刘宝河蔡皓东(北京地坛医院药剂科100015)
【中图分类号】R969.3【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2010）32-0007-02
熊去氧胆酸(ursodeoxycholicacid)的化学结构为3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸)属胆石溶解药，可促进胆汁分泌，主要用于胆固醇型胆结石。在动物和临床试验中，熊去氧胆酸可使恒河猴及饲以胆固醇加雌激素食物的仓鼠肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性降低，因而乙酸盐在肝内转化成胆固醇的速度减慢，能显著降低人胆汁中胆固醇及胆固醇酯的量和胆固醇的饱和指数；患者服用熊去氧胆酸后胆汁酸分泌均值由每小时1.8mmol增至2.24mmol。胆固醇结石为代谢性结石，由于胆汁内胆固醇浓度增高和缺乏足够的胆盐和磷脂维持其胶粒液相能力，胆固醇呈过饱和状态而形成结石。胆汁分泌增加后可以防止或减少胆石的形成，促使胆石溶解。还可用于治疗原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycirrhosis,PBC)和脂肪肝。
熊去氧胆酸的安全性好，国内文献未检索到有关严重不良反应报道，国外文献仅有少量报道，仅检索到7篇。为了增强临床医生对该药的认识，本文将这7篇国外有关该药不良反应及相互作用的文献综合报道如下，供临床参考。
一．对胃肠道的影响
熊去氧胆酸的常见不良反应是胃肠道反应。胆酸可引起腹泻，熊去氧胆酸对胃肠道的毒性和比鹅去氧胆酸小，腹泻的发生率仅2％；偶见有便秘、胃痛和胰腺炎。Pratt等［1］报道了2例女性，年龄分别为61和46岁，因患胆汁性肝硬化服用熊去氧胆酸300毫克，每天两次治疗。服药3次后发生右上腹剧烈疼痛，停药后好转；再次服用，再次发生；分别发生2～3次。彻底停药后腹痛再未发生。经检查未发现腹痛的原因。作者提醒临床医生在治疗胆汁性肝硬化患者时注意腹痛的不良反应。
二．对肝脏的毒性作用
Kathrein等［2］报道1例64岁男性，7年前诊断为原发性胆汁性肝硬变，但病情一直平稳，胆红素和碱性磷酸酶水平分别处于1.6～3.4mg/dl和380～470U/L范围内。1988年2月，医生为其加服熊去氧胆酸(15mg/kg/d)。治疗前内窥镜检查食道静脉Ⅰ度曲张，超声检测未见腹水和脾大。治疗2个月后，患者出现劳、食欲丧失、严重的腹水和黄疸，食道静脉Ⅲ度曲张，胆红素值和碱性磷酸(酯)酶及血清谷丙转氨酶水平分别增加了3倍和2倍。凝血酶原时间降至正常的一半。停用熊去氧胆酸，给予利尿剂及保肝药物治疗。4周后，患者腹水消退，胆红素、碱性磷酸(酯)酶和血清谷丙转氨酶降至原来的水平，凝血酶原时间也恢复正常。作者认为，该例原发性胆汁性肝硬变加重与熊去氧胆酸有明显的因果关系，提示晚期的原发性胆汁性肝硬变使用熊去氧胆酸治疗可能有害无益。
Paradis等［3］在进行一项包括47例1岁左右儿童有关熊去氧胆酸的临床研究中发现，有4例4～20月龄、体重不超过8千克的儿童在应用熊去氧胆酸（剂量不详）3～14周后出现肝功能异常。临床症状包括轻微腹泻、食欲减退和瘙痒，其中3例出现严重腹水停用熊去氧胆酸数周后，3例好转，1例仍需进一步治疗。作者发现，47例儿童中有6例体重小于10千克，认为低体重可能与该药的肝脏毒性有关。
三．对体重的影响
在美国曾发现一些患者服用熊去氧胆酸期间体重增加。为了研究熊去氧胆酸增加体重的效应，Siegel等［4］在1988至1992年间，对180例原发性胆汁性肝硬化患者进行了多中心双盲安慰剂对照试验。病人被随机分为接受熊去氧胆酸组89人，13～15mg/kg/d，安慰剂组91人，随访48个月，19个病人由于缺失体重记录被排除。治疗12个月后，接受熊去氧胆酸治疗组体重增加者明显高于安慰剂组(78%比57%)，熊去氧胆酸治疗组体重平均增加3.6kg，最大的变化发生在治疗开始的前12个月，并在以后治疗的24、36、48个月持续发生。相反，安慰剂组的病人在研究阶段体重变化不大，体重平均增加0.6kg。因此得出结论，用熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化可引起患者体重增加。
