蒋文涛[1]2004年在《肝移植术后病人新山地明C_2监测及临床意义》文中指出环孢素A(Cyclosporine A，CsA)是移植术后常用的免疫抑制剂，由于其治疗指数低，临床应用时要求进行血药浓度监测。随着微乳化制剂新山地明的广泛应用，一直被临床使用的标准谷浓度(C_0)监测不能反映新制剂峰值浓度(C_(max))提高，达峰时间(T_(max))缩短的特点。新山地明(Neoral)的药动学分析显示，环孢素A的吸收主要在服药后4小时内，而且此间个体间与个体内变异最大，环孢素的免疫抑制效果与血药浓度呈正相关。故服CsA后0-4小时的药物浓度时间线下面积(AUC_(0-4))最能反映CsA的免疫抑制强度，是预测急性排斥反应敏感性很高的指标，但它需要多时间取样不便于作为常规的监测方法。因此，有必要寻找准确性最高的单样本替代指标。国外许多中心已经尝试使用服药后2小时浓度(C_2)作为监测指标，并得到比C_0监测更好的临床效果。本文以临床病例为研究对象，阐明C_2监测的临床意义，探讨肝移植术后CsA药代动力学特点，比较C_2监测与C_0监测的临床效果。 本研究包括两部分： 第一部分对17例首次全肝移植病人进行20次CsA的药动学监测，使用荧光偏振免疫测定仪(TDx)采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定全血CsA浓度，对病人服药后即刻，0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，9，12h血CsA浓度进行测定，再应用3P97分析软件计算出药物浓度时间曲线下面积AUC(0-4)及AUC(0-12)。通过直线回归分析比较C_0，C_2及AUC各点与AUC(0-4)及AUC(0-12)的相关性，比较其相关系数(r)，发现C_2，C_4对AUC(0-4)及AUC(0-12)的相关性均高于Co(P＜0.05)，实际证明了肝移植病例的C_2监测优于C_0监测，本研究还发现C_2对筛选出CsA吸收不良病人有很大帮助，再通过C_4或C_6的监测可区别CsA的低吸收者及慢吸收者。 第二部分随机选择30例以C_0为监测指标调整CsA用药的首次全肝移植病人为观察对象，以其同期C_2浓度是否＜800ng／ml分为C_2浓度过低组及C_2浓度非低组，比较两组急性排斥反应发生率，分别为42.9%(3/7)和4.3%(1/23)，两组差异显着(P<0.05)，说明CZ浓度过低组的急性排斥反应发生率高于CZ浓度非低组。再以同期cZ浓度是否)1200ng/ml分为c:浓度过高组及C:浓度非高组，比较两组肾毒性发生率，分别为71.4%(5/7)和13.0%(3/23)，两组差异显着(P<0.01)，说明C:浓度过高组肾毒性发生率高于C:浓度非高组。 结论: 1、CZ与AUC(0一4)及AUC(O一12)的相关性均高于C。。 2、使用CZ监测可筛选出对CsA吸收不良的病人，再对这些病人监测C。或C6，可鉴别出CsA低吸收者还是慢吸收者，可帮助临床调整用药。 3、CZ监测对急性排斥反应的预测优于c(，。 4、CZ监测对CsA肾毒性的监测优于C。。
陈耿[2]2002年在《Neoral～? C-2监测在中国肝移植受体中的有效性评估及目标浓度设定》文中研究说明目的：环孢素A(cyclosporine A，CsA)的临床应用中面临的一个挑战是在狭窄的治疗窗中产生足够的T细胞免疫抑制作用，并将不良反应的风险降到最低。这一挑战提高了治疗药物监测在移植受体中的重要性。微乳化CsA(Neoral)是目前世界上应用最为广泛的免疫抑制剂。传统的谷浓度(trough level，C-O)不能很好的预测临床预后，不是一个理想的监测指标。虽然研究表明浓度-时间曲线下面积(area under concentration versus time curve，AUC)是一个非常敏感的预测临床预后的指标，但其繁琐的采样步骤和昂贵的费用限制了其临床应用。