室重构,改善左室功能；在大鼠心肌梗死中,姜黄素改善心功能的作用也被多次证实。但姜黄素心肌保护作用的作用仍不明确。姜黄素的药理作用广泛,其在免疫调控方面的功效也备受关注。研究发现,姜黄素可调节促炎与抗炎细胞因子的表达、抑制4F-κB信号通路活化、清除氧自由基以及抑制细胞凋亡等,有效地降低血液循环中白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-12(IL-12)、TNF-α水平,同时还可抑制转化细胞生长因子(TGF-β)和白介素-10(IL-10)的升高,这些研究结果提示姜黄素具有双向免疫调控作用,促使机体的炎症反应处于一种低水平的平衡状态,避免组织过度的炎症反应导致的机体损伤。基于对心肌梗死后心室重构中炎症反应过程的理解和姜黄素对炎症性疾病及改善心功能的疗效,我们推断姜黄素可能通过免疫调控抑制心肌梗死后的炎症反应,从而发挥抗心室重构的作用。本研究分为两部分：在第一部分研究中,我们通过结扎小鼠冠状动脉前降支来制备心肌梗死的动物模型,通过观测不同剂量姜黄素对心肌梗死后4周小鼠心脏功能及结构、心肌组织病理学、心肌胶原重构以及心肌细胞凋亡的影响,并设定阳性对照组,以明确姜黄素在改善心肌梗死后心功能方面的确切疗效；第二部分研究,我们通过检测姜黄素对梗死心肌组织炎症反应的影响,旨在阐明姜黄素改善心肌梗死后心功能可能存在的免疫调控机制,为心肌梗死后心室重构的预防和临床救治提供新的思路。第一部分姜黄素对小鼠心肌梗死后心功能及心室重构的影响目的：探讨姜黄素对心肌梗死后小鼠心功能及心室重构的影响。方法：1.小鼠心肌梗死模型的制备与分组选用SPF级雄性C57BL/6小鼠,周龄为8-10周,体重20-25g,结扎左冠状动脉前降支建立心肌梗死模型。开胸结扎前降支,观测结扎部位以下心肌颜色变苍白,心电图显示心肌有缺血表现,即证明造模成功。将心肌梗死模型成功的小鼠随机分为4组：模型对照组,依那普利组,姜黄素低剂量组,姜黄素高剂量组；假手术组为开胸后冠状动脉前降支只穿线,不结扎。本部分研究共5组：Sham、MI组分别给予6%乙醇和6%聚乙醇400混合液1ml/kg.d,腹腔注射；依那普利组(阳性对照组)：依那普利剂量为7.5mg/kg.d,研磨后用蒸馏水溶解后灌胃,并予以6%乙醇和6%聚乙二醇400混合液4ml/kg.d腹腔注射；姜黄素低、高剂量组分别给予姜黄素溶液4ml/kg.d(两组药物浓度分别为12.5mg/ml、25mg/ml),腹腔注射。各组小鼠均正常饮食饮水,连续给药4周。2.超声心动图评价心肌梗死后小鼠心功能于术后4周检测超声心动图,探头频率为30MHz。采集胸骨旁长轴切面、心尖四腔切面B-Mode图像。取胸骨旁左室短轴,2D超声示左室短轴切面,在乳头肌水平应用M型超声记录左心室运动情况。形态学指标包括：左室舒张末期内径(]VEDd)、左室收缩末期内径(LVESd),收缩功能指标包括：射血分数(LVEF)、短轴收缩率(-VFS)。比较各组小鼠心脏形态及功能变化。3.体重、心脏重量/体重比测定及心脏大体形态学观察小鼠测过超声后,称量并记录各组小鼠体重,用1%戊巴比妥钠(50mg/kg)腹腔麻醉后,于左胸触及心尖搏动处用1ml注射器抽取血液1ml左右,加入抗凝管中,静置2h后,离心(2000r/min,15min)后取上层清液,放入-20℃冰箱待检。心脏采血后处死小鼠,迅速开胸,剪下心脏,迅速放入冰生理盐水中,洗尽血液,肉眼观察心脏大体形态,剪除左、右心耳及残余大血管后以滤纸滤干,电子天平称量心脏实际重量(湿重),并计算其与体重的比值。取出心脏称重后直接放入-80℃超低温冰箱中保存备做心肌结缔组织染色。组织染色准备时,将心脏从超低温冰箱中取出后沿着结扎线,并垂直于心脏的长轴将心脏剪成两半,留取心脏结扎线至心尖的那一部分,置于4%的福尔马林溶液中固定保存,用于免疫组织化学研究。