一、恶性肿瘤的非转移性神经系统并发症——概述（论文文献综述）
中华医学会消化病学分会,中华医学会消化病学分会消化系统肿瘤协作组[1]（2021）在《中国结直肠肿瘤综合预防共识意见（2021年, 上海）》文中提出结直肠癌确诊时多已属中晚期, 疗效不佳, 其早期发现和及早预防至关重要。与其他肿瘤一样, 结直肠癌也有三级预防:一级预防是病因预防, 主要针对腺瘤或炎症的治疗, 阻断其发展为癌;二级预防是早诊断、早治疗, 即早期发现并干预处理, 以免进入进展期（中晚期）;三级预防则属于广义的预防范畴, 主要是对于进展期的结直肠癌, 通过外科手术并在术后进行辅助化学治疗、放射治疗或靶向治疗和免疫治疗等预防肿瘤再发或转移。本共识意见参考了近期国内外相关共识指南, 综合了近5年国际和国内相关研究的新进展。本共识意见研讨会系中华医学会消化病学分会及其消化系统肿瘤协作组主办, 上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科暨上海市消化疾病研究所承办。该共识意见包含60项陈述条款, 陈述的循证医学等级、表决等级标准和依据均符合研究对象、干预措施、对照、结局（PICO）原则和推荐等级的评价、制定与评估（GRADE）系统等国际有关规定。
赵娜[2]（2021）在《六君安胃方防治结直肠癌术后辅助化疗所致胃肠道副反应的疗效及机制研究》文中研究说明目的:1.通过文献研究进行口服中药减轻结直肠癌化疗所致胃肠道副反应的系统评价。2.观察六君安胃方对5-FU化疗小鼠小肠黏膜的保护作用,探索其基于Wnt/β-catenin通路、肠干细胞和肠道菌群的疗效机制。方法:1.通过对4个中文数据库（知网、万方、VIP、SinoMed）,4个外文数据库（PubMed、Cochrane Library、EMBASE、Web of Science）和 2 个临床试验注册系统（http://www.chictr.org.cn/,https://clinicaltrials.gov/）建库至 2020 年 12 月的检索,收集结直肠癌术后化疗期间同时使用中医药治疗的文献,导入文献管理软件Endnote,按照既定的纳入排除标准,对文献进行筛选。利用Revman软件中ROB-Riskbias对文献进行质量评估,资料提取后进行定量合成统计学处理（meta分析）,评价中医药在结直肠癌化疗期间对KPS行为状况评分、中医证候积分、胃肠道反应总发生率和恶心呕吐、腹泻、便秘的疗效和偏倚风险。2.观察六君安胃方对氟尿嘧啶化疗小鼠肠黏膜的保护作用,并探索其机制。60只C57BL/6J雄性小鼠按体重分层随机分为空白对照组,模型组,蒙脱石散组,六君安胃-高、中、低不同剂量组。除空白对照组外,其余5组腹腔注射氟尿嘧啶50 mg/kgd连续7天制造化疗肠黏膜损伤模型,空白对照组等量生理盐水腹腔注射7天（d8-14）。氟尿嘧啶腹腔注射1周前开始阳性对照药物蒙脱石散（1.85 g/kg·d）,六君安胃-高、中、低剂量（15.66 g/kg·d、7.83 g/kg·d、3.92 g/kg·d）灌胃,空白对照组和模型组等量无菌水灌胃,连续14天（d1-14）。干预过程中每天固定时间测量小鼠体重、观察腹泻情况。分别在实验开始前（d0）、化疗开始前（d7）和化疗结束后（d14）采集小鼠粪便,液氮速冻后-80度冻存。第15天FITC-dextran 0.4 g/kg灌胃,12小时后麻醉后摘眼球取血,分离血浆200ul,立即用酶标仪测定FITC荧光强度。剖解取出小肠测量长度,留取空场组织,部分置于甲醛溶液固定,部分液氮速冻后-80度冻存,进行指标检测:①黏膜形态观察:经固定的空场组织HE染色后观察绒毛、隐窝等黏膜形态结构;②肠干细胞增殖:处理前连续3天腹腔注射50 mg/kgd标记干细胞增殖（d12-14）,免疫组化法观察空场组织中Lgr5、BrdU表达;③Wnt/β-catenin通路蛋白表达:通过免疫组化法和Western Blot法双重验证的方式,观察空场组织Wnt、β-catenin蛋白表达量;④肠道菌群:通过对小鼠粪便进行16S rRNA高通量测序,观察肠道菌群变化;⑤肠道通透性:通过测定血浆FITC荧光强度,根据标准曲线计算血浆中的FITC-D浓度的方式,间接检测肠道通透性;⑥紧密连接测定:通过PCR和Western Blot法检测空场组织ZO-1、Occludin、claudin-1 mRNA和蛋白的表达;⑦模拟无菌验证肠道菌群与疗效关系:用4种广谱抗生素混入饮水的方式干预2周去除肠道菌群,重复上述实验步骤,抗生素持续投饮至实验结束。结果:1.经筛选最终纳入的33篇文献进行定量合成。meta分析结果表明,结直肠癌术后化疗期间协同使用中医药治疗较对照组化疗相比,显着降低胃肠道反应总发生率[RR=0.47,95%CI（0.38-0.57）,P<0.01]、恶心呕吐发生率[RR=0.55,95%CI（0.46-0.66）,P<0.01]、腹泻发生率[RR=0.38,95%CI（0.29-0.49）,P<0.01]和便秘发生率[RR=0.37,95%CI（0.18-0.80）,P=0.01]。同时中医药治疗后KPS行为状况评分降低率[RR=0.36,95%CI（0.26-0.51）,P<0.01]和中医证候积分无效率[RR=0.35,95%CI（0.29-0.44）,P<0.01]显着较对照组低。2.氟尿嘧啶化疗显着降低模型组小鼠的体重（P<0.01）,出现明显的腹泻,小肠长度变短（P<0.01）。空肠黏膜HE染色观察到上皮细胞变性、坏死及脱落,绒毛变短（P<0.01）,隐窝结构破坏变浅（P<0.01）。与模型组相比,六君安胃方能改善小鼠体重（P<0.05）,小肠长度恢复（P<0.01）,肠绒毛高度高（P<0.05）,隐窝深（P<0.05）。其中六君安胃方疗效有剂量相关趋势,六君安胃-高剂量疗效最佳。3.模型组的空肠隐窝结构中Lgr5、BrdU、Wnt、β-catenin的表达显着减弱（P<0.01）,呈弱阳性。六君安胃-高剂量组Lgr5+、BrdU+细胞较模型组显着增多（P<0.01,P<0.05）,免疫组化法和Western Blot法结果均提示六君安胃-高剂量组Wnt、β-catenin蛋白表达较模型组升高,Wnt/β-catenin通路下游蛋白Cyclin-D1表达也有增高趋势。4.模型组小鼠肠道菌群多样性较化疗前下降（Simpson指数升高,P<0.05）,菌落结构发生改变（化疗前后PCA分析P<0.05）,鼠杆菌科、肠球菌科和拟杆菌科丰度比例下降,韦荣球菌科、乳杆菌科丰度上升。六君安胃-高剂量组化疗后肠道菌群多样性化疗前后无显着差异,接近化疗前水平（化疗前后PCA分析P>0.05）,提高肠道菌群中阿克曼氏菌科和双歧杆菌科丰度（P<0.05）。5.模型组小鼠肠道通透性增高,紧密连接ZO-1、Occludin、claudin-1 mRNA和蛋白表达均显着下降（P<0.05）。与模型组相比,六君安胃-高剂量组肠组织中ZO-1、Occludin、claudin-1 mRNA和蛋白表达均增高。6.通过多种抗生素联合干预的方式去除绝大部分小鼠肠道细菌（使用抗生素后sobs指数下降85%）,模拟肠道无菌环境。在模拟无菌条件下,六君安胃方不同剂量组对氟尿嘧啶化疗小鼠体重、腹泻、小肠长度、空场黏膜绒毛高度和隐窝深度的改善作用并不明显。结论:1.结直肠癌术后化疗期间口服中药治疗能减少胃肠道反应发生率,减少恶心呕吐、腹泻、便秘发生率,且能避免化疗引起的身体功能健康状况的下滑,提高生活质量。2.六君安胃方对肠黏膜有保护作用,显着减轻化疗引起的肠黏膜损伤,可能通过肠道菌群发挥其疗效。3.六君安胃方通过上调Wnt/β-catenin通路,增加肠干细胞增殖,促进损伤黏膜修复;同时对肠道菌群有一定的调节作用,增加紧密连接蛋白,降低肠道通透性,改善肠道屏障而发挥其疗效。