国外的研究表明服用Neoral后2小时浓度(2-hour post dose level，C-2)与AUC具有较高的相关性，可以替代C-O作为CsA浓度监测的常规方法。由于人种及遗传背景的差异，国外的研究结果并不一定适用于我国移植受体，目前国内对C-2监测的认识多来自临床的回顾性资料，尚缺乏科学性更强的前瞻性研究。本研究的目的在于通过药代动力学研究和临床随机对照研究，探讨Neoral在我国肝移植受体中的药代动力学特点，全面评估不同监测方法及不同监测范围的安全性和可靠性，并初步确定适合我国肝移植受体的C-2目标浓度范围。 方法：1、药代动力学研究：通过定期测定22例我国肝移植受体口服Neoral前及服药后1、2、3、4小时的血药浓度，采用个体及群体药代动力学的方法计算出个体内和个体间变异系数(CV％)，同时采用直线回归分析计算不同采样点与AUC的相关系数，探讨我国肝移植受体在Neoral吸收期的药代动力学特点，为C-2监测的临床应用提供一定的理论依据。 2、临床研究：将31例肝移植术后1月以上的我国肝移植受体按照术后时间随机分为C-0组(n=9)、高浓度C-2组(n=11)、低浓度C-2组（n—11），每组均设定了相应的目标浓度范围，随访期间除定期监测CSA浓度外，同时监测心、肝、肾功能、机体免疫状态及排斥反应的发生情况。结果：l、药代动力学研究：Neoral血药浓度和AUC的个体内和个体间变异系数均在服药头 2个小时达到高峰，此后逐渐下降。术后 10一口天个体间的浓度及AUC变异系数均最高。C－2与AUC的相关性最高，相关系数Y q．96，C对与 AUC的相关性最差，Y ＝0石7。并且 C工与 AUC相关性的稳定性最好，随访期间 Y 2一直维持在 0．gi以上。 2、临床研究：低浓度 C－2组口服 Neoral的剂量最低，仅为 2．40土0二6m的办，与O0组和高浓度O2组相比差异非常显着J动刀01）。低浓度C－2组心、肝、肾功能受损程度最小，高浓度C－2组受损伤程度最重。低浓度 C一二组的 CD4“／CDS”T细胞比值为 l．10土 0．46，与 C－0组无显着差异（P＞0刀5）。各组的排斥反应发生率无显着差异。低浓度＊－2组的临床获益率最高，为72．73％，，高浓度CE组最低，仅为9刀9％。结论：l、个体和群体药代动力学分析表明，Neoral吸收期的变异性主要集中在服药后头2个小时。服药后1周左右是变异性最大的时期。 2、直线回归分析表明，服用Neoral后2个小时的血药浓度与药物暴露量（AUC）相关性最强。并且这种相关性的稳定性较好。 3、通过合理的设定目标浓度范围，C－2监测可以大幅度的降低Neoral的口服剂量，在明显降低毒副作用的同时不增加排斥反应的发生率。 ＃、适合中国成人肝移植受体的术后 we。IC2目标浓度范围为：术后 1－6月 600－800 ng／ ml，术后 6－12月 400－600ng．／ml，术后 12 月以上200400ng／ttil
高宝山[3]2007年在《肾移植术后监测环孢素A血药浓度C_2的临床意义》文中认为[目的]探讨监测肾移植术后早期服用环孢素A(CsA)患者血药浓度峰值(C2)对判定CsA抗排异疗效及毒副作用的临床意义。[方法]回顾性分析我院2003年6月～2006年4月期间以CsA为基础免疫抑制剂的78例肾移植受者,术后6个月内采用单抗免疫荧光偏振法(TDX)同步监测CsA全血谷浓度(C0)和峰浓度(C2),共测定996次,对比研究C0和C2的监测在预测肾移植术后早期急性排异反应和急性肝、肾毒性中的价值。[结果]在观察期内,16例发生急性排异反应,8例发生急性肝中毒,6例发生急性肾中毒。术后各时间段急性排异组CsA谷浓度C0与正常组相比无统计学差异(P﹥0.05),而各时间段急性排异组CsA峰浓度C2明显低于正常组C2(P<0.01)。术后1个月内,急性肝、肾中毒组C0及C2均明显高于正常组的C0及C2(P<0.01)。术后2～6月,急性肝、肾中毒组C0高于正常组C0(P<0.05),而急性肝、肾中毒组C2明显高于正常组C(2P<0.01)。[结论]监测CsA谷值浓度(C0)不能有效预测肾移植术后急性排异反应的发生,监测CsA峰值浓度(C2)能有效预测肾移植术后急性排异反应的发生;监测CsA谷值浓度(C0)及峰值浓度(C2)均能预测肾移植术后急性肝、肾中毒的发生,但C2比C0更敏感;肾移植术后早期监测CsA峰值浓度(C2)可及时发现对CsA吸收不良的病例,有效预防肾移植术后急性排异反应的发生。