4.小鼠心肌结缔组织染色4周后处死小鼠,小鼠心肌组织用HE染色和Masson叁色染色法进行组织病理学观察；免疫组化法检测心肌组织中Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原的蛋白表达。5.姜黄素对心肌梗死小鼠梗死边缘区心肌细胞凋亡的影响TUNEL染色检测心肌梗死梗死边缘区心肌细胞凋亡,比较各组小鼠心肌细胞凋亡情况。6.数据分析与统计方法数据采用SPSS13.0统计软件进行分析,所有实验结果以均数±标准差(X±S)表示,多组间比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA).方差齐时,组间多重比较则采用LSD法；若方差不齐则采用Welch稳健估计,组间多重比较则采用Dunnett's T3法。P<0.05被认为差异有统计学意义。结果：1.小鼠心脏超声观察结果结果显示：各组间彩色多普勒超声心动图心功能指标LVEDd、LVESd、LVEF、 LVFS差异具有统计学意义(P<0.01)。与假手术组相比,模型对照组、姜黄素高低剂量组及依那普利组小鼠心功能指标LVEDd、LVESd显着升高(P<0.01),LVEF、LVFS显着降低(P<0.01)。与模型对照组比较,依那普利组及姜黄素高、低剂量组LVEDd、LVESd均显着降低,而LVEF、LVFS显着升高,差异具有统计学意义(P<0.01),说明姜黄素、依那普利均能有效改善心功能,减少左室扩张。与依那普利组相比,姜黄素低剂量组LVFS降低、LVEF有所降低(P<0.01),说明姜黄素低剂量组改善心功能方面不及依那普利组显着；与依那普利组比较,姜黄素高剂量组LVESd有所降低(P<0.01)、FS有所升高(P<0.01),说明姜黄素高剂量组较依那普利在改善心功能方面可能存在更好的疗效。与姜黄素低剂量组比较,姜黄素高剂量组LVEDd、LVESd降低,而LVEF、LVFS明显升高(P<0.01)。以上说明,在改善心梗后小鼠心功能方面,姜黄素高剂量组疗效优于姜黄素低剂量组,与依那普利效果相当。2.小鼠心肌梗死后体重、心脏重量及心脏重量/体重比结果结果显示：与假手术组相比,模型对照组小鼠心脏重量、心脏重量/体重比明显升高,体重明显减轻,差异具有统计学意义(P<0.01),说明冠脉结扎所致的心肌梗死后心室发生重构,心脏重量增加；与心梗模型比较,依那普利组、姜黄素高、低剂量组的心脏重量、心脏重量/体重比降低明显,体重增加,差异具有统计学意义(P<0.01),说明依那普利和姜黄素干预均可以改善心肌梗死后不良心室重构；依那普利组、姜黄素低剂量组、姜黄素高剂量组在心脏重量、心脏重量/体重比无统计学差异(P>0.05),说明依那普利和姜黄素能明显缓解心室肥厚,效果无明显差异。3.小鼠心脏大体形态观察结果显示：与假手术组比较,模型对照组小鼠心脏体积明显增大,左心室室腔明显扩大,心脏已不能维持正常几何形状；与模型对照组比较,姜黄素低、高剂量组心脏基本能维持正常几何形状,体积缩小,梗死区面积缩小,梗死区仍残存心肌组织,弹性及韧性较好；心室腔扩张程度减轻,且与依那普利组差异不明显。4.HE染色结果假手术组心肌着色均匀,横纹排列整齐,细胞界限清晰,排列规整,显示正常心肌细胞形态。模型对照组心肌纤维增粗、变长、排列紊乱、间隙增宽,细胞核大而深染,可见炎症细胞浸润。姜黄素高、低剂量组与依那普利组边缘区见少量心肌细胞肥大增生,有点状纤维增生,非梗死区心肌细胞排列整齐,炎症细胞浸润较模型对照组减轻。其中姜黄素高剂量组与依那普利组其纤维增生程度较姜黄素低剂量组减弱明显,炎性细胞浸润亦减轻。5.小鼠心肌梗死后纤维化面积的变化Masson染色检测心肌梗死后4周小鼠心肌纤维化的面积。