栾秋[3]（2021）在《18F-FDG PET/CT肿瘤代谢负荷参数（MTV、TLG）在预测非小细胞肺癌淋巴结转移中的价值》文中进行了进一步梳理目的:非小细胞肺癌的淋巴结转移分期是拟定治疗决策及预后评估的重要因素。SUVmax在预测非小细胞肺癌淋巴结转移方面具有一定的局限性。研究表明代谢负荷（MTV、TLG）对多种恶性肿瘤患者的预后评估及危险分层具有重要价值。本研究将分别探讨18F-FDG PET/CT原发病灶以及淋巴结代谢负荷参数（MTV、TLG）在预测非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）淋巴结转移中的价值。研究方法:回顾分析接受手术治疗前行18F-FDG PET/CT检查,术中同时进行淋巴结廓清,术后经病理证实确诊为非小细胞肺癌的患者405例。最终经术后病理证实无淋巴结转移的患者325例,有淋巴结转移的患者80例,术后病理分期为N1期31例,N2期49例。在总体中有359例患者同时进行了延迟显像,其中淋巴结转移66例,非淋巴结转移者293例。参照美国胸科学会（American Thoracic Society,ATS）制订的纵隔淋巴结分区标准,对应术后病理淋巴结与图像淋巴结的分区,经病理金标准验证淋巴结性质后,对应术后病理淋巴结与图像淋巴结的分区,经病理金标准验证淋巴结性质后,共纳入淋巴结656个,包括转移性淋巴结126个,非转移性淋巴结530个。进行延迟显像的359例患者中纳入574个淋巴结,其中106个淋巴结经证实为转移性淋巴结,468个为非转移性淋巴结。应用统计学方法分析代谢负荷参数（MTV、TLG）及其延迟显像变化（△MTV、△TLG）在预测非小细胞肺癌淋巴结转移方面的价值。结果:（1）:一般资料与淋巴结转移的关系在总体405例患者中男性和女性分别为220例和185例,中位数（范围）为63（26,79）岁。其病理学分型包括腺癌322例,鳞癌79例,腺鳞癌2例,大细胞癌1例,肺母细胞瘤1例。原发病灶位于左、右肺的患者分别为161例和244例。原发病灶直径≥3 cm的患者125例,原发病灶直径<3 cm的患者280例。经过统计学分析结果显示,患者性别、年龄、原发病灶位置（左、右）与非小细胞肺癌淋巴结转移无关,差异无统计学意义（P>0.05）。转移组与非转移组原发病灶最大直径中位数水平为27（19,38）明显高于非转移组中位数水平21（16,30）,两组间差异有统计学意义（P<0.05）。原发病灶病理类型（腺癌、非腺癌）也与淋巴结转移相关,差异有统计学意义（P<0.05）。在纳入的656例淋巴结中,126例为转移性淋巴结,其中最大短径≥1 cm的淋巴结99例,最大短径<1 cm的淋巴结557例,转移性淋巴结组淋巴结最大短径中位数水平为0.88（0.67,1.06）高于非转移性淋巴结组中位数水平0.73（0.62,0.86）,两组间差异有统计学意义（P<0.001）。（2）:原发灶代谢负荷（T-MTV、T-TLG）及其延迟显像变化（△T-MTV、△T-TLG）与非小癌细胞肺癌淋巴结转移相关性分析淋巴结转移组及非淋巴结转移组病例原发病灶T-MTV中位数分别为6.22（3.12,11.88）和2.96（1.66,7.07）,T-TLG的中位数分别为38.89（16.52,103.93）和9.94（3.83,30.34）,两者在转移组中的中位数的水平明显高于非转移组。原发病灶代谢负荷（T-MTV、T-TLG）与淋巴结转移相关,差异有统计学意义（P<0.001）。ROC曲线分析得到原发病灶T-MTV的曲线下面积为0.643（95%CI:0.0.578～0.708）,最佳截断值为3.815,其灵敏度和特异度分别为70.0%和58.8%;T-TLG的ROC曲线下面积为0.726（95%CI:0.671～0.780）,最佳截断值为19.024,其灵敏度和特异度分别为73.8%和66.5%。359例患者同时进行了延迟显像,其中66例经病理证实为转移患者。对比延迟图像与早期图像可获得T-MTV与T-TLG的变化值△T-MTV与△T-TLG,淋巴结转移组△T-MTV与非转移组的中位数水平分别为-0.37（-0.1,-0.03）和-0.41（-1.05,-0.03）,两组间未见明显差异;淋巴结转移组△T-TLG中位数水平为7.10（2.74,13.31）明显高于非转移组的中位数水平0.91（-0.24,4.42）。统计学分析结果显示,△T-MTV与淋巴结转移不相关,差异无统计学意义（P>0.05,P=0.765）,而△T-TLG与淋巴结转移相关,差异有统计学意义（P<0.001）。ROC曲线分析得到△T-TLG的曲线下面积为0.713（0.644,0.781）,其灵敏的和特异度分别为81.8%和63.8%。（3）:淋巴结代谢负荷（L-MTV、L-TLG）及其延迟显像变化（△L-MTV、△L-TLG）与非小癌细胞肺癌淋巴结转移相关性分析转移性淋巴结与非转移性淋巴结L-MTV的中位数分别为1.03（0.71,1.48）和0.79（0.61,1.02）,L-TLG的中位数分别为3.22（1.73,7.94）和1.74（1.17,2.62）,两者在转移组的中位数水平均明显高于非转移组的中位数水平。经统计学分析发现淋巴结代谢负荷参数L-MTV及L-TLG与其性质相关,差异有统计学意义（P<0.001）。ROC曲线分析得到淋巴结L-MTV以及L-TLG曲线下面积AUC分别为0.645（95%CI:0.586～0.704）,0.709（95%CI:0.653～0.765）,最佳截断值分别为1.025和2.150,其灵敏度和特异度分别为（50.8%,75.3%）,（69.0%,67.1%）。从进行延迟显像的359例患者中共纳入574例淋巴结,其中106例淋巴结经证实为转移性淋巴结。对比延迟图像与早期图像获得的变化值△L-MTV与△L-TLG,转移性淋巴结组△L-MTV与非转移组的中位数水平分别为-0.28（-0.09,0.11）和-0.23（-0.06,0.11）,两组间未见显着差异;转移性淋巴结组的△L-TLG中位数水平为0.22（-0.23,1.85）明显高于非转移组中位数水平0（-0.42,0.52）。统计学分析结果显示,△L-MTV与淋巴结性质不相关,差异无统计学意义（P>0.05,P=0.700）,而△L-TLG与淋巴结转移相关,差异有统计学意义（P<0.001）。ROC曲线分析得到△L-TLG的曲线下面积为0.606（0.539,0.673）,其灵敏度和特异度分别为34.0%和89.7%。Logistic单因素分析显示,原发病灶直径≥3 cm、T-MTV≥3.815、T-TLG≥19.024、△T-TLG≥2.156、淋巴结最大短径≥1 cm、L-MTV≥1.025、L-TLG≥2.150以及△L-TLG≥1.204均为淋巴结转移的危险因素,差异有统计学意义（P<0.05）且OR>1。Logistic多因素分析结果显示,原发病灶直径≥3 cm、T-MTV≥3.815、△T-TLG≥2.156、淋巴结最大短径≥1 cm、L-MTV≥1.025、L-TLG≥2.150以及△L-TLG≥1.204为淋巴结转移的危险因素,差异有统计学意义（P<0.05）且OR>1,而T-TLG≥19.024及L-MTV≥1.025则与淋巴结转移无显着相关性,其差异无统计学意义（P>0.05）。见表3.3.2。对Logistic回归分析模型进行ROC曲线分析,获得其曲线下面积为0.830（0.787,0.873）,明显高于单独应用原发病灶或淋巴结的MTV及TLG进行诊断时的AUC,其灵敏的和特异度分别为67.9%和83.7%。（4）:高代谢淋巴结(SUVmax≥2.5)的代谢负荷参数（L-TLG、L-MTV）及其延迟显像变化（△L-MTV、△L-TLG）与非小癌细胞肺癌淋巴结转移相关性分析241例患者的高代谢(SUVmax≥2.5)淋巴结共426个,包括转移性淋巴结110个,应用SUVmax≥2.5进行诊断的假阳性率为74.2%。在高代谢淋巴结(SUVmax≥2.5)的研究中转移性淋巴结与非转移性淋巴结L-MTV的中位数分别为1.09（0.76,1.60）和0.90（0.69,1.18）,L-TLG的中位数分别为3.54（2.22,8.77）和2.35（1.78,3.74）,可见上述转移组的中位数水平均明显高于非转移组的中位数水平。经统计学分析发现代谢负荷参数L-MTV及L-TLG与高代谢淋巴结(SUVmax≥2.5)的转移相关,差异有统计学意义（P<0.001）。ROC曲线分析得到淋巴结L-MTV以及L-TLG曲线下面积AUC分别为0.615（95%CI:0.549～0.681）,0.674（95%CI:0.609～0.739）,最佳截断值分别为1.025和5.635,其灵敏度和特异度分别为（56.4%,64.6%）,（38.2%,92.4%）。应用代谢负荷参数L-MTV、L-TLG诊断的假阳性率分别为35.4%和7.6%,两者均明显低于应用SUVmax≥2.5为阈值进行诊断的假阳性率（74.2%）。从进行延迟显像的232例患者中共纳入374个淋巴结,其中94个淋巴结经证实为转移性淋巴结。对比延迟图像与早期图像获得的变化值△L-MTV与△L-TLG,转移性淋巴结组△L-MTV与非转移组的中位数水平分别为-0.28（-0.08,0.15）和-0.23（-0.06,0.12）,两组间未见显着差异;转移性淋巴结组的△L-TLG中位数水平为0.25（-2.23,2.20）明显高于非转移组中位数水平0.10（-0.42,0.79）。统计学分析结果显示,△L-MTV与淋巴结转移不相关,差异无统计学意义（P>0.05,P=0.774）,而△L-TLG与淋巴结转移相关,差异有统计学意义（P<0.05,P=0.013）。ROC曲线分析得到△L-TLG的曲线下面积为0.585（0.512,0.659）,其灵敏度和特异度分别为46.6%和80.1%。应用延迟显像变化△L-TLG诊断的假阳性率（13.9%）低于应用SUVmax≥2.5为阈值进行诊断的假阳性率（74.2%）。结论:18F-FDG PET/CT原发病灶代谢负荷参数（T-MTV、T-TLG）及其延迟显像变化△T-TLG对非小细胞肺癌淋巴结转移具有预测价值。18F-FDG PET/CT淋巴结代谢负荷参数（L-MTV、L-TLG）及其延迟显像变化△L-TLG对非小细胞肺癌淋巴结转移具有预测价值,且在高代谢淋巴结(SUVmax≥2.5)中,应用代谢负荷参数（L-MTV、L-TLG）及其延迟显像变化△L-TLG来预测淋巴结转移可能帮助降低诊断的假阳性率。
