郑杰(辽阳市中心医院妇产科111000)
【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）15-0222-02
【摘要】目的hMSH2基因是最早被发现的错配修复基因。通过检测妇科肿瘤中hMSH2基因表达可了解hMSH2与妇科肿瘤的关系。方法大医附一院病理科存档石蜡包埋标本，应用免疫组织化学方法检测hMSH2的表达。结果hMSH2的表达，卵巢良性肿瘤阳性率100%（10/10），明显高于恶性肿瘤的61.9%(13/21),p<0.05；子宫内膜单纯增生阳性率高于子宫内膜癌（p<0.05）。慢性宫颈炎与宫颈鳞癌的阳性率无差异（p>0.05）。
【关键词】错配修复基因卵巢癌子宫内膜癌
错配修复基因是1993年以来陆续发现的一组基因，主要包括hMSH2、hMLH1、hPMS1和hPMS2，其表达产物执行错配修复功能［1］。错配修复（mismatchrepair,MMR）是细胞复制后的一种修复机制，具有维持DNA复制保真度、控制基因变异的作用，对于维持细胞的遗传稳定起重要作用。hMSH2基因是最早被发现的错配修复基因,已知其突变在遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditarynonpolyposiscolorectalcancer,HNPCC)的发生中起到重要作用［2］，在结肠外肿瘤(如胃癌﹑肺癌﹑膀胱癌等)的发生中也有错配修复基因突变的参与。
本试验采用免疫组织化学方法测定了hMSH2基因在各种妇科肿瘤中的表达情况，探讨hMSH2基因突变与妇科肿瘤的关系。
一、材料与方法
1.材料大连医科大学附属第一医院病理科1998-2001年间存档石蜡包埋标本：上皮性卵巢癌标本21例，上皮性卵巢瘤10例；子宫内膜腺癌20例，子宫内膜单纯性增生过长10例；宫颈鳞癌20例，慢性宫颈炎7例。所有病理组织切片均经病理证实。
2.方法免疫组化染色方法（SP法）。统计方法：应用SPSS10.0统计软件χ²检验和四格表确切概率法。
二、结果
hMSH2蛋白几乎出现在所有的良性病变中，阳性产物定位于核内，部分细胞同时出现胞浆染色，胞浆均匀着色。hMSH2蛋白也表达于部分间质纤维母细胞、血管内皮细胞及淋巴细胞上，呈核型或核浆型。在恶性病变中，hMSH2蛋白表达与良性不同。首先，阳性率明显低于良性病变，且hMSH2蛋白阳性定位呈现多样性，浆型及核浆型增多，并可见阳性颗粒围绕核膜分布。部分hMSH2蛋白阴性的肿瘤可见到间质中纤维母细胞、淋巴细胞核呈阳性表达。卵巢hMSH2蛋白的表达：10例良性肿瘤中全部有hMSH2蛋白表达，阳性率为100%，21例恶性肿瘤中有13例阳性，阳性率61.9%，良性肿瘤阳性率明显高于恶性，差异具有显著性（p<0.05）。子宫内膜hMSH2蛋白的表达：子宫内膜单纯性增生hMSH2蛋白表达的阳性率为90%（9/10），明显高于子宫内膜癌的45%（9/20），差异具显著性（p<0.05）；子宫颈hMSH2蛋白的表达：慢性宫颈炎hMSH2蛋白表达的阳性率为100%（7/7），子宫颈鳞癌阳性率为75%（15/20），二者差异无显著性（p=0.283）。
三、讨论
hMSH2是人类错配修复基因之一。正常情况下，DNA双螺旋结构是靠A-T,G-C之间的氢键互补配对而维持的，当由于各种原因使DNA之间的碱基互补配对发生了错误，即形成了DNA的错配。为保证DNA复制的忠实性，维持基因组的稳定性，降低细胞的自发突变，需要对错配的碱基进行修复，即错配修复（MMR）。发挥这种作用的基因即MMR基因。当MMR基因由于突变而不能发挥MMR功能时，将会出现短重复序列DNA，即微卫星DNA的不稳定性。到目前为止，已发现至少有5种MMR基因与人类肿瘤的发生有关。hMSH2基因是分离出的第1个MMR基因。hMSH2基因的突变将产生缺陷的蛋白，从而不能启动MMR过程，导致微卫星DNA的不稳定性，增加整个基因组的不稳定性，从而引起癌基因和抑癌基因等一系列变化，当突变积累到一定的程度就会导致细胞的恶性转化，发生多种肿瘤。因而有人认为，hMSH2等MMR基因的改变，可能是多步骤致癌的一个始动因子［3］。已有很多研究证实，hMSH2基因的突变与50-60%的HNPCC发生有关。在本实验中发现，卵巢恶性上皮性肿瘤中hMSH2的表达率明显低于良性肿瘤，差异具显著性，说明卵巢恶性上皮性肿瘤的发生有hMSH2基因突变的参与。国外有报道hMSH2基因的突变可能在卵巢子宫内膜样癌和恶性生殖细胞肿瘤的发生过程中起到更为重要的作用，而其余类型的卵巢癌可能由其他MMR基因突变所致，说明卵巢特殊类型的肿瘤与常见类型的肿瘤可能有不同的分子生物学发生机理［4］。前已述及，MMR基因的突变与HNPCC发生有关，HNPCC是一常染色体显性遗传病，其最常见的肠外表现即为子宫内膜癌。在本实验中也可看出，子宫内膜单纯性增生的hMSH2蛋白阳性率要明显高于子宫内膜癌，差异具显著性，说明子宫内膜癌的发生与hMSH2基因突变有关。Duggan等发现DNAMMR基因的突变发生在子宫内膜癌的早期［5］，目前认为DNAMMR基因的突变失活导致基因的损伤不能修复，包括癌基因、抑癌基因的改变，从而增加了癌发生的可能性。宫颈癌与慢性宫颈炎组织的hMSH2蛋白表达无显著性差异，可能在宫颈癌的发生发展中没有hMSH2基因突变的参与，本文不再作进一步的讨论。
参考文献
[1].ModrichP.Mechanismsandbiologicaleffectsofmismatchrepair.AnnuRevGenet,1991,25:229-235.
[2].FeshelR,LescoeMK,RaoMRS.ThehumanmutatorgenehomologueMSH2anditsassociationwithHNPCC.Cell,1993,75:1027-1038.
[3].FeshelR,EwelA,LeeS,etal.BindingofmismatchedmicrosatelliteDNAsequencesbythehumanMSH2protein.Science,1994,266:1403-1405.
[4].马琳，张军航，彭芝兰，曹泽毅.错配修复基因蛋白在人卵巢恶性肿瘤组织中的表达及其临床意义.中华妇产科杂志，2000，35：291-293.
[5].DugganBD,etal.JNatlCancerInst,1994,86:1216-1221.