结果显示：与假手术组比较,模型对照组小鼠心脏梗死区及梗死边缘区域可见纤维增生、排列紊乱；与模型对照组比较,姜黄素高、低剂量组及依那普利组心肌纤维化的面积减少,差异有统计学意义(P<0.01)；与依那普利组比较,姜黄素低剂量纤维化面积增加,差异有统计学意义(P<0.01),姜黄素高剂量组纤维化面积无统计学差异(P=0.771)。6.免疫组织化学法检测心肌非梗死区Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原的蛋白表达以及Ⅰ/Ⅲ胶原的比值结果结果显示：假手术组未见明显胶原蛋白表达,无基质纤维化表现；与假手术组比较,模型对照组、依那普利组、姜黄素低剂量组、姜黄素高剂量组左室非梗死区纤维化表现明显,可见Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白表达明显增加,Ⅰ/Ⅲ胶原蛋白的比值显着增加(P<0.01)。与模型对照组比较,依那普利组、姜黄素高低剂量组胶原纤维表达程度有所减轻,Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白表达明显减少,Ⅰ/Ⅲ胶原蛋白的比值较模型对照组明显减小(P<0.01)。与依那普利组比较,姜黄素高、低剂量组胶原纤维化程度稍重,但胶原蛋白表达量无统计学差异(P>0.05)；姜黄素低剂量组Ⅰ/Ⅲ胶原蛋白的比值有所增加(P<0.01),姜黄素高剂量组Ⅰ/Ⅲ胶原蛋白的比值差异无统计学意义(P=0.138)。与姜黄素低剂量组比较,依那普利组、姜黄素高剂量组纤维化程度无明显差异,但两组Ⅰ/Ⅲ胶原蛋白的比值下降明显(P<0.01)。7.小鼠心肌细胞凋亡的测定结果模型制备及干预后3d,用TUNEL试剂盒检测梗死边缘区心肌细胞凋亡水平。结果显示：与模型对照组比较,姜黄素高、低剂量组及依那普利组心肌细胞凋亡减少,差异有统计学意义(P<0.01)；姜黄素低剂量较依那普利组及姜黄素高剂量组心肌细胞凋亡增多,差异有统计学意义(P<0.01)；姜黄素高剂量组与依那普利组心肌细胞凋亡无统计学差异(P=0.356)。结论：1.采用结扎模型小鼠冠状动脉左前降支,观察局部心肌颜色、活动度及心电图变化,成功制作了AMI小鼠模型,其组织形态学、心功能及胶原蛋白表达检测均表明模型小鼠存在心室重构的病理改变。2.姜黄素可改善心肌梗死后小鼠的心功能,抑制心肌肥厚,减缓心室重塑,与阳性对照药依那普利有相近的实验结果。3.姜黄素可调节不同类型胶原蛋白的表达,减少心肌梗死后纤维化面积。4.姜黄素能减少心肌细胞凋亡,提示这可能是姜黄素改善AMI后心室重构的作用机制之一。5.姜黄素低、高剂量组均可不同程度改善心肌梗死后小鼠心室重构的各项检测指标,且姜黄素高剂量的作用效果优于姜黄素低剂量组,其心脏保护作用有一定的剂量依赖关系。第二部分姜黄素对小鼠心肌梗死后炎症反应的影响及机制研究目的：炎症反应是心肌梗死后心室重构的重要环节,是慢性心力衰竭发展的基本机制。NF-κB信号通路活化可以促进炎症反应及心肌细胞凋亡。有研究报道姜黄素可抑制TLR4、NF-κB信号通路的激活,所以我们推测姜黄素可能通过下调梗死心肌组织中的TLR4的表达,并抑制其下游NF-κB信号通路的活化,从而逆转心肌梗死后心室重构,发挥改善心肌梗死后心功能的作用。本实验研究目的是观察姜黄素对小鼠心脏梗死边缘区树突状细胞的浸润、梗死心肌组织中炎症细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10的表达、梗死心肌组织中TLR4的表达及其下游NF-κB炎症信号通道的影响。方法：1.实验分组选用SPF级雄性C57BL/6小鼠,8-10周龄。按开胸后是否结扎前降支,分为假手术组及心肌梗死组。心肌梗死造模成功后,将存活小鼠随机分为MI组、姜黄素组。实验共分为叁组：Ⅰ.