南通市第四人民医院江苏南通226000
【摘要】重症肌无力是一种慢性迁延、反复发作的疾病，严重时导致呼吸肌麻痹，危及患者生命。但重症肌无力并非不治之症，只要得到及时、合理的治疗，大多数患者症状可以减轻甚至完全缓解。本文比较详细地介绍重症肌无力的治疗方法，为临床治疗提供多元化，提高治疗效果。
【关键词】重症肌无力；治疗方法
众所周知，重症肌无力（MG）是累及神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体（AchR）的自身免疫性疾病。近20年来，由于对MG发病机制的深入研究和新疗法的开展和应用，使该病的病死率从20年前的35%降至今天几乎为零，且有75%～85%的患者经治疗后可获得显著改善或完全缓解[1]。重症肌无力是当今抗原、抗体最为明确，免疫学发展机制相对最为清楚的自身免疫性疾病之一，这有可能成为攻克自身免疫性疾病的突破口。重症肌无力已经成为近年神经病学和免疫学的重点研究课题之一，本文比较详细地介绍重症肌无力的治疗方法，具体如下。
1.胆碱酯酶抑制剂
胆碱酯酶抑制剂是治疗重症肌无力的首选用药。由于吡啶斯的明的胆碱能副作用小、半衰期长，因此比新斯的明应用更广泛。吡啶斯的明通常在15～30分钟内起作用，尽管可能有衰减效应，但疗效可持续3～4小时，一般是每4～6小时给予30～60mg，单剂量可高达90mg、甚至120mg来达到临床最佳疗效，但3小时的摄入量超过120mg不可能再增加疗效，而且会有严重的胆碱能副作用。如患者半夜或清晨醒来时肌无力的症状重可在睡前服用溴化吡啶斯的明控释片（Mesti-nonTimespan）180mg，但控释片的吸收情况不明，许多MG专家不主张频繁使用或白天使用控释片。胆碱酯酶抑制剂的副作用与毒蕈碱和烟碱能突触间乙酰胆碱（Ach）的浓度有关，常见的是毒蕈碱样副作用，包括胃肠痛性痉挛、腹泻、恶心、呕吐，泪液、唾液和支气管分泌物增加，多汗，心动过缓。毒蕈碱受体拮抗剂，如溴环扁吡酯、莨菪碱和阿托品可减轻这些副作用，但不宜预防性使用。多数患者单用胆碱酯酶抑制剂开始疗效很明显，几个月后即使加大剂量疗效也会逐渐减弱，而且大量的溴化物可引起溴中毒和急性精神病，因此应考虑与其他药物联合使用[2]。
2抗CD4抗体阻断法
在MG患者胸腺内，AchR反应性T细胞含量远远高于同一患者外周血中的含量，尽管正常人胸腺内也存在这类细胞，但数量明显低于MG患者，这说明MG患者体内的确存在AchR反应性T细胞株。Hobldfed等[3]从MG患者外周血中分离出淋巴细胞，经原代培养建立了对AchR反应性T细胞株，培养的T细胞株每7～14天用电鳗（Torpedo）的AchR刺激1次，并用IL-2维持细胞生长，3个月后，这些细胞仍保持对AchR的反应性。用单克隆抗体鉴定这些细胞的亚型，均为CD3、CD4阳性，而CD8阴性，视为典型的Th亚群，且体外实验证明该细胞株能促进AchR-ab的产生，这一作用受MHC-Ⅱ类分子限制。这些研究结果不仅证实了针对AchR的体液免疫反应有特异性的Th参与，而且为针对Th的作用进行MG的免疫治疗提供了可行性。近年欧美有学者就根据Th能促进AchR-ab产生这一现象，用抗CD4单克隆抗体对MG患者进行治疗，并收到一定疗效。Ahlberg[4]等在用抗CD4单克隆抗体对MG患者进行实验治疗时，患者在用使用抗CD4抗体7天后，其临床症状得到改善，实验室检测发现CD+4/CD+8细胞比值下降，IL-2产生降低，AchR反应性Th细胞增生反应消失。
3.皮质类固醇
皮质类固醇是一种广泛用来治疗MG的免疫抑制剂，80%以上的病人使用后可获得显著改善，尽管缺乏随机对照实验，但许多MG专家认为皮质类固醇是MG最有效的口服免疫抑制剂。每天1～1.5mg/kg，2～4周内就可发挥临床疗效，如果在该剂量范围内效果明显，4周后可改为每天1～1.5mg/kg，隔日1次。多数病人静脉给予大剂量甲基强的松龙后1～8周症状改善，且赖受性好。开始应用大剂量皮质激素时1/3～1/2患者病情会恶化，8.6%患者可能需要气管插管，只有住院患者才有可能用大剂量皮质激素治疗。为避免病情暂时性恶化，先使用小剂量强的松10～25mg/d，每隔几天增加10～20mg至最大剂量，病人症状明显改善后，不能快速减量。