陈耿, 董家鸿[4]2003年在《环孢素A治疗药物监测的研究进展》文中研究指明1 概述 治疗药物监测 (Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ,ＴＤＭ)是近 2 0年来在医药学领域发展起来的一门新学科 ,其目的是采用现代分析测试技术 ,定量的测定生物样品中的药物及代谢物浓度 ,并利用药代动力学的原理和公式使给药方案
彭承宏, 周光文, 杨卫平, 蔡伟耀, 李宏为[5]2002年在《C_2监测,优化肝移植中新山地明用药方案》文中指出环孢素Ａ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ，ＣｓＡ）作为移植免疫抑制剂之重要基石，已在全球范围多种器官移植领域广泛应用。近年，环孢素Ａ（商品名山地明）微乳化（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）即新山地明（Ｎｅｏｒａｌ，ＮＥＯ）的设计使ＣｓＡ的
李丽君[6]2011年在《肾移植稳定期患者口服国产环孢素监测指标与药代动力学研究》文中认为目的：研究国产环孢素A (cyclosporine A, CsA)不同品牌制剂体内药动学特征；探讨国产环孢素的监测指标C0和C2在预测肾移植术后稳定期排异反应和肝、肾毒性的适宜性。方法：对泰安市中心医院2009年6月-2010年3月期间以CsA为基础免疫抑制剂的服用“田可”及“新赛斯平”的肾移植受者进行血药浓度监测：1.采用荧光偏振免疫法(FPIA)测定患者服药前及服药后0.25,0.5,0.75,1,2,3,4,5,6,9,12h血浆中CsA的血药浓度,采用DAS2.0软件,绘制体内药时曲线,计算药代动力学参数,分别描述两种不同制剂的体内药动学特征；2.分析比较肾移植患者术后稳定期内服用不同环孢素国产制剂的血药浓度(C0、C2)、AUC0-12h,分别考察两种制剂的C0、C2与药时曲线下面积(AUC)的相关性,探讨确定肾移植术后稳定期与环孢素疗效及毒副作用相关的监测指标。结果：FPIA法测定的服用“田可”的7例患者血药浓度Co (ng/ml)分别为63.71、219.42、74.24、184.41、106.6、75.08和204.01,平均值为132.50±67.65,C0与AUC0-12h的相关系数为0.9312; C2 (ng/ml)分别为456.42、1037.67、747.03、918.41、1004.72、552.05和767.41,平均值为783.39±221.31,C2与AUC0-12h的相关系数为0.8914。AUC(0-∞) (ug/L*h)分别为2326.20、4968.23、3235.15、4502.46、4275.33、3018.78、4515.29。T1/2(h)分别为3.30、3.31、4.21、4.08、5.30、6.54、4.26。Tmax(h)分别为1、2、1、2、2、1、2。Cmax(ug/L)分别为728.34、1037.67、767.38、918.41、1004.72、824.26、767.41。服用“新赛斯平”的8例患者血药浓度Co(ng/ml)分别为87.48、167.03、84.51、62.41、118.73、34.79、261.0和244.08,平均值为132.52±83.78,C0与AUC0-12h的相关系数为0.9722；C2(ng/ml)分别为855.67、940.22、606.4、343.97、599.03、410.95、1005.52和1366.67,平均值为766.05±341.03,C2与AUC0-12h的相关系数为0.9152。