假手术组(Sham);II.模型对照组(MI)；Ⅲ.姜黄素组(Cur)。Sham、MI组分别给予6%乙醇和6%聚乙二醇400混合液4ml/kg.d腹腔注射；姜黄素组分别给予姜黄素溶液4ml/kg.d(浓度25mg/ml)腹腔注射。各组小鼠正常饮食饮水,连续给药4周。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ叁组按模型制备及干预后3天(A)、7天(B)、14天(C)、28天(D)分为4个亚组。2.标本收集心脏采血后处死小鼠,迅速开胸,剪下心脏,冰生理盐水中洗尽血液,肉眼观察心脏大体形态,剪除左、右心耳及残余大血管后以滤纸滤干,以电子天平称取心脏实际重量(湿重),分别计算与体重的比值。各组分别取4只用于qPCR及Western-blot研究。心肌梗死边缘区域,判断梗死区主用通过肉眼观察到心肌变白,梗死边缘区主要为梗死瘢痕外约lmm以内区域。在取材过程中,为了更好的界定梗死边缘区与非梗死的左心室,先将梗死瘢痕外约1.5mm以外的心肌组织去除,剪下梗死边缘区域心肌组织后,其余心肌组织快速地置于液氮中,然后转入-80℃冰箱保存(假手术组样本留取相对应的左室心肌组织)。其余小鼠留取心脏用于免疫组织化学研究。沿着结扎线,并垂直于心脏的长轴将心脏剪成两半,留取心脏结扎线至心尖的那一部分,置于4%的福尔马林溶液中固定保存,用于免疫组织化学研究。3.免疫荧光法检测梗死边缘区心肌组织中树突状细胞(dendritic cells,DCs)的变化选取模型制备及干预后3d、7d、14d、28d组小鼠(每组各5只,假手术组仅取3d组作为对照),留取小鼠梗死及边缘区心肌,石蜡包埋切片后,用免疫荧光法检测梗死边缘区心肌组织中CD11c阳性表达。4.Western Blot法测定小鼠梗死心肌组织中蛋白的表达选取模型制备及干预后7d组小鼠(每组各4只),提取梗死心肌中的总蛋白,通过western blot检测TLR4、iNOS以及NF-κB信号通路蛋白——NF-κB p65、 IκBα和IκB蛋白激酶α/β(IKKα/β)的总蛋白及磷酸化表达水平的表达。5.qPCR检测梗死区心肌组织中TLR4及炎症因子的表达选取模型制备及干预后3d、7d、28d组小鼠(每组各4只,假手术组仅取3d组作为对照),提取梗死心肌中的RNA,通过qPCR检测梗死心肌组织中TLR4mRNA以及炎症细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-10mRNA的表达。6.数据分析与统计方法数据采用SPSS13.0统计软件进行分析,所有实验结果以均数±标准差(X±S)表示,多组间比较采用单因素方差分析(one-way ANOVA)。方差齐时,组间多重比较则采用LSD法；若方差不齐则采用Welch稳健估计,组间多重比较则采用Dunnett's T3法。P<0.05被认为差异有统计学意义。结果：1.姜黄素对梗死边缘区心肌组织中树突状细胞浸润的影响采用石蜡切片免疫荧光法检测心梗边缘区表面抗原为CD11c阳性的树突状细胞浸润情况。结果显示：与假手术组(仅取3d组作为对照)比较,模型对照组梗死边缘区心肌组织中CDllc阳性的树突状细胞浸润在心梗3d组明显增多,心梗7d组达到峰值,其后开始逐渐减少,28d后基本恢复正常。与模型对照组比较,在各对应时间点姜黄素亚组中,梗死边缘区心肌组织中的树突状细胞浸润均有所减少(P<0.05)。2.姜黄素对梗死心肌组织中炎症细胞因子的影响qPCR检测了梗死心肌组织中促炎因子IL-1β、TNF-α、IL-6及抑炎因子IL-10的mRNA表达情况。结果显示：与假手术比较(仅取3d组作为对照),模型对照组梗死心肌组织中促炎因子IL-1β、TNF-α、IL-6mRNA表达上调,3d组最高,7d组有所下降,28d基本恢复正常；抑炎因子IL-10在3d组、7d组基本没有变化,28天组表达有所上调(P=0.031)。