宋恒良万大国
（郑州大学第二附属医院心内科河南郑州450000）
【摘要】目的探讨冠心病患者PCI术后根据CYP2C19酶基因多态性给予氯吡格雷、阿司匹林联合抗血小板治疗后血小板聚集率变化及CR的发生情况。方法所有入选患者入院后立即服用300mg负荷量的阿司匹林、氯吡格雷，并于次日起每日服用100mg阿司匹林、75mg氯吡格雷，尽早行PCI治疗及CYP2C19酶基因多态性检测，根据CYP2C19酶基因多态性检测分快代谢型EM组、中间代谢型IM组、慢代谢型PM组，所有入选患者分别于服用氯吡格雷前及服用维持量75mg,5天后采用比浊法测定ADP诱导的血小板聚集率。结果慢代谢型、中间代谢型、快代谢型服药前的血小板聚集抑制率分别为17.5%、20.6%、21.9%（P＞0.05）差异无统计学意义，服药后CR发生率分别为42.86%、18.97%、12.96%（P＜0.05）差异有统计学意义。结论CYP2C19基因的多态性尤其是CYP2C19*2的缺失是导致氯吡格雷抗血小板效应减弱、氯吡格雷抵抗发生率高的重要危险因素。
【关键词】CYP2C19酶基因多态性急性冠脉综合征氯吡格雷抵抗血小板聚集率
【中图分类号】R541.4【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）17-0168-02
冠心病的治疗方法主要有介入治疗、冠状动脉旁路移植和药物治疗。血小板活化、血栓形成、栓塞是导致急性冠脉综合症最主要的机制，因此，抗血小板治疗在治疗中占有极其重要的地位。氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗已作为经皮冠脉介入治疗(PCI)患者最广泛的抗血小板治疗[1]，不同患者对氯吡格雷的反应不同，部分患者对氯吡格雷出现低应答甚至无应答，称为氯吡格雷抵抗(Clopidogrelresistance，CR)[2]。发生心血管不良事件的危险性增高[3]。氯吡格雷抵抗受多因素影响，HulotJS等人发现细胞色素P450系统中的CYP2C19酶作为氯吡格雷在体内代谢的主要代谢酶，其基因多态性的存在影响了该酶的活性，从而影响了氯吡格雷抗血小板作用[4]。CYP2C19酶基因多态性与氯吡格雷抵抗的关系是目前的研究热点。本文旨在研究冠心病患者PCI术后根据患者CYP2C19酶基因多态性给予氯吡格雷、阿司匹林联合血小板治疗后CR的发生情况。
1材料与方法
1.1研究对象
连续入选2012年10月-2013年2月，我院心内科住院的冠心病患者126例，均需行PCI术治疗患者。
1.2方法
冠心病患者给予300mg负荷量的阿司匹林、氯吡格雷,并于次日起每日服用100mg阿司匹林、75mg氯吡格雷，尽早行PCI治疗及CYP2C19酶基因多态性检测。
1.3临床检测指标
1.3.1CYP2C19酶基因多态性检测
静脉采血2mL检测CYP2C19基因两个位点：即*2G681A和*3G636A，根据CYP2C19酶基因多态性检测分快代谢型EM组、中间代谢型IM组、慢代谢型PM组。
1.3.2血小板聚集率测定。采用全血阻抗法检测血小板聚集率。
1.4CR评价标准
本文采用多数文献所应用的Gurbel等［5］定义:使用5μmol/L的ADP作激动剂，测定氯吡格雷的血小板聚集抑制率(DPAI),DPAI=(服药前ADP诱导的血小板聚集率-服药后血小板聚集率)≤10%为CR。
1.5统计分析
变量资料使用(x-±s)表示，比较采用t检验类，分变量描述使用百分数，采用卡方检验，分析使用SPSS18统计软件，P<0.05具有统计学意义
2结果
126例患者中，CYP2C19慢代谢基因型14例,中间代谢基因型58例,快代谢基因型54例,慢代谢基因型所占比例为11.11%。三组患者服药前的DPAI相比差异无统计学意义，检测DPAI的基线值与使用氯吡格雷后的差值≤10%的患者24例，DPAI的基线值与使用氯吡格雷后的差值＞10%的患者102例，分别定义为氯吡格雷抵抗组和反应组。如表1所示：
表1不同基因组患者服药前后的DPAI变化情况(%，x-±s)
3讨论
本研究观察了CYP2C19药物酶不同基因型对氯吡格雷抗血小板作用的影响。结果提示，携带CYP2C19慢代谢基因型与中间代谢型和快代谢型相比，氯吡格雷抗血小板效应减弱,氯吡格雷抵抗发生率高，证明了CYP2C19慢代谢基因型的存在是导致氯吡格雷抗血小板治疗失败发生氯吡格雷抵抗的重要危险因素，许多ACS患者对氯吡格雷的反应较差甚至无反应，即是长期服用常规剂量的氯吡格雷，血小板聚集并不能有效被抑制，仍不能有效预防动脉粥样硬化血栓性事件发生，这种现象被称为氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗受多因素影响，CYP2C19酶基因多态性导致血小板对氯吡格雷反应的可变性已成定论，ACCF/AHA《不稳定心绞痛(UA)和非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)诊疗指南》推荐，对于使用氯吡格雷的UA/NSTEMI(或ACS和PCI)患者，当基因多态性可能造成CPY2C19功能丧失而影响治疗方案时，应考虑进行基因检测(推荐级别为IIb/C)［6］。