（南通大学附属海安人民医院儿科江苏海安226600）
【摘要】目的：探讨利巴韦林联合蓝芩口服液治疗手足口病临床效果。方法：将201例手足口病患儿随机分为3组：对照组给予利巴韦林注射液治疗，热毒宁组在对照组的基础上给予热毒宁注射液治疗，蓝芩组在对照组的基础上给予蓝芩口服液治疗。观察治疗前后3组患儿肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、血清免疫球蛋白-M（IgM）、免疫球蛋白-A（IgA）、免疫球蛋白-G（IgG）、T淋巴细胞亚群水平，统计3组患儿退热时间、口腔溃疡愈合、皮疹消退时间、开始进食时间。结果：3组治疗后TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平与治疗前相比较均显著降低（P均＜0.05），且蓝芩组与同期热毒宁组和对照组相比较均显著降低（P均＜0.05）。IgA、IgM和IgG水平与治疗前相比较均显著升高（P均＜0.05），且蓝芩组与同期对照组和热毒宁组相比较均显著升高（P均＜0.05）。CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞与治疗前相比较均显著升高（P均＜0.05），且蓝芩组与同期对照组和热毒宁组相比较均显著升高（P均＜0.05）。蓝芩组和热毒宁组退热时间、口腔溃疡愈合时间和皮疹消退时间均低于对照组（P均＜0.05），且蓝芩组与对照组相比较均显著降低（P均＜0.05）。结论：利巴韦林联合蓝芩口服液效果优于单独应用利巴韦林和利巴韦林联合热毒宁注射液，值得临床推广应用。
【关键词】手足口病；利巴韦林；蓝芩口服液；热毒宁注射液
【中图分类号】R725.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）30-0156-03
手足口病是由肠道病毒71型（EV71）、A组柯萨奇病毒（CoxA）和埃可病毒（Echo）等病毒的血清型引起的急性传染病，以发热和手、足、口腔、臀部等部位的皮疹或疱疹为主要临床表现，少数病例病情严重，进展迅速，可致死亡[1]。利巴韦林是广谱类抗病毒药物，可干扰病毒的DNA、RNA复制，改善机体免疫功能，是治疗手足口病的常用药物[2]。蓝芩口服液和热毒宁均为中成药，具有抗病毒、增强免疫力等多种功能，临床配合利巴韦林治疗手足口病效果均优于多应用利巴韦林[3-4]。目前尚未见二者治疗手足口病疗效对比的报道，笔者对手足口病患儿分别采用蓝芩口服液和热毒宁分别联合利巴韦林治疗，旨在探讨更优的手足口病治疗方案，现报告如下。
1.资料与方法
1.1一般资料
选择2016年1月至2016年12月在我院就诊的手足口病患儿201例，均符合国家卫计委2013年版《手足口病诊疗指南》的诊断[5]；年龄1～6岁，病程≤3d，性别不限；未接受过其他抗病毒治疗；患儿家长对研究内容知情并签署知情同意书。排除先天性疾病患儿；合并心肌炎、脑膜炎、肺炎等疾病者；合并心、肝、肾、血液系统严重障碍者；合并细菌或支原体感染者；合并中枢神经系统损害者；精神疾病患儿；对本研究中药物过敏者；不能取得知情同意书者。采用随机数字表法将患儿分为3组：对照组67例，男37例，女30例；年龄1～6（2.81±1.07）岁；临床症状：发热52例，口腔溃疡67例，手足疱疹67例，臀部疱疹31例，膝部丘疹22例；血细胞检查：淋巴细胞升高42例，白细胞升高18例；病程16～61（34.36±8.75）h。蓝芩组67例，男36例，女31例；年龄1～6（2.74±1.13）岁；临床症状：发热55例，口腔溃疡67例，手足疱疹67例，臀部疱疹33例，膝部丘疹21例；血细胞检查：淋巴细胞升高44例，白细胞升高13例；病程14～60（32.93±9.01）h；病程14～62（35.82±10.77）h。热毒宁组67例，男34例，女33例；年龄1～6（2.87±1.22）岁；临床症状：发热53例，口腔溃疡67例，手足疱疹67例，臀部疱疹31例，膝部丘疹23例；血细胞检查：淋巴细胞升高41例，白细胞升高16例；病程15～66（35.03±11.29）h。3组患儿性别、年龄、临床症状、血细胞检查、病程等一般资料相比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。
1.2治疗方法