与模型对照组比较,姜黄素在3d、7d各对应亚组中梗死心肌组织中促炎因子IL-1β、TNF-α、IL-6mRNA表达均有所下调(P<0.05),28d时基本都恢复正常；抑炎因子IL-10在心梗后3d、7d、28d时与模型对照组无明显差异,但较假手术组有所上升(P=0.002)。3.姜黄素对梗死心肌组织中iNOS蛋白的影响Western blot法检测假手术组、模型对照组、姜黄素组7d亚组小鼠梗死心肌组织中iNOS蛋白的表达。结果显示：与假手术组比较,模型对照组小鼠梗死心肌组织中iNOS蛋白水平显着增加(P<0.05),而姜黄素组iNOS蛋白水平也显着增加(P<0.05)；而与模型对照组比较,姜黄素组iNOS表达水平显着降低(P<0.05)。4.姜黄素对梗死心肌组织中TLR4水平的影响Western blot和qPCR分析检测假手术组、模型对照组、姜黄素组7d亚组小鼠梗死心肌组织中TLR4蛋白和mRNA的表达情况。结果显示：与假手术组比较,模型对照组小鼠梗死心肌组织中TLR4mRNA和蛋白水平显着增加(P<0.05),姜黄素组TLR4表达水平明显降低(P<0.05)。5.姜黄素对NF-κB炎症信号通路的影响为了进步一阐明姜黄素抑制NF-κB炎症信号通路的活化,本研究采用western blot法检测了假手术组、模型对照组、姜黄素组7d亚组小鼠梗死心肌中NF-κB p65.IκBα和IκB蛋白激酶α/β(IKKα/β)的总蛋白及磷酸化表达水平。结果显示：与假手术组比较,模型对照组IκBα及IKKα/β的磷酸化水平增加(P<0.05),表明IKK复合物活化使IκBa处于磷酸化水平,从而激活TNF-κBp65,使p-NF-κBp65表达明显增多(P<0.05),而姜黄素组较模型对照组IκBα及IKKα/β的磷酸化水平降低(P<0.05)。表明姜黄素通过抑制IKKα/β活化来抑制IκBα磷酸化,最终抑制NF-κBp65信号通路的激活,发挥了抑制炎症反应的作用。结论：1.心肌梗死急性期早期,炎症反应增强,梗死心肌局部的促炎症细胞因子IL-1p、IL-6、TNF-α表达上调,梗死心肌边缘区树突状细胞浸润增多,而姜黄素可以调控树突状细胞在梗死心肌边缘区的浸润,并下调促炎症因子的表达,抑制梗死心肌局部的炎症反应；急性心梗的炎症反应晚期,抑炎症细胞因子IL-10表达上调,姜黄素可以上调其表达。这些结果提示我们姜黄素在心室重构炎症反应早期,可通过抑制促炎因子的表达来减轻炎症反应,以免过度的炎症反应导致不良的心室重构；炎症反应后期可通过上调抑炎因子的表达,从而发挥炎症清除作用。这可能是姜黄素发挥心肌梗死后心室重构保护作用的免疫调控机制之一。2.iNOS在心肌损伤后触发非特异性免疫反应的过程中发挥着重要作用,有研究证实iNOS的表达与促炎症因子诱导的心肌细胞凋亡及纤维化正相关。姜黄素可抑制心梗后梗死心肌中iNOS蛋白的表达,这可能是其减少心肌细胞凋亡及心肌梗死纤维化面积的机制之一。3.姜黄素可下调梗死心肌中TLR4的表达,并可以通过阻断其下游NF-κB的经典激活途径,其主要是通过抑制KKα的活化来抑制IjBα磷酸化,最终抑制NF-κBp65的激活。NF-κB的经典激活途径主要参与机体的急慢性炎症反应,NF-κB(?)是心肌梗死后炎症反应的关键分子之一。姜黄素可抑制TNF-κB通路的活化,这也可能是姜黄素发挥抑制心肌梗死后炎症反应的作用途径之一。