AUC(0-∞)(ug/L*h)分别为3282.49、4030.11、2609.18、1873.35、4076.34、2001.50、6774.71、6804.36。T1/2(h)分别为3.92、3.66、3.81、3.87、6.01、2.90、5.24、4.54。Tmax(h)分别为2、2、2、2、1、2、1、2。Cmax(ug/L)分别为855.67、940.22、606.4、343.97、1074.02、410.95、1017.25、1366.67。结论：肾移植稳定期患者服用“新赛斯平”和“田可”后,与C2相比,C0与AUC具备更好的相关性。因此,由于人群和制剂因素的差异,国外使用C2作为肾移植术后服用CsA的监测指标并不完全适用于国内。肾移植稳定期患者服用国产环孢素制剂时采用Co作为监测指标是可行的。由于本研究试验例数有限,该结论有待更大的样本量进一步验证。
卢安卫[7]2005年在《以FK506为基础的免疫抑制方案在肝移植后应用的合理性研究》文中认为目的 为了比较以FK506为基础的免疫抑制方案在肝移植后应用的有效性与安全性,以找到合理的联用方法及不同阶段合适的血药浓度,以达到能对移植肝有效的保护,并把对机体的毒副作用减少到最低水平。 方法 本实验为单中心、随机、开放、前瞻性实验研究。从2001年2月到2004年7月94例成人尸体肝移植患者初始给予FK506为基础的免疫抑制方案治疗,按随机分为二联(FK506+糖皮质激素)、叁联(FK506+MMF+糖皮质激素)、四联(FK506+MMF+糖皮质激素+赛尼哌)方案组,四联方案组中根据血药浓度分为高浓度(QH)组与低浓度(QL)组。术后随访6个月。急性排斥反应率,移植肝存活率作为有效性指标;患者生存率、高血压、高血糖、神经毒的发生率,细菌感染、巨细胞病毒感染、乙肝病毒再感染的发生率,肝功能、肾功能、血叁系、血脂水平作为安全性指标。 结果 二联、叁联、四联免疫抑制方案各组之间比较:FK506均浓度:在术后1个月内,四联组比二联、叁联组均显着低(P=0.015,0.042);在术后2个月—3个月内,叁联、四联组均比二联组显着低(P=0.005,0.002);在术后4个月—6个月内,叁组的血药浓度无显着性差异。术后6个月内急性排斥反应率:二联组为25.9%,叁联组为11.1%,四联组为7.5%;二联组与四联组比差异有显着性(P=0.038)。6个月人/肝存活率叁组之间差异无显着性。在术后6个月内高血压、
夏永祥[8]2004年在《环孢素A及其联合用药对CYP3A活性影响的研究》文中研究表明目的：探讨环孢素A(CsA)及其与甲基强的松龙(MP)、氟康唑(Flu)合用时对大鼠和我国正常成人肝脏CYP3A活性的影响。 方法：(1)分别制备大鼠和人肝微粒体，加入不同浓度的CsA0μmol／l、10μmol／l、20μmol／l、40μmol／l作用，以红霉素为底物，经过NADPH系统孵育后，利用分光光度法测定人和大鼠肝微粒体的红霉素N-脱甲基酶(ERD)活性。(2)在人肝微粒体中先加入10μmol／lCsA，再加入200μmol／l MP，测定ERD活性。(3)在人肝微粒体中先加入10μmol／lCsA，再加入25μmol／l Flu，测定ERD活性。(4)收集5例肝移植术后患者服用环孢素A抗排斥的同时联用甲基强的松龙，其环孢素A血药浓度变化的数据资料和联用前后肝功能(ALT、AST、GGT)、肾功能(Urea、Cr)变化的资料。 结果：CsA单独作用时，在人肝微粒体中，CsA10μmol／l、20μmol／l、40μmol／l剂量组与对照组相比，CYP3A活性具有显着性差异，随着CsA浓度增加，CYP3A活性下降；在大鼠肝微粒体中，CsA除低剂量组外，各组与对照组相比亦具有显着性差异，总体上，随着CsA浓度增加，CYP3A活性下降。此外，在人肝微粒体中，Flu与CsA联合作用较CsA单独作用相比，CYP3A的活性有显着性降低；MP与CsA联合作用时，CYP3A的活性也有显着性降低。