4免疫抑制剂
对于作为自身免疫性疾病的MG患者来说，免疫抑制剂治疗是有效的，一般应用于CHEI和类固醇皮质激素疗效不佳的病人，常用药物包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲喋呤、环孢素A等，其作用机理主要是抑制细胞及体液免疫，从而使多数病情得以缓解，总有效率达60%～80%，主要副作用有恶心、呕吐、厌食、口腔溃疡、脱发、白细胞及血小板减少、出血以及肝肾功能损害。
5胸腺切除术
行胸腺切除术治疗MG已有60余年历史，普遍认为胸腺切除术对从青春期到60岁发病的全身型MG患者有益，但从未进行过随机对照研究。最近，美国神经病学学会回顾性分析了MG胸腺切除术的非随机对照研究，选择了1953～1998年发表的28篇研究[5]，多数研究认为胸腺切除术有益，但总的说来益处很小，手术优于非手术治疗的相对中位数是2.1（考虑到非手术治疗的缓解率中位数为10%，手术治疗仅轻度优于非手术治疗），其完全缓解的相对中位数是1.6，改善是1.7，存活是1.1。亚组分析表明仅中度或重度MG患者（Osserman2b）胸腺切除术后可获得显著改善，手术组和非手术组的基线水平不同，且很多患者做的是部分胸腺切除术，这些因素可会干扰疗效评估。没有一项研究是用盲法评估的，因此不能确定MG患者症状改善是胸腺切除术的结果还是手术组和非手术组的基线水平不同所致。目前正在对非胸腺瘤患者进行一项国际性前瞻、单盲、随机对照实验。
6静脉注射免疫球蛋白（IVIg）
该疗法首例报告在1984年，55例病人应用大剂量免疫球蛋白后均出现可喜的反应，有学者治疗12例全身型MG患者，获显著效果。其作用机理可能为静注免疫球蛋白可在AchR位点上取代AchRAb，从而保护AchR免遭AchRAb的损害。
有关重症肌无力的治疗方法还有降低血中AchRAb的措施、中药治疗、特异性免疫治疗、T细胞疫苗接种等，目前对MG的治疗缺乏有效且对机体免疫反应无广泛抑制的方法，许多有关MG免疫治疗的研究还仅限于动物实验或个例报道，真正用于临床还需进一步探讨，随着MG分子发病机制的深入，必将找到一种较为理想的免疫治疗方法。
综上所述，MG的治疗，不论药物或手术，以早期治疗效果较好，且应根据病情及早选用综合疗法，分阶段治疗。目前许多疗法的机理尚不够清楚，药物治疗剂量，疗程等方面也存在许多争议。但随着免疫学及分子生物学方面对MG发病机制的不断研究，探索新的高效和特异性疗法，可望进一步提高疗效。
参考文献：
[1]张润希，李保华，徐金枝，张苏明.重症肌无力治疗的现状和进展[J].临床神经病学杂志，1999，05：313-314.
[2]RichmanDP，AgiusMA.Treatmentofautoimmunemyastheniagravis[J].Neurology，2003，61：1652-1661.
[3]LefvertAK.Humanandexperimentalmyastheniagravis.In：Wiley，et.Autoimmunity：PhysiologyandDisease[J].Stockholm：Wiley-Liss，1994，267～272.
[4]AhlbergR，YiQ，PirskanenR，etal.TreatmentofmyastheniagraviswithantiCD4antibody[J].Neurology，1994，44（9）：1732～1737.
[5]GronsethGS，BarohnRJ.Thymectomyfornon-thymomatousautoimmuneMyastheniagravis(anevidence-basedreview）[J].Neurology，2000，55：7-15.