周志涵[8]2013年在《姜黄素对SD大鼠心力衰竭模型的作用研究》文中进行了进一步梳理目的建立心力衰竭大鼠模型,在此模型基础上分别研究了姜黄素对心力衰竭大鼠血流动力学和心肌组织病理学改变的影响,同时分析Brain natriuretic peptide在姜黄素治疗心力衰竭中的作用机制。方法设置假手术组、对照组、低剂量组(50mg/kg姜黄素)、中剂量组(75mg/kg)和高剂量组(100mg/kg),以大鼠体征变化、大鼠体重、心重、心重／体重、心率及血气变化和大鼠血液动力学变化来评价心力衰竭大鼠模型是否稳定可靠；在治疗12周后对左室收缩压(LVSP),左室舒张末压(LVEDP),左心室压力变化最大速率(+dp/dtmax和-dp/dtmax)和心肌组织HE染色作为评价姜黄素对心力衰竭大鼠影响的指标；采集大鼠心肌厚细胞组织,采用Western blot检测Caveolin-3表达情况和ELISA检测BNP表达来揭示不同剂量姜黄素治疗心力衰竭过程中Caveolin-3和BNP的表达规律。结果心力衰竭模型大鼠与对照组比较,有明显的呼吸困难加剧、死亡、毛发色泽异常和活动异常；并且体重下降、心重与心重／体重比值均下降、心率加快、氧饱和度下降；左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左心室压力变化最大速率(+dp/dtmax和-dp/dtmax)、主动脉收缩压(ASP)、主动脉舒张压(ADP)和左心室与主动脉之间的压力阶差(TAG),可作为直接反应心力衰竭模型构建情况；姜黄素治疗后的大鼠左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张压(LVEDP)和左心室最大收缩／舒张速率(±dp/dtmax)均恢复至假手术组的水平,同时心肌组织病理染色均恢复正常,未见心肌细胞肿胀、间隙变小、心肌纤维局限性断裂、心肌质中血管扩张等现象；随着姜黄素的用量增加,Caveolin-3表达逐渐增加,随着姜黄素的用量增加,BNP表达逐渐降低。讨论姜黄素具有治疗或缓解心力衰竭大鼠病情的作用,且随着姜黄素的剂量的增加姜黄素的治疗效果越好；姜黄素可能通过某种机制或者通过改变Caveolin-3和BNP表达而发挥治疗心力衰竭作用。
陶志文[9]2017年在《葛根素通过MCP-1和TGF-β途径抑制小鼠心肌梗死后心肌过度纤维化》文中认为TGF-β和炎症反应在心肌梗死后心肌纤维化过程中起到了重要的作用。葛根在中国传统医学中应用已千年,葛根素是从葛根中提取的具有治疗价值的活性成分。目前葛根素多应用于治疗糖尿病及心脑血管疾病。最近一些研究发现通过主动脉缩窄及异丙肾上腺素刺激后形成心肌纤维化,葛根素具有抑制其心肌过度纤维化,但针对心肌梗死后纤维化的研究较少。故本研究的目的是明确葛根素是否具有抑制心肌梗死后纤维化程度,并对其机制进行进一步探讨。通过结扎C57/B6小鼠前降支建立心肌梗死模型,通过马松染色,检测胶原Ⅰ和3、α-SMA,来明确纤维化程度。通过免疫组化方法、酶联免疫吸附法及实时定量PCR方法,检测心肌梗死组及心肌梗死后应用葛根素组的F4/80、MCP-1、TGF-β的表达水平。TGF-β下游的SMAD2/3的表达则通过westernblot方法来检测。最终结果表明葛根素可以抑制单核巨噬细胞的聚集和激活,减轻TGF-β在心肌组织中表达,从而最终减轻心肌梗死后心肌纤维化程度。我们的结果更进一步显示了 MCP-1和TGF-β两者在心肌梗死后有紧密的联系。因此,本研究表明葛根素对心梗后纤维化抑制作用的机制可能与抑制MCP-1的表达和TGF-β/SMAD通路有关,同时也揭示葛根素可以成为减轻心肌梗死后心肌纤维化的很有前景的药物。
参考文献：
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[8]. 姜黄素对SD大鼠心力衰竭模型的作用研究[D]. 周志涵. 湖南农业大学. 2013
[9]. 葛根素通过MCP-1和TGF-β途径抑制小鼠心肌梗死后心肌过度纤维化[D]. 陶志文. 南京医科大学. 2017