张宗宗[4]（2021）在《肾上腺大肿瘤的临床特征分析》文中进行了进一步梳理目的:总结分析直径≥5cm的肾上腺大肿瘤的病理分布、影像学表现、手术处理及患者预后情况。方法:收集我院251例病理组织学诊断或临床诊断为肾上腺大肿瘤的患者资料,首先,根据其临床资料分析其各种病理类型患者的分布情况及肿瘤特点,其中亦包括了32例双侧肾上腺肿瘤患者的临床特征分析。其次,我们分析了117例患者的CT影像学特点,主要包括肿瘤直径、形态、边缘、异质性、坏死、钙化、平扫值、增强值等方面。之后,在手术方面,我们对开放手术组与腹腔镜手术组总共178例患者的术前、术中、术后情况进行总结分析。最后,我们对43例转移来源肾上腺恶性肿瘤患者和29例原发性肾上腺恶性肿瘤患者的生存情况进行分析。结果:（1）在肾上腺大肿瘤病理分布方面,良性的肾上腺大肿瘤占总病例的68.13%,主要包括肾上腺囊肿（19.52%）、嗜铬细胞瘤（18.73%）、良性腺瘤（16.73%）和髓样脂肪瘤（7.17%）。而恶性肾上腺大肿瘤占总病例的28.69%,主要为肾上腺皮质癌（8.76%）和转移来源肾上腺恶性肿瘤（17.13%）;在双侧肾上腺大肿瘤中,恶性肿瘤占总病例的71.88%。（2）在肾上腺大肿瘤CT影像学方面,皮质癌和神经节细胞瘤平均直径较大（9.37cm/8.18cm）。从肿瘤形态上看,良性腺瘤和嗜铬细胞瘤大部分为圆形（94.12%/85.71%）。良性腺瘤（97.06%）、嗜铬细胞瘤（94.29%）、神经节细胞瘤（85.71%）多为边界清晰的肿瘤,皮质癌多为肿瘤边缘不清晰的肿瘤（61.11%）。嗜铬细胞瘤（94.29%）、皮质癌（88.89%）和转移来源肾上腺恶性肿瘤（95.65%）多为异质性肿瘤。然而,大多数神经节细胞瘤是均质的（85.71%）。94%的嗜铬细胞瘤伴有坏死,而多数神经节细胞瘤（85.71%）无坏死。41.18%的良性腺瘤含有钙化,而转移来源肾上腺恶性肿瘤和神经节细胞瘤则没有钙化。良性腺瘤具有较小的平扫CT值（23.94±16.16Hu）,而且,嗜铬细胞瘤的增强CT值相较其他组更高（91.17±26.74Hu）;（3）腹腔镜肾上腺切除术组相比开放肾上腺切除术组中,良性、无功能的肾上腺大肿瘤较多（P﹤0.05）。开放组和腹腔镜组在术中出血、输血量、手术时间、住院时间、术后引流时间等方面的差异有统计学意义;（4）肾上腺大肿瘤患者生存预后方面,肺癌为转移来源肾上腺恶性肿瘤的主要来源（55.81%）,在转移来源肾上腺恶性肿瘤（肺癌来源）患者中,肾上腺单发转移患者的生存率高于全身多发转移患者。在原发性肾上腺恶性肿瘤中,肾上腺皮质癌占原发性肾上腺恶性肿瘤的75.86%,40.91%的肾上腺皮质癌在初次诊断时出现远处转移。原发性肾上腺恶性肿瘤患者的生存率高于转移来源肾上腺恶性肿瘤患者的生存率。结论:（1）肾上腺大肿瘤是一组具有多种病理类型的复杂肿瘤疾病,在对肾上腺大肿瘤进行诊断的过程中,应首先考虑良性肿瘤的可能性,但是对于双侧肾上腺大肿瘤来说,应首先考虑恶性肿瘤的可能性;（2）CT检查对肾上腺大肿瘤的诊断具有一定的鉴别价值;（3）对于肾上腺大肿瘤来说,经腹腔镜手术效果满意,开放手术的选择多为肿瘤体积较大,有恶性倾向的,以及腹腔镜难以处理的;（4）在肾上腺恶性肿瘤中,原发性肾上腺恶性肿瘤和转移来源肾上腺恶性肿瘤,预后均较差,但原发性肾上腺恶性肿瘤患者的预后比转移来源肾上腺恶性肿瘤患者的预后好。
中华医学会内分泌学分会[5]（2020）在《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识（2020版）》文中认为
程英[6]（2020）在《MicroRNA-222介导PI3K/Akt/MMP-9信号通路参与调控HMGA1对葡萄膜黑色素瘤生物学功能的影响》文中研究说明研究背景葡萄膜黑色素瘤（uvealmelanoma,UM）好发于眼球后极部,是成年人眼内最常见的原发性恶性肿瘤。UM极易发生血行转移,大约50%的UM患者在首次就诊时被检查发现远处转移病灶,近一半转移性UM患者的肝脏均有不同程度受累。UM一旦发生转移,患者死亡率极高,据临床研究数据统计发现,转移性UM患者的中位生存期仅为5-8个月。UM传统治疗方法为眼球摘除术,但是由于该方法创伤大,导致患者日常生活质量受到严重的影响。近年来,逐渐出现了多种保留眼球的新型治疗策略,包括局部肿瘤切除术、局部放射治疗和激光光凝等。尽管这些新兴的治疗手段保留了UM患者眼球、维持了患者部分视功能,但是流行病学统计发现,近年来UM患者总生存率并未能得到有效的改善。近年来,特异性分子靶点在多种人类恶性肿瘤中的潜在应用前景逐渐引起学者们的关注,主要包括肿瘤早期诊断、临床治疗及预后评估等方面,分子生物靶点可能作为一种新型且疗效显着的肿瘤临床治疗新模式。研究发现,高迁移率族蛋白家族分子是调控肿瘤恶性表型的重要蛋白家族,其中高迁移率族蛋白A1（high-mobility group A,HMGA1）能够启动多个肿瘤发生并促进肿瘤进展,HMGA1的作用机制涉及与非编码RNA、信号通路之间的关系。HMGA1在人类正常或高分化的肿瘤组织内呈低表达甚至缺如,而在低分化肿瘤中常为高表达。由此推测,干预HMGA1表达即有可抑制UM肿瘤细胞生长、转移、侵袭等细胞生物学功能,而且这种干预对宿主正常细胞的影响较小,从而有效提高抗肿瘤效应对人体的安全性。课题组前期研究发现,HMGA1在UM患者肿瘤组织中呈高表达,并且与UM肿瘤远处转移率升高和UM患者中位生存期缩短呈正向相关。故阻断HMGA1相应的信号通路,即有可能阻断HMGA1所控制的相应肿瘤活动。MicroRNA（miRNA）又称为微小RNA,是一类具有调控功能的非编码RNA。近年来,miRNAs的调控机制逐渐成为抗肿瘤及抗肿瘤远处转移的研究热点。已有多项研究报道了 miR-222在不同类型恶性肿瘤中的异常表达,例如肺癌、宫颈癌及肾透明细胞癌等,但是miR-222与HMGA1在UM肿瘤中的作用机制目前尚未有相关文献报道。故本课题拟从HMGA1对UM细胞的调控机制和miR-222与HMGA1在UM中的作用机制入手,探讨HMGA1与miR-222对UM细胞增殖和迁移等重要生物学功能的调控机制,为临床治疗提供数据及潜在的分子治疗靶点。已有研究证实,PI3K/Akt/MMP-9是HMGA1的下游信号通路。其中,基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）可通过降解肿瘤细胞外基质（extracellular matrix,ECM）,使肿瘤细胞摆脱ECM的束缚而产生浸润和转移。若能实现靶向下调PI3K/Akt/MMP-9通路或其上游的HMGA1,抑制肿瘤组织中MMP-9过表达所诱导的肿瘤细胞浸润效应,阻断其下游迁移和侵袭信号可能是最有希望取得良好抗肿瘤及抗肿瘤转移疗效的策略。目前尚未有文献报道过,在UM中HMGA1与miR-222对肿瘤细胞的调控机制。故我们拟从HMGA1与miR-222在UM中的相互作用关系,及其是否通过PI3K/Akt/MMP-9通路实现对UM细胞的生物功能调控等方面来验证,为临床早期诊断、临床治疗及患者预后评估提供真实有效的实验数据及潜在的生物靶点。第一部分HMGA1在葡萄膜黑色素瘤细胞中的表达目的:HMGA1属于高迁移率族蛋白家族,是调控肿瘤恶性表型的重要蛋白,可以启动人类多种恶性肿瘤的发生并促进肿瘤进展。HMGA1的主要作用机制为参与下游基因及信号通路的调控,对肿瘤发生进展中的肿瘤血管新生、细胞增殖、凋亡异常、微环境改变、炎症反应及远处转移等一系列病理过程均有调节作用。设想若能人为阻断HMGA1对应的相关信号通路,即有希望阻断HMGA1所控制的相应肿瘤活动。课题组前期通过分析89例UM患者肿瘤组织中的HMGA1表达,发现HMGA1在UM组织中呈现过表达状态,且与UM远处转移的发生率及患者中位生存期缩短相关。课题的第一部分旨在检测UM细胞C918和MUM-2B中HMGA1的表达情况,为探究HMGA1在UM中的调控机制奠定基础。