而亚洲人缺陷型CYP2C19基因型以及完全缺失酶活性的发生率更高，在这类人群中产生不良后果的可能性更大。因此临床上对接受氯吡格雷治疗的高危患者应早期进行基因型检测，指导临床合理用药，以降低PCI术后心血管事件的发生率，改善预后。氯吡格雷抵抗不仅与个体基因的多态性有关，还与用药剂量和时间、体内ADP释放、血小板数量更新以及血小板对肾上腺素反应等多种因素有关［7］。因此部分患者通过增加药物剂量成为改善CR的可能对策之一，Gurbeletal［8］。更高的负荷剂量可使最大血小板抑制水平的时间缩短，更显著的抗血小板聚集，降低CR的发生率［9］，因此中代谢型可以通过增加氯吡格雷给药剂量，或者改用其他抗血小板聚集药物，如GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂;以及换用新型P2Y12受体拮抗剂，如普拉格雷、噻氯匹定、替卡格雷等，以减少CR。同时CYP2C19突变只能解释约12%的CR，快代谢、中代谢基因型中也存在CR，慢代谢基因型中也存在氯吡格雷反应患者，因此单一的CYP2C19基因型检测不能解决所有问题，以基因型为指导的氯吡格雷治疗，只有与其他临床实验室检查指标有机结合，进行大量临床研究，才能更好的为临床服务。
参考文献
[1］SUNH，SUNFC，JIF.Acasereportofclopidogrelcombinedwithaspirininducedgastrointestinalbleeding［J］．ChinPharmJ(中国药学杂志).200439(10):798．
[2]GurbelPA,BlidenKP,SamaraW,etal.Clopidogreleffectonplateletreactivityinpatientswithstentthrombosis:resultsoftheCRESTStudy[J].JAmCollCardiol,2005,46:1827-1832
[3]SnoepJD,HovensMM,EikenboomJC,eta1.Clopidogrelnonresponsivenessinpatientsundergoingpercutaneouscoronaryinterventionwithstenting:asystematicreviewandmeta-analysis[J].AmHeart,2007,154:221-231
[4]HulotJS,BuraA,VillardE,etal.CytochromeP4502C19loss-offunctionpolymorphismisamajordeterminantofclopidogrelresponsivenessinhealthysubjects[J].Blood,2006,108:2244-2247
[5］GurbelPA，BlidenKP，HiattBL，etal.Clopidogrelforcoronarystenting:responsevariability，drugresistance，andtheeffectofpretreatmentplateletreactivity［J］．Circulation，2003,107:2908-2913．
[6］DICKRJ，DEARAE，BYRONKA，etal.Clopidogrelresistance:CasereportsofCYP2C19genevariantsinsuspectedcoronarystentthrombosis［J］．HeartLungCirc，2011，20(10):657-658．
[7］王苏，赵秀清，张冬花，等．冠状动脉介入术后氯吡格雷抵抗的影响因素［J］．实用医学杂志，2010，26（18）：3345－3345
[8］GurbelPA，BlidenKP，ZamanKA，etal．clopidogrelloadingwitheptifibatidetoarrestthereactivityofplatelets:resultsoftheclopidogrelloadingwitheptifibatidetoarrestthereactivityofplatelets(CLEARPLATEIETS)study［J］．Circulation，2005，111(9):1153—9．
[9］张建维，贾三庆，曹树军，等．不同负荷量的氯吡格雷对急性冠脉综合征患者血小板聚集功能及氯吡格雷抵抗发生率的影响［J］．实用医学杂志，2007，23（21）：3359－3360．