四．对肺脏的毒性［5］
熊去氧胆酸于1957年3月获准在日本上市，广泛应用于肝胆和胃肠功能性疾病，目前日本每年约280万患者服用该药，迄今为止，厚生省已收到3例间质性肺炎的报告，因此要求生产厂家在说明书的“严重不良反应”中加入“间质性肺炎”。
五．药物相互作用
据Stroubou等［6］报道，1例61岁男性因患疱疹样皮炎使用氨苯砜100mg/day治疗，症状改善后氨苯砜减量至50mg/day，病情平稳，无复发。1年后，患者因胆囊炎，服用熊去氧胆酸450mg，2次/d治疗。治疗2周，疱疹样皮炎突然加剧。停用熊去氧胆酸，氨苯砜加量至150mg/day。皮炎逐渐好转，氨苯砜减少到50mg/day。两个月过后，患者再次服用熊去氧胆酸，服药后疱疹样皮炎又一次加重。熊去氧胆酸再一次被停用，患者的疱疹样皮炎也随之好转。作者认为可以为熊去氧胆酸与氨苯砜的相互作用，减弱了氨苯砜的治疗作用，使病情加重。
Sharobeem等［7］报道，1例56岁肾移植术后的男性患者，一直服用环孢霉素3.3毫克/千克/天治疗。在肾移植30个月后因慢性活动性丙型肝炎伴皮肤瘙痒，开始接受熊去氧胆酸6-8毫克/千克/天治疗。熊去氧胆酸治疗前患者环孢霉素血药浓度平稳，治疗后环孢霉素全血谷值水平却从150纳克/毫升增至500纳克/毫升，导致环孢霉素的用量被减至1.76毫克/千克/天。15个月后停用熊去氧胆酸，环孢霉素的剂量恢复正常。停药5个月后，患者症状反复，再次使用熊去氧胆酸治疗，环孢霉素全血谷值水平从100纳克/毫升增至200纳克/毫升，导致其剂量减至1.5毫克/千克/天。因此，作者认为熊去氧胆酸可与环孢霉素发生相互作用，使其血药浓度增加。
综合上述报道，熊去氧胆酸的不良反应较少，目前未见致死的病例报道，但也提示临床医生注意其少见不良反应及与其他药物的相互作用。
参考文献
[1]PrattDS,KaplanMM.Abdominalpainaftertakingursodiol.NewEnglandJournalofMedicine,1993,328(20)：1502.
[2]VogelW,KathreinH,JudmaierG,etal.Deteriorationinprimarybiliarycirrhosisinpatientonursodeoxycholic.Lancet,1988,2(8603):167.
[3]ParadisK,WeberA.Suddenliverdeteriorationininfantsreceivingursodeoxycholicacid.Gastroenterology,1992,102(1):A866.
[4]SiegelJL,JorgensenR,AnguloP,etal.Treatmentwithursodeoxycholicacidisassociatedwithweightgaininpatientswithprimarybiliarycirrhosis.JournalofClinicalGastroenterology,2003,37(2):183-185.
[5]WHO.WHOPharmaceuticalsNewsletter,No.4,2000［OL］.http://www.who.int/medicines/publications/newsletter/en/.
[6]StroubouE,DawnG,ForsythA.Ursodeoxycholicacidcausingexacerbationofdermatitisherpetiformis.JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,2001,45(2):319-320.
[7]SharobeemR,BacqY,FuretY,GrezardO,NivetH,etal.CyclosporinAandursodeoxycholicacidinteraction.ClinicalTransplantation,1993,7(1):223-226.