方法:收集UM细胞C918和MUM-2B,实时荧光定量PCR反应（quantitative realtime polymerase chain reaction,RT-PCR）检测细胞样本中 HMGA1 表达。结果:相比于正常对照组细胞,HMGA1表达在C918及MUM-2B细胞中显着升高（P<0.05）。结论:HMGA1表达在UM细胞C918和MUM-2B中升高明显,提示HMGA1可能在UM进展过程中发挥着重要作用。第二部分葡萄膜黑色素瘤中HMGA1对PI3K/Akt/MMP-9通路的调控作用目的:在第一部分研究结果中,我们发现了 UM细胞及组织中存在着HMGA1的过表达现象,且HMGA1的过表达状态与UM肿瘤细胞高转移率及患者中位生存期缩短相关。然而,HMGA1在UM中的调控机制如何?目前尚未解决。在本部分内容中,我们旨在研究分析HMGA1对UM细胞功能调控的具体作用机制;验证HMGA1作为上游分子信号,对下游通路PI3K/Akt/MMP-9的调控作用。方法:利用慢病毒包装的lentivirus（LV）-HMGA1-RNAi下调C918与MUM-2B两种人UM细胞的HMGA1基因表达。细胞转染后48h,荧光显微镜下观察增强绿色荧光蛋白（enhanced green fluorescent protein,EGFP）标记的UM细胞数量,评估转染效率,有荧光标记的细胞表示病毒已经转入细胞并成功表达。更换新鲜细胞培养液,加入嘌呤霉素进行两周左右的细胞筛选,从而得到慢病毒成功转染的UM细胞C918和MUM-2B。提取UM细胞总RNA及总蛋白质,采用RT-PCR及Western blot技术检测LV-HMGA1转染组及LV-NC组中HMGA1及PI3K/Akt/MMP-9通路信号的表达差异。结果:荧光显微镜检测结果显示,C918细胞的病毒转染率达90%以上,MUM-2B转染率为80%左右。慢病毒转染72h后,提取细胞总RNA及总蛋白,RT-PCR结果显示在C918与MUM-2B细胞中,与NC组相比,HMGA1及MMP-9表达水平在LV-HMGA1转染组中明显下调（P<0.05）;Western blot结果显示,在C918与MUM-2B细胞中,HMGA1、p-PI3K、p-Akt与MMP-9的表达在LV-HMGA1转染组中显着下降,与 RT-PCR结果一致（P<0.05）。结论:HMGA1过表达状态是UM肿瘤进展的高危因素。通过应用慢病毒下调HMGA1表达后,RT-PCR及Western blot结果均显示,HMGA1表达的抑制可有效下调PI3K/Akt/MMP-9通路信号,从而达到抑制UM肿瘤生长的目的。由此可见,HMGA1可能通过调控PI3K/Akt/MMP-9通路,参与了 UM细胞增殖、迁移及侵袭等恶性表型,揭示HMGA1表达调控机制可为有效抑制UM病程进展和远处转移提供新的临床诊疗思路。第三部分MicroRNA-222对葡萄膜黑色素瘤细胞生物学功能的影响目的:探讨MicroRNA-222（miR-222）表达水平改变对UM细胞活性、凋亡及迁移等细胞生物学功能的影响。方法:成功构建 miR-222-3pmimics,miR-222-3p inhibitor和其分别对应的 miRNA-222-3p negative control（miRNA-222-3p NC）,与 EndoFectinrM Max 转染试剂混合后分别转入C918与MUM-2B两种UM细胞中,改变细胞内miRNA-222-3p的表达水平,从而观察分析UM细胞增殖活性（CCK-8实验）、迁移能力（Transwell小室和细胞划痕实验）及凋亡状态（Annexin V-FITC凋亡检测试剂盒）。通过以上实验,综合分析miR-222对UM细胞的调控作用。结果:将miR-222-3p mimics,miR-222-3p inhibitor和其对应的NC组分别利用转染试剂转入C918与MUM-2B细胞后,提取细胞总RNA,RT-PCR检测UM细胞中miR-222-3p表达水平变化,以评估转染效果。RT-PCR结果显示,通过miR-222 mimics或miR-222 inhibitor转染UM细胞,miR-222表达水平在C918与MUM-2B细胞中出现显着的上调或下调,提示表达干扰效果较好（P<0.05）。通过分析CCK-8结果发现,miR-222 mimics能够显着提高UM细胞的增殖活力,相反,在miR-222 inhibitor转染组中,C918与MUM-2B细胞的增殖能力受到了明显抑制（P<0.05）。Annexin V-FITC凋亡检测结果显示,C918与MUM-2B细胞在miR-222-3pmimics转染组中,Annexin V阳性染色细胞较少;而在miR-222 inhibitor转染组中,Annexin V阳性染色细胞数量显着增多（P<0.05）。分析细胞划痕与Transwell实验结果后均提示,miR-222 mimics转染组中的UM细胞迁移能力较miR-222 inhibitor转染组中的细胞明显增强（P<0.05）。综上所述,miR-222在UM细胞中发挥着促进肿瘤细胞增殖和迁移的作用。结论:MiR-222对UM细胞C918与MUM-2B有着促进细胞增殖和迁移、抑制细胞凋亡的作用,可见在UM中miR-222发挥着癌基因的效应。第四部分葡萄膜黑色素瘤中HMGA1靶向miR-222对PI3K/Akt/MMP-9通路调控的机制研究目的:在第三部分研究内容中,我们发现了 miR-222对两种UM细胞C918与MUM-2B有着抑制细胞凋亡、促进细胞增殖及迁移的能力,可见miR-222发挥着促进UM肿瘤生长及进展的作用。在这一部分研究中,我们将深入分析UM肿瘤中miR-222与HMGA1的作用关系,及miR-222对下游PI3K/Akt/MMP-9通路的调控作用。方法:利用慢病毒LV-HMGA1-RNAi下调C918与MUM-2B细胞中HMGA1表达后,RT-PCR检测HMGA1表达下调组和LV-NC组中miR-222表达水平改变。构建miR-222-3p mimics,miR-222-3p inhibitor 和其对应的 miR-222-3p NC,在转染试剂的辅助下进入C918与MUM-2B细胞中,上调或下调UM细胞内miR-222-3p表达水平;转染48h后,Western blot检测不同转染组中PI3K/Akt/MMP-9通路信号表达情况;并利用生物学网站进行miR-222与HMGA1的作用靶点预测。结果:通过RT-PCR检测C918与MUM-2B细胞中miR-222水平,结果发现在HMGA1表达下调组中,C918与MUM-2B细胞中miR-222表达水平显着降低（P<0.05）。在miR-222-3p mimics 转染组中,Western blot 检测发现,C918 与 MUM-2B 细胞中的 p-PI3K,p-Akt与MMP-9蛋白表达均显着上调;相反,在miR-222-3p inhibitor转染组中,p-PI3K,p-Akt与MMP-9蛋白表达下降（P<0.05）,但PI3K与Akt总蛋白水平在miR-222-3p mimics和inhibitor组中并无明显差异。我们推测,出现此结果的原因可能为磷酸化的PI3K与Akt（即p-PI3K,p-Akt）分别是PI3K与Akt的活化形式,所以p-PI3K和p-Akt的表达水平在不同转染组中发生了明显变化,而总PI3K与总Akt蛋白表达则较为稳定。结论:在UM肿瘤中,HMGA1与miR-222之间可能存在着作用靶点;miR-222发挥着促进UM肿瘤细胞增殖、迁移等作用,且miR-222对UM细胞的调控作用可能是通过PI3K/Akt/MMP-9通路介导的。第五部分HMGA1对葡萄膜黑色素瘤细胞生物学行为影响的裸鼠体内研究目的:通过慢病毒LV-HMGA1-RNAi构建HMGA1表达稳定下调的C918细胞,并使C918细胞悬液通过皮下注射方式进入裸鼠体内成瘤,观察HMGA1对UM肿瘤生物学行为影响;通过分子蛋白水平检测分析动物瘤体组织中HMGA1表达对PI3K/Akt/MMP-9通路的调控作用。方法:将成功构建的HMGA1表达稳定下调的C918细胞皮下注射入裸鼠体内成瘤后,观察HMGA1表达下调组和NC组中裸鼠体内UM肿瘤形成过程。注射后一周后,每两天记录裸鼠体重和瘤体体积。28天时处死裸鼠,测量瘤体重量和体积;收集部分瘤体组织提取总蛋白质,行Western blot检测HMGA1表达及PI3K/Akt/MMP-9信号通路表达水平在不同实验动物组的差异;另保留部分瘤体组织行免疫组织化学法（immunohistochemistry,IHC）分析 HMGA1 表达。结果:裸鼠皮下成瘤实验证实,HMGA1表达下调组的裸鼠瘤体体积和重量显着小于NC组裸鼠,且其生长速度减缓（P<0.05）。