对照组患儿给予维持水电解质平衡、炉甘石洗剂外敷，利巴韦林注射液10～15mg/kg+生理盐水100mL静脉滴注，速度40～60滴/min，1次/日，口腔炎外用西瓜霜喷剂，发热者给予退热处理。蓝芩组在对照组的基础上给予蓝芩注射液治疗，1～5岁患儿5mL/次，＞5岁10mL/次，3次/日，如有轻度腹泻，可适当减少用药次数。热毒宁组在对照组基础上给予热毒宁注射液，热毒宁注射液0.6mL/kg，加入5%葡萄糖注射液200mL，静脉滴注，1次/d。三组均以5d为1疗程。
1.3观察指标
（1）治疗前后抽取3组患儿空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10），采用免疫比浊法检测血清免疫球蛋白-M（IgM）、免疫球蛋白-A（IgA）和免疫球蛋白-G（IgG）水平，采用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群水平。（2）观察3组患儿退热时间、口腔溃疡愈合、皮疹消退时间、开始进食时间。
1.4统计学方法
采用SPSS23.0软件包进行统计学处理，计量资料采用（x-±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t法，计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.结果
2.13组治疗前后细胞因子水平比较
3组治疗前TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平相比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）；3组治疗后TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平与治疗前相比较均显著降低（P均＜0.05），且蓝芩组与同期热毒宁组和对照组相比较均显著降低（P均＜0.05）。见表1。
2.23组治疗前后免疫球蛋白水平比较
3组治疗前IgA、IgM和IgG水平相比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）；3组治疗后IgA、IgM和IgG水平与治疗前相比较均显著升高（P均＜0.05），且蓝芩组与同期对照组和热毒宁组相比较均显著升高（P均＜0.05）。见表2。
2.33组治疗前后T淋巴细胞水平比较
3组治疗前CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞相比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）；3组治疗后CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞与治疗前相比较均显著升高（p均＜0.05），且蓝芩组与同期对照组和热毒宁组相比较均显著升高（P均＜0.05）。见表3。
2.43组临床效果比较
蓝芩组和热毒宁组退热时间、口腔溃疡愈合时间和皮疹消退时间均低于对照组（P均＜0.05），且蓝芩组与对照组相比较均显著降低（P均＜0.05）。见表4。
表43组临床效果比较（x-±s，d）
注：①与对照组相比较，P＜0.05；②与热毒宁组相比较，P＜0.05。
3.结果
手足口病致病的重要环节为病毒引起的宿主免疫反应，患儿的免疫状态对病程和临床转归具有重要影响。CoxA、EV71等病毒感染后，可导致机体免疫球蛋白消耗增加，机体体液免疫功能受到抑制，研究显示，手足口病患儿IgA、IgG和IgM等免疫球蛋白水平均显著低于正常儿童，与病情严重程度程反比[6]。病毒不染可刺激单核细胞和肺巨噬细胞释放炎性因子，TNF-α、IL-6、IL-1β为促炎细胞因子，可激活多种免疫和炎症反应，TNF-α、IL-6、IL-1β大量分泌可引起全身炎症性疾病[7]。IL-10为抗炎因子，手足口病患儿促炎症因子大量释放，激发炎症反应，机体会启动代偿性抗炎反应机制，IL-10水平分泌增加对抗过度的炎症因子，也有研究显示手足口病患儿早期同时有促炎因子和抗炎因子的超高水平表达，认为手足口病从发病开始即表现为免疫抑制和免疫亢进同时存在[8-9]。T细胞是胸腺中分化成熟的淋巴细胞，产生细胞免疫应答，T细胞可进一步测定为CD4+T细胞和CD8+T细胞，CD4+T细胞为辅助性T细胞，可激活其它类型免疫细胞，CD8+T细胞为抑制性T细胞可调节机体免疫反应和发挥细胞毒作用消灭感染细胞，手足口病患儿体内CD3+T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞均显著低于正常儿童，提示患儿细胞免疫功能和抗感染能力下降[10]。