临床上，患者同时服用环孢素A和甲基强的松龙时，环孢素A的血药浓度与单独服用环孢素A相比显着性升高，肝肾功能指标中除ALT、AST外其余指标在联用前后都无显着性变化。 结论：CsA是CYP3A的活性抑制剂；MP与CsA联用加强了CsA南京医科大学硕士学位论文对人肝微粒体CYP3A活性的抑制作用，在临床上联用MP可升高CSA的血药浓度，其最大效应出现在联用后第八天，MP有提高CsA生物利用度的作用;Flu与CSA合用时加强了CsA对CYP3A活性的抑希，{作用。
佚名[9]2002年在《外科理论与实践 2002年 第7卷 总目次》文中认为甲状腺腔镜甲状腺…………………………………………………………………………………………………………叶大森(181)桥本病与甲状腺癌、甲状腺结节的关系及治疗…………………………………………………………王晓亮段建中(316)喉返神经喉外分支的临床意义（附13例
颜秋梅[10]2010年在《免疫抑制剂硫唑嘌呤合成新工艺研究》文中进行了进一步梳理硫唑嘌呤是应用广泛的免疫抑制剂,其中间体也是重要的医药化工原料。论文在查阅国内外文献的基础上,对硫唑嘌呤及其中间体的合成方法作了综合评述。以草酸二乙酯和一甲胺水溶液为原料,酰胺化反应得N,N-二甲基草酰胺,此步收率为85.2%。同时对羧酸衍生物的酰胺化反应机理进行了探讨,对N,N-二甲基草酰胺合成工艺进行了研究和实验探索。研究了5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐的合成反应机理及过程,先以N,N-二甲基草酰胺与五氯化磷经缩合反应得5-氯-1-甲基咪唑,再将98%的硝酸加入溶于丙酮溶剂的5-氯-1-甲基咪唑,成盐反应得5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐,两步收率为77.5%。对咪唑类化合物的硝化反应进行了探讨,研究了5-氯-1-甲基咪唑硝酸盐的硝化反应及其机理,将其加入一定比例的醋酸和浓硫酸混合液中加热反应得5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑,收率为92.9%。分别采用五硫化二磷和劳森试剂为硫化剂,与次黄嘌呤反应合成6-巯基嘌呤,收率分别为65.2%和90.0%。并对劳森试剂对羟基的巯基化反应进行机理探讨和研究。以碳酸氢钠为催化剂,以6-巯基嘌呤和5-氯-1-甲基-4-硝基咪唑为原料,在水溶液中回流反应生成目标产物硫唑嘌呤,收率为94.6%。用红外、核磁共振、质谱等有机光波谱手段对合成化合物的结构进行了鉴定和表征,研究了产品和中间体的色谱含量测定方法。通过优化实验确定了硫唑嘌呤及其中间体的合成工艺参数,确定了适合工业化生产的合成新工艺路线,为该产品的工业化生产提供了理论依据。
参考文献：
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[3]. 肾移植术后监测环孢素A血药浓度C_2的临床意义[D]. 高宝山. 吉林大学. 2007
[4]. 环孢素A治疗药物监测的研究进展[J]. 陈耿, 董家鸿. 第叁军医大学学报. 2003
[5]. C_2监测,优化肝移植中新山地明用药方案[J]. 彭承宏, 周光文, 杨卫平, 蔡伟耀, 李宏为. 外科理论与实践. 2002
[6]. 肾移植稳定期患者口服国产环孢素监测指标与药代动力学研究[D]. 李丽君. 山东大学. 2011
[7]. 以FK506为基础的免疫抑制方案在肝移植后应用的合理性研究[D]. 卢安卫. 浙江大学. 2005
[8]. 环孢素A及其联合用药对CYP3A活性影响的研究[D]. 夏永祥. 南京医科大学. 2004
[9]. 外科理论与实践 2002年 第7卷 总目次[J]. 佚名. 外科理论与实践. 2002
[10]. 免疫抑制剂硫唑嘌呤合成新工艺研究[D]. 颜秋梅. 浙江工业大学. 2010