保留部分瘤体组织,采用Western blot及IHC实验检测HMGA1和PI3K/Akt/MMP-9表达。结果显示,HMGA1表达水平在慢病毒LV-HMGA1-RNAi转染组中明显降低,证实了 HMGA1表达下调的C918裸鼠成瘤模型构建成功;与NC组相比,PI3K,p-PI3K,p-Akt及MMP-9表达水平在慢病毒转染组中均显着下降（P<0.05）。结论:裸鼠体内实验证实,HMGA1发挥着促进UM肿瘤生长的作用。当利用慢病毒下调C918细胞中HMGA1表达时,肿瘤生长受到明显抑制。通过分子生物学分析,我们证实了 HMGA1是通过PI3K/Akt/MMP-9通路发挥了在裸鼠体内调节UM细胞增殖的效应。全文结论HMGA1是UM发生及进展过程中的重要致癌基因,其在肿瘤组织中的过表达状态与UM细胞增殖、迁移、转移等生物学功能密切相关,揭示HMGA1表达及相关调控机制可为UM的临床治疗提供新的诊疗思路和分子靶点。本课题利用慢病毒LV-HMGA1-RNAi分别转染两种不同的UM细胞C918和MUM-2B,构建HMGA1表达稳定下调的UM细胞模型,我们发现HMGA1对UM肿瘤细胞增殖和转移的促进作用可能是通过激活P13K/Akt/MMP-9通路而完成的。MiR-222在人类多种恶性肿瘤中均存在着表达异常;已知miR-222可通过与多个靶基因结合,搭建出一张高效且复杂的调控网络,影响肿瘤发生和转移行为。我们利用miR-222-3pmimics及miR-222-3p inhibitor分别转染C918和MUM-2B细胞,结果发现,在miR-222-3p mimics转染组中,C918和MUM-2B的细胞活性明显升高,凋亡程度降低且迁移能力增强;相反,在miR-222-3p inhibitor转染组中C918和MUM-2B的凋亡程度加重,细胞活性和迁移能力均被削弱。我们通过查询生物学网站miRTarBase进行分子靶点预测,数据库检索结果提示,miR-222与HMGA1之间存在着相互作用靶点。通过RT-PCR证实,HMGA1表达水平与miR-222 mimics呈正向调控关系,与miR-222 inhibitor呈反向调控关系。分别提取miR-222-3p mimics及miR-222-3p inhibitor转染组中UM细胞的总RNA 及总蛋白质,行 RT-PCR 和 Western blot 检测,分析 miR-222 对 PI3K/Akt/MMP-9通路信号水平的影响。结果发现,miR-222受到HMGA1基因直接调控,HMGA1通过促进miR-222表达,从而激活PI3K/Akt/MMP-9通路,发挥着对UM肿瘤细胞增殖和转移的调控作用。最后,我们在裸鼠体内进行了再次验证,发现HMGA1同样在活体内发挥着促进瘤体生长的作用,且此功能是通过PI3K/Akt/MMP-9通路参与完成的。综上所述,本课题提出,通过抑制HMGA1表达,靶向性阻断MMP-9上游的PI3K/Akt通路,从而阻止由MMP-9介导的UM细胞侵袭和迁移;HMGA1与miR-222 之间可能存在有相互的作用靶点,miR-222 可通过对 PI3K/Akt/MMP-9 通路进行活化而参与UM的进展过程。本课题通过对HMGA1在UM肿瘤中作用机制的深入研究,为UM肿瘤生物标志物和临床治疗靶点研究提供了可靠的基础数据和理论支持。
王季丽[7]（2020）在《16744例转移性前列腺癌患者临床病理分析及转移机制的初步研究》文中指出背景前列腺癌是男性的常见肿瘤,其发病率和死亡率都居高位。前列腺癌转移是患者死亡的主要原因之一。目前的研究表明雄激素剥夺疗法和化疗有利于转移性前列腺癌患者,而放疗和手术的价值仍有争议。前列腺癌骨转移伴发其他部位转移的预后及其预后因子有待研究。肿瘤的转移是一个多步骤的过程,前列腺癌细胞通过分泌内皮素1、骨形态发生蛋白、TGFβ2、血管内皮生长因子等促进转移,然而前列腺癌转移的机制仍未完全阐明。目的探究原发性前列腺癌骨转移患者的同步转移（肺,脑和肝脏）对其预后的影响,探究手术、放疗和化疗前列腺癌对不同转移部位（单纯骨转移、骨转移合并肝转移、骨转移合并肺转移、骨转移合并脑转移等）的生存影响,为评估前列腺癌骨转移患者的预后提供参考;探究前列腺癌转移患者的危险因素,以便评估患者转移的风险;初步探索前列腺癌转移的机制。方法（1）通过美国癌症中心的监测,流行病学和最终结果数据库（The Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER）数据库,纳入16643例前列腺癌骨转移患者作为研究对象;提取患者基本信息如人口学数据（如年龄等）和肿瘤信息(如转移情况、前列腺特异性抗原（PSA）、Gleason评分、生存时间、存活状态等;通过Kaplan-Meier生存曲线和单因素、多因素Cox回归等统计学分析来计算不同转移部位及不同治疗方式的患者的生存情况;分析前列腺癌骨转移患者的独立预后因子。（2）收集浙江大学医学院附属第一医院2011年1月～2015年10月病理诊断为前列腺癌的患者的临床病理资料,分析101例转移性前列腺癌转移患者和1935例非转移性前列腺癌患者的基本临床病理特征,通过logistic回归分析确定前列腺癌转移的危险因素。（3）选取基因表达数据库中的GSE21034-GPL5188数据集:该数据库包含131例原发性前列腺癌患者和19例伴随骨转移的前列腺癌患者,对两组患者的基因芯片结果进行差异基因分析;使用DAVID在线工具进行KEGG通路分析和GO通路分析;在新的数据集:Oncomine,TCGA及GSE70770进行表达量验证和预后分析。结果通过对16643例SEER数据库的前列腺癌骨转移患者的分析,我们发现前列腺癌骨转移发病逐年上升;前列腺癌骨转移患者的平均年龄为71岁,骨转移肿瘤的恶性程度高,Gleason评分以8-10分为主,PSA以>50 ng/ml为主。单发骨转移占了所有患者的90%,骨转移伴发其他转移只占约10%;多发转移中,骨转移伴肺转移最常见,预后相对较好（中位生存期:20个月）,仅次于单纯骨转移（中位生存期:27个月）;而骨转移伴肝转移预后较差（中位生存期:10个月）;手术、放疗和化疗患者数量较少,其占比分别为9.6%,22.4%和13.3%;手术、放疗和化疗都能改善单纯骨转移患者预后,但对于骨转移伴发其他转移的患者,只有化疗能改善其预后;前列腺癌根治术（HR,0.339;95%CI,0.0.231–0.495;p<0.001）和近距离放疗（HR,0.567;95%CI,0.388–0.829;p=0.003）对单纯骨转移患者有显着治疗作用。年龄>70岁、未婚、PSA>50 ng/ml、Gleason评分为8-10分以及骨转移伴随其他转移部位均与总生存期较差相关（p<0.01）。为了评估前列腺癌转移的风险,我们对浙大一院101例转移性前列腺癌患者和1935例非转移性前列腺癌和临床病理数据进行了分析,结果证实前列腺癌转移患者总PSA、游离PSA、游离/总PSA比值、Gleason评分显着高于非转移性患者。另外,我们还发现转移患者的血清铁蛋白、谷氨酰转肽酶显着高于非转移患者（所有p<0.05）;而转移患者的直接胆红素和间接胆红素显着低于非转移性患者（所有p<0.05）。多因素logistic回归分析显示,PSA水平、Gleason评分、血清铁蛋白是前列腺癌转移的独立危险因素,而高密度脂蛋白是前列腺癌转移的保护因素。通过生物信息学分析,我们发现转移的前列腺癌患者相比于原发性前列腺癌患者,有184个上调的基因和1199个下调的基因,其中ACTG2（actin gamma 2,smooth muscle）在转移性前列腺癌中显着下调,该下调在癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）、Oncomine等多个其他数据库中得到了验证。通过Kaplan-Meier生存分析和多因素Cox回归分析,进一步证实了ACTG2的低表达与前列腺癌患者预后差相关。结论前列腺癌骨转移患者中,伴发肺转移最常见,且预后仅次于单纯骨转移;伴发肝转移者预后不良;对于单纯骨转移患者,手术、放疗和化疗都能改善单纯骨转移患者预后;但对于骨转移伴发其他转移的患者,只有化疗能改善其预后;前列腺癌根治术和近距离放疗对单纯骨转移患者有显着作用。转移部位、年龄、种族、婚姻状态、PSA水平、Gleason评分是独立预后因素。另外,PSA水平、Gleason评分、血清铁蛋白是前列腺癌转移的独立危险因素,而高密度脂蛋白是前列腺癌转移的保护因素。关于前列腺癌转移的机制,ACTG2与前列腺癌转移状态显着相关,且与前列腺癌预后相关,可能作为前列腺癌转移及预后差的生物标志物。