中医无手足口病之病名，多将其归于“湿温”、“时疫”等范畴，多因内蕴湿热，外感时疫邪毒，侵袭肺脾二经，肺主皮毛故可见发热、流涕、咳嗽等感冒症状，脾主四肢，开窍于口，邪毒郁而化热为疹，毒透成疮，导致手足口部位出现红疹、水疱，治宜清热解毒、利咽消肿[11]。蓝芩口服液由板蓝根、黄芩、黄柏、胖大海、栀子等药物有效成分组成，方中板蓝根利咽消肿、凉血解毒，黄芩清热燥湿、泻火解毒，黄柏清热燥湿，胖大海利咽解毒、润肺清热、开宣肺气，栀子凉血解毒，全方共奏清热解毒、清肿利咽、宣畅肺部气机之效果。临床研究显示，蓝芩口服液具有抗炎、抗病毒、增强免疫力等功能，可缩短手足口病患儿体温恢复时间和疱疹消退时间[12-13]。热毒宁由青蒿、金银花和栀子组成，青蒿可清热除蒸，金银花清热解毒、凉散风热，栀子泻火除烦、清热利湿，全方具清热解毒、凉风散表之功效。临床研究显示，热毒宁注射液具有抗炎、抗菌、镇痛、提高免疫等功能，联合利巴韦林治疗手足口病可提高临床效果，缩短患儿疱疹消失时间、退热时间、住院时间[14-15]。
本研究结果显示，蓝芩组患儿TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平、退热时间、口腔溃疡愈合时间、皮疹消退时间均低于热毒宁组和对照组，免疫球蛋白和T淋巴细胞亚群水平均高于热毒宁组和对照组。结果提示，蓝芩口服液和热毒宁注射液联合利巴韦林均可提高患儿免疫力，降低炎症反应程度，提高临床疗效，蓝芩口服液联合利巴韦林效果更佳，值得临床推广应用。
【参考文献】
[1]周娟，李纳.手足口病患儿血清高敏心肌肌钙蛋白T、心肌酶和心电图变化与心肌受损的关系[J].山东医药，2014，54（45）:86-88.
[2]贾燕.热毒宁注射液联合利巴韦林注射液治疗小儿手足口病疗效观察[J].临床合理用药杂志，2011，4（15）:55-56.
[3]王绚，许静，徐进，等.热毒宁注射液治疗手足口病的系统评价[J].中国实验方剂学杂志，2016，22（19）:171-176.
[4]史宁，郭怀举，李艳蕾，等.蓝芩口服液联合利巴韦林治疗小儿手足口病的meta分析[J].国际中医中药杂志，2015，37（4）：357-362.
[5]李登云.手足口病合并脑炎患儿血清和脑脊液肿瘤坏死因子α、神经元特异性烯醇化酶和S100B蛋白水平检测及其临床意义[J].中国基层医药，2016，23（2）:229-232.
[6]周艳，徐元宏.手足口病患儿血清细胞因子与免疫球蛋白水平检测与分析[J].临床输血与检验，2011，13（1）:27-29.
[7]罗红芳，龙月婷，梁建华，等.单磷酸阿糖腺苷联合黄芪注射液对小儿手足口病患者血清cTnI、IL-1β、IL-10及TNF-α水平的影响[J].中国生化药物杂志，2015，35（9）:121-123.
[8]黄小菲，范联，陈国华.手足口病患儿血清IL-6、IL-10、IL-17水平的变化及其临床意义[J].重庆医学，2012，41（30）：3157-3159.
[9]王中玉.热毒宁联合丙种球蛋白治疗手足口病及对血清炎性细胞因子与心肌酶的影响[J].山东医药，2014，54（36）:68-70.
[10]况凡.手足口病患儿淋巴细胞亚群与红细胞锌及超敏C反应蛋白水平分析[J].重庆医学，2016，45（1）:69-70.
[11]沈世富.蓝芩口服液联合康复新液治疗小儿手足口病的疗效分析[J].河北医院，2013，35（19）:3012-3013.
[12]姜如萍.蓝芩口服液佐治疗儿童手足口病38例疗效观察[J].中国中西医儿科学，2013，5（4）:328-329.
[13]聂怀莲.蓝芩口服液治疗小儿手足口病92例的临床分析[J].中国临床新医学，2010，3（1）:82-83.
[14]梁驰，黎敏，梁飞雁.热毒宁联合利巴韦林治疗小儿手足口病的临床疗效[J].中国现代医生，2016，54（27）:65-68.
[15]慕永平，陈晓蓉，张爱军，等.热毒宁注射液治疗儿童手足口病的随机对照研究[J].中国中西医结合杂志，2011，31（9）:1209-1212.