阮先辉[8]（2019）在《乳腺癌分泌的miR-199b在乳腺癌-脑转移中的功能及机制研究》文中提出研究背景:乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。目前乳腺癌远处器官的转移是乳腺癌患者最主要的死亡原因。乳腺癌最常见远处转移器官是肺、骨和脑。其中乳腺癌-脑转移是治疗效果较差,为乳腺癌的临床治疗带来巨大的挑战。乳腺癌-脑转移涉及了多个复杂的生物学过程,目前关于乳腺癌脑转移的分子机制还未完全认识清楚。因此,进一步揭示乳腺癌-脑转移的分子机制为乳腺癌-脑转移早期诊断和治疗提供理论具有重要的临床意义。恶性肿瘤在转移前可以通过分泌的外泌体对远处器官的正常细胞进行重编程,从而将远处器官的微环境改造成有利于肿瘤细胞生长的环境。这一肿瘤细胞与转移前生态位的“交叉对话”的现象,被认为恶性肿瘤远处转移的重要原因之一。本研究从乳腺癌细胞能够通过外泌体对脑组织微环境进行代谢重编,进而将脑组织改造成有利于癌细胞生长的环境这一假设为出发点。发现乳腺癌细胞分泌的miR-199b与乳腺癌脑转移密切相关,乳腺癌脑转移患者的血清样本中miR-199b表达水平显着升高。而体外、体内实验及代谢组学分析揭示了miR-199b促进乳腺癌-脑转移的机制,研究结果表明乳腺癌分泌的miR-199b可以通过截获神经-胶质细胞的营养物质从而对乳腺癌细胞进行营养支持。该研究从肿瘤细胞-脑组织代谢微环境的角度揭示了乳腺癌-脑转移的新机制,为乳腺癌-脑转移的早期诊断和治疗提供了新思路。研究方法:首先收集乳腺癌脑转移、骨转移及不同分期的患者血清标本,通过深度测序分析出与脑转移密切相关的microRNA即miR199b。以乳腺癌正常上皮细胞为对照比较了普通乳腺癌细胞系、乳腺癌脑转移细胞系及乳腺癌骨转移的细胞系中细胞内及外泌体中miR199b的表达水平,检测miR-199b在正常乳腺上皮细胞及不同种类的乳腺癌细胞系中细胞内和外泌体表达水平差异。然后通过“TargetScan”和“microRNA.org”分析miR-199b靶向的基因,我们将目标锁定在脑细胞营养物质转运体上。接下来在体外通过双萤光素酶实验分析、Western bot实验分析及mRNA分析等,验证了这些营养物质转运体为miR-199b调控的靶基因。通过对脑细胞对营养物质摄取的检测及条件培养基的代谢分析,检测miR-199b是否能够影响神经-胶质细胞对营养物质的吸收。通过不同的动物模型及代谢组学分析验证miR-199b在体内能否具有促进乳腺癌脑转移的作用,以及miR-199b对脑组织微环境代谢的影响。结果:通过对患者血清标本深度测序,我们发现血清中miR-199b表达水平与乳腺癌-脑转移呈现正相关性,而且具有一定的特异性。进一步的体外实验结果表明,乳腺癌细胞分泌的miR-199b能够被神经-胶质细胞吸收进而影响其细胞表面的营养物质转运体的表达,同时也影响了神经-胶质细胞对一些营养物质的摄取。动物模型及代谢组学分析证明,乳腺癌分泌miR-199b可以通过调控脑组织代谢微环境促进乳腺癌-脑转移。结论:以上结果提示,乳腺癌分泌的miR-199b与乳腺癌-脑转移密切相关,有望成为预测乳腺癌-脑转移的血清标志物。乳腺癌分泌的miR-199b通过循环系统进入脑组织后被神经-胶质细胞摄取,进入神经-胶质细胞的miR-199b能够截获其营养物质。这就导致了这些营养物质在脑组织微环境中积累,从而为乳腺癌的脑转移细胞提供了有利的生长环境。
池胜强[9]（2019）在《基于机器学习的结直肠癌预后模型及其泛化能力研究》文中研究表明结直肠癌是世界范围内肿瘤相关死亡的主要原因之一,已严重威胁人们的生命健康,造成巨大的疾病负担。因此,为临床医生提供用于结直肠癌预后分析和治疗方案辅助制定的工具具有重要意义。数据驱动的预后预测模型被认为是提高结直肠癌预后预测准确性的重要工具。此外,模型的泛化能力,即利用训练数据学习获得的预后模型在面向更多医疗机构真实临床数据的应用中均能获得良好的预测效果,是预后模型在临床实践中应用的前提。然而,当前的预后模型研究停留于模型开发阶段,缺少模型的泛化能力验证与临床应用。因此,基于真实临床数据和机器学习方法,建立一个更精准的结直肠癌预后预测模型,提高预后模型的泛化能力和临床使用价值,使其能在更多医疗机构中应用并得到良好的效果,具有重要意义。本论文验证了结直肠癌预后预测因子的时间依赖和非线性效应,提出了基于深度学习的半监督多任务生存分析方法,有效提高了预后模型的准确性,并利用半监督逻辑回归方法来提高风险预测模型的泛化能力,促进预后预测模型在临床实践中的应用。论文主要创新点包括:提出了针对时间依赖和非线性效应的非转移性结直肠癌预后模型,比忽略时间依赖和非线性效应的模型更准确地预测了非转移性结直肠癌患者的预后风险,为临床医生预后分析和治疗方案选择提供决策支持工具。提出了 一种基于深度学习的半监督多任务生存分析方法,将生存分析问题转化为多时序点生存概率预测的半监督学习问题组成的多任务学习模型。提出利用半监督损失和排序损失处理数据删失和生存概率非递增趋势。同时,实现预后因子的重要性评估及其对生存结局影响的可视化。为临床复杂结构化数据预后生存分析提供了基于深度学习的有效方法。提出了基于半监督学习的预后模型泛化能力提升方法。充分利用无标签数据,基于半监督逻辑回归方法建立非转移性结直肠癌预后风险预测模型,并从判别能力、校准能力、泛化能力、可解释性和临床实用性等五个方面与监督学习方法比较,扩展了当前对不同模型泛化能力的认识,为临床预测模型的建立提供了参考。利用外部数据验证了该方法的有效性,为面向多中心真实临床数据构建具有应用价值的预后模型提供技术支撑。
张岳[10]（2018）在《骨肉瘤中医证型分布规律和大蒜素调控GRP78/CRT抑制骨肉瘤细胞生长的研究》文中提出第一部分骨肉瘤中医证型分布规律目的探讨骨肉瘤（osteosarcoma,OS）患者的中医证型分布规律,为临床辨证论治提供依据。材料和方法制定中医症候调查问卷,收集30例骨肉瘤患者的中医四诊资料,使用SPSS 22.0Ward系统聚类进行统计分析。结果骨肉瘤患者男女比例为3:2;平均年龄19.8岁,常见于儿童和青壮年;骨肉瘤主要有气滞血瘀证、肾虚精亏证、痰热互结证和脾肾阳虚证4种证型,证型与性别和年龄相关。气滞血瘀证骨肉瘤患者倾向于男性发病而痰热互结证骨肉瘤患者倾向于女性发病,气滞血瘀证骨肉瘤患者发病年龄小于脾肾阳虚证患者。结论骨肉瘤主要有气滞血瘀证、肾虚精亏证、痰热互结证和脾肾阳虚证4种证型,证型与性别和年龄相关。气滞血瘀证骨肉瘤患者倾向于男性发病而痰热互结证骨肉瘤患者倾向于女性发病,气滞血瘀证骨肉瘤患者发病年龄小于脾肾阳虚证患者。第二部分大蒜素调控GRP78/CRT抑制人骨肉瘤细胞生长的研究目的二烯丙基三硫醚,俗称为大蒜素（diallyl trisulfide,DATS）是一种从大蒜中分离出来的天然有机硫化合物,具有良好的抗癌活性。有许多研究指出,大蒜素可以下调葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein 78,GRP78）和上调钙网蛋白（calreticulin,CRT）的表达,这与各种类型的人类癌症的预后不良和耐药性有关。然而,大蒜素对于人类骨肉瘤细胞是否具有同样的作用,目前尚不清楚。本研究试图阐明在人类骨肉瘤Saos-2细胞中大蒜素作用的潜在分子机制。材料和方法使用倒置相差显微镜和免疫荧光染色法（immunofluorescent staining）观察人骨肉瘤Saos-2细胞在不同浓度的大蒜素（0、25、50和100μM）中培养24 h,或在同一浓度的大蒜素（50μM）中培养四个时间段（24、48、72和96 h）后的形态变化。我们使用实时定量聚合酶链式反应（quantitative real-time polymerase chain reaction,q RT-PCR）和免疫印迹法（western blot,WB）检测人骨肉瘤Saos-2细胞中GRP78或CRT mRNA和蛋白的表达水平。在人骨肉瘤Saos-2细胞中利用小干扰RNA（small-interfering RNA）抑制GRP78或CRT的表达,然后我们使用MTT法检测大蒜素对人骨肉瘤Saos-2细胞的抗增殖作用。结果由于大蒜素作用浓度和时间的增加,GRP78荧光强度、mR NA和蛋白的表达显着下调（P<0.05）,CRT荧光强度、mR NA和蛋白的表达显着上调（P<0.05）。此外,GRP78或CRT沉默与细胞增殖之间存在显着的相关性（P<0.05）。结论大蒜素通过下调GRP78和上调CRT的表达,抑制了人骨肉瘤Saos-2细胞的生长。
二、恶性肿瘤的非转移性神经系统并发症——概述（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、恶性肿瘤的非转移性神经系统并发症——概述（论文提纲范文）
（2）六君安胃方防治结直肠癌术后辅助化疗所致胃肠道副反应的疗效及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一: 中医药在非转移性结直肠癌治疗中的应用进展 |
| 1. 概述 |
| 2. 中医对结直肠癌的认识 |
| 3. 中医药治疗在非转移性结直肠癌中的作用 |
| 4. 总结与展望 |
| 参考文献 |
| 综述二: 化疗引起胃肠道副反应的机制及防治研究进展 |
| 1. 化疗相关粘膜炎 |
| 2. 化疗相关恶心呕吐 |
| 3. 化疗相关腹泻 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第一部分: 口服中药防治结直肠癌术后辅助化疗所致胃肠道副反应的系统评价及meta分析 |
| 1. 方法 |
| 1.1. 文献纳入与排除标准 |
| 1.2. 文献来源及检索策略 |
| 1.3. 文献筛选及数据提取 |
| 1.4. 纳入文献质量评价 |
| 1.5. 结局指标效应量的选择和数据合并 |
| 2. 结果 |
| 2.1. 文献筛选过程 |
| 2.2. 纳入文献质量评价 |
| 2.3. 纳入文献基本特征 |
| 2.4. 结局指标效应量估计 |
| 3. 讨论 |
| 3.1. 纳入文献PICOS特征 |
| 3.2. 纳入文献质量评价 |
| 3.3.结局指标效应分析 |
| 3.4. 系统评价可能存在的局限性 |
| 3.5. 与已发表系统评价的比较 |
| 3.6. 纳入文献中医治法和用药规律分析 |
| 4. 结论 |
| 4.1. 对临床实践的意义 |
| 4.2. 对后期研究的建议 |
| 第二部分: 杨宇飞教授运用健脾补肾序贯法防治结直肠癌化疗副反应的经验 |
| 背景 |
| 1. 结直肠癌化疗副反应出现的时间特点 |
| 2. 中医药分阶段序贯论治 |
| 3. 典型验案举隅 |
| 4. 总结与展望 |
| 第三部分: 六君安胃方对化疗所致肠黏膜损伤的保护作用及机制研究 |
| 实验一: 六君安胃方对5-FU化疗小鼠小肠黏膜和肠道菌群的作用 |
| 背景 |
| 1. 材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 小结 |
| 实验二: 六君安胃方对5-FU化疗小鼠肠干细胞、Wnt/β-catenin通路蛋白和紧密连接蛋白的作用 |
| 背景 |
| 1. 材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 小结 |
| 实验三: 模拟无菌条件下六君安胃方对5-FU化疗小鼠小肠黏膜的作用 |
| 背景 |
| 1. 材料 |
| 2. 实验方法 |
| 3. 结果 |
| 4. 讨论 |
| 5. 小结 |
| 结语 |
| 创新点 |
| 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 在学期间主要研究成果 |
（3）18F-FDG PET/CT肿瘤代谢负荷参数（MTV、TLG）在预测非小细胞肺癌淋巴结转移中的价值（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词 |
| 1 前言 |
| 2 材料和方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 ~(18)F-FDG PET/CT检查方法 |
| 2.3 图像分析 |
| 2.4 统计学处理 |
| 3 结果 |
| 3.1 一般资料与淋巴结转移的关系 |
| 3.2 原发灶代谢负荷(T-MTV、T-TLG)及其延迟显像变化(△T-MTV、△T-TLG)与非小癌细胞肺癌淋巴结转移相关性分析 |
| 3.3 淋巴结代谢负荷(L-MTV、L-TLG)及其延迟显像变化(△L-MTV、△L-TLG)与非小癌细胞肺癌淋巴结转移相关性分析 |
| 3.4 高代谢淋巴结(SUV_(max)≥2.5)的代谢负荷参数(L-TLG、L-MTV)及其延迟显像变化(△L-MTV、△L-TLG)与非小癌细胞肺癌淋巴结转移相关性分析 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 本研究创新性的自我评价 |
| 参考文献 |
| 综述 ~(18)F-FDG PET/CT 在非小细胞肺癌淋巴结转移的诊断中的应用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
（4）肾上腺大肿瘤的临床特征分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 肾上腺大肿瘤的临床特征分析 |
| 参考文献 |
| 附录 术后并发症Clavien系统分级 |
| 攻读学位期间发表论文情况 |
| 致谢 |
（6）MicroRNA-222介导PI3K/Akt/MMP-9信号通路参与调控HMGA1对葡萄膜黑色素瘤生物学功能的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 绪论 |
| 第一部分 HMGA1在葡萄膜黑色素瘤细胞中的表达 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第二部分 葡萄膜黑色素瘤中HMGA1对PI3K/Akt/MMP-9通路的调控作用 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第三部分 MicroRNA-222对葡萄膜黑色素瘤细胞生物学功能的影响 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第四部分 葡萄膜黑色素瘤中HMGA1靶向miR-222对PI3K/Akt/MMP-9通路调控的机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 第五部分 HMGA1对葡萄膜黑色素瘤细胞生物学行为影响的裸鼠体内研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 文献综述 |
| 附表 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 外文文章 |
（7）16744例转移性前列腺癌患者临床病理分析及转移机制的初步研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩写、符号清单、术语 |
| 1.转移性前列腺癌患者的临床病理分析 |
| 1.1 前言 |
| 1.2 材料与方法 |
| 1.3 研究结果 |
| 1.4 讨论 |
| 1.5 研究结论 |
| 1.6 参考文献 |
| 2 前列腺癌转移机制的初步探索 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.3 研究结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 研究结论 |
| 2.6 参考文献 |
| 本研究主要创新点 |
| INSM1:一种新型的神经内分泌肿瘤标志物 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
（8）乳腺癌分泌的miR-199b在乳腺癌-脑转移中的功能及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、miR-199b在乳腺癌-脑转移患者血清和细胞分泌的外泌体中高表达 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 主要材料和试剂 |
| 1.1.2 主要仪器设备 |
| 1.1.3 实验方法与步骤 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 miR-199b在乳腺癌-脑转移的患者血清中高表达 |
| 1.2.2 miR-199b在脑转移的乳腺癌细胞外泌体中表达增加 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 二、乳腺癌分泌miR-199b靶向脑细胞营养物质转运体 |
| 2.1 对象和方法 |
| 2.1.1 实验材料和试剂 |
| 2.1.2 主要仪器设备 |
| 2.1.3 实验方法与步骤 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 乳腺癌分泌miR-199b靶向结合营养物质转运体 |
| 2.2.2 乳腺癌分泌miR-199b抑制人神经元细胞和神经胶质细胞营养物质转运体的表达 |
| 2.2.3 乳腺癌分泌miR-199b抑制小鼠神经元细胞和神经胶质细胞营养物质转运体的表达 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 三、乳腺癌分泌miR-199b靶向神经细胞营养物质转运体导致神经细胞摄取营养物质障碍 |
| 3.1 对象和方法 |
| 3.1.1 实验材料和试剂 |
| 3.1.2 主要仪器设备 |
| 3.1.3 实验方法和步骤 |
| 3.2 结果 |
| 3.2.1 乳腺癌分泌miR-199b影响神经细胞外重要代谢物的水平 |
| 3.2.2 乳腺癌分泌miR-199b抑制神经元细胞摄取乳酸和谷氨酰胺 |
| 3.2.3 乳腺癌细胞分泌miR-199b-5p抑制小鼠神经胶质细胞摄取谷氨酸 |
| 3.3 讨论 |
| 3.4 小结 |
| 四、乳腺癌分泌miR-199b通过影响脑组织代谢微环境进而促进转移灶的进展 |
| 4.1 对象和方法 |
| 4.1.1 主要材料和试剂 |
| 4.1.2 主要仪器设备 |
| 4.1.3 实验方法和步骤 |
| 4.2 结果 |
| 4.2.1 体内过表达miR-199b促进脑组织乳腺癌进展 |
| 4.2.2 乳腺癌分泌miR-199b影响脑细胞代谢进而影响脑组织的微环境 |
| 4.3 讨论 |
| 4.4 小结 |
| 全文讨论 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 乳腺癌-脑转移研究进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）基于机器学习的结直肠癌预后模型及其泛化能力研究（论文提纲范文）
| 致谢 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 研究背景及意义 |
| 1.2 国内外研究现状 |
| 1.3 研究内容与创新点 |
| 1.4 论文的组织结构 |
| 第2章 预后模型与模型泛化能力研究的相关理论与技术 |
| 2.1 预后模型概述 |
| 2.2 预后分期系统 |
| 2.2.1 Dukes分期系统和Astler-Coller分期系统 |
| 2.2.2 TNM分期系统 |
| 2.3 预后分类模型 |
| 2.3.1 逻辑回归模型 |
| 2.3.2 支持向量机 |
| 2.3.3 随机森林 |
| 2.3.4 神经网络 |
| 2.3.5 贝叶斯方法 |
| 2.4 预后生存分析模型 |
| 2.4.1 生存分析概述 |
| 2.4.2 非参数方法 |
| 2.4.3 半参数方法 |
| 2.4.4 参数方法 |
| 2.4.5 基于机器学习的生存分析方法 |
| 2.4.6 竞争风险及其生存分析方法 |
| 2.5 预后模型的泛化能力与临床应用 |
| 2.5.1 预后模型的泛化能力 |
| 2.5.2 预后模型的临床应用 |
| 2.6 小结 |
| 第3章 非转移性结直肠癌预后因子的时间依赖和非线性影响 |
| 3.1 研究内容 |
| 3.2 研究方法 |
| 3.2.1 数据来源 |
| 3.2.2 数据分析方法 |
| 3.2.3 随机生存森林算法原理 |
| 3.3 研究结果 |
| 3.3.1 患者人口统计学特征和肿瘤特征 |
| 3.3.2 单因素分析 |
| 3.3.3 时间依赖分析 |
| 3.3.4 非线性效应 |
| 3.3.5 模型评估与应用 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 基于深度学习的半监督多任务生存分析方法 |
| 4.1 研究内容 |
| 4.2 研究方法 |
| 4.2.1 问题定义 |
| 4.2.2 问题转化 |
| 4.2.3 目标函数 |
| 4.2.4 特征重要性 |
| 4.2.5 预测因子对生存结局的影响机制 |
| 4.3 研究结果 |
| 4.3.1 数据来源 |
| 4.3.2 数据预处理 |
| 4.3.3 模型评估 |
| 4.3.4 模型性能比较 |
| 4.3.5 特征重要性 |
| 4.3.6 预测因子对生存结局的影响机制 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 利用半监督学习提高风险预测模型的泛化能力 |
| 5.1 研究内容 |
| 5.2 研究方法 |
| 5.2.1 数据来源 |
| 5.2.2 半监督逻辑回归 |
| 5.2.3 模型评估方法 |
| 5.3 研究结果 |
| 5.3.1 患者人口统计学特征和肿瘤特征 |
| 5.3.2 判别能力和校准能力 |
| 5.3.3 泛化能力 |
| 5.3.4 可解释性 |
| 5.3.5 临床实用性 |
| 5.3.6 不同生存结局的模型性能 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 小结 |
| 第6章 总结与展望 |
| 6.1 总结 |
| 6.2 展望 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间的主要研究成果 |
（10）骨肉瘤中医证型分布规律和大蒜素调控GRP78/CRT抑制骨肉瘤细胞生长的研究（论文提纲范文）
| 提要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一部分 骨肉瘤中医证型分布规律 |
| 前言 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 中医证候辨证标准 |
| 1.3 方法 |
| 1.4 统计分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 中医频数分析 |
| 2.3 典型病例介绍 |
| 3 讨论 |
| 3.1 中医学对本病的认识 |
| 3.2 现代医学对骨肉瘤的认识 |
| 3.3 中医证型研究及方法 |
| 3.4 结果分析 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 第二部分 大蒜素调控GRP78/CRT抑制人骨肉瘤细胞生长的研究 |
| 前言 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 免疫荧光染色 |
| 2.2 实时定量聚合酶链式反应 |
| 2.3 免疫印迹 |
| 2.4 GRPP78、CRT沉默和细胞增殖 |
| 3 讨论 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 查新报告 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
四、恶性肿瘤的非转移性神经系统并发症——概述（论文参考文献）
- [1]中国结直肠肿瘤综合预防共识意见（2021年, 上海）[J]. 中华医学会消化病学分会,中华医学会消化病学分会消化系统肿瘤协作组. 中华消化杂志, 2021(11)
- [2]六君安胃方防治结直肠癌术后辅助化疗所致胃肠道副反应的疗效及机制研究[D]. 赵娜. 北京中医药大学, 2021(01)
- [3]18F-FDG PET/CT肿瘤代谢负荷参数（MTV、TLG）在预测非小细胞肺癌淋巴结转移中的价值[D]. 栾秋. 中国医科大学, 2021
- [4]肾上腺大肿瘤的临床特征分析[D]. 张宗宗. 大连医科大学, 2021(01)
- [5]嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识（2020版）[J]. 中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志, 2020(09)
- [6]MicroRNA-222介导PI3K/Akt/MMP-9信号通路参与调控HMGA1对葡萄膜黑色素瘤生物学功能的影响[D]. 程英. 山东大学, 2020(11)
- [7]16744例转移性前列腺癌患者临床病理分析及转移机制的初步研究[D]. 王季丽. 浙江大学, 2020(02)
- [8]乳腺癌分泌的miR-199b在乳腺癌-脑转移中的功能及机制研究[D]. 阮先辉. 天津医科大学, 2019(02)
- [9]基于机器学习的结直肠癌预后模型及其泛化能力研究[D]. 池胜强. 浙江大学, 2019(03)
- [10]骨肉瘤中医证型分布规律和大蒜素调控GRP78/CRT抑制骨肉瘤细胞生长的研究[D]. 张岳. 山东中医药大学, 2018(01)