广西医科大学第一附属医院泌尿外科广西南宁530021
近年来，随着高效广谱抗生素、免疫抑制剂、抗恶性肿瘤药物的广泛应用，器官移植、导管技术以及各种侵袭性治疗的深入开展，导致人体内菌群失调以及免疫能力的降低，条件致病性真菌引起的深部真菌感染日益增多[1-2]。泌尿系统作为真菌的感染常见部位之一，据诸多文献[3-4]报道也正在呈逐年增高趋势。国外的一项调查显示，真菌在院内尿路感染中所占的比例有由1986年-1989年的22%上升至1992-1997年的40%[5]。念珠菌是泌尿系真菌感染的最主要致病菌，所占比例超过95%以上[6]，一般情况来说，念珠菌尿症患者无明显症状，预后也通常良好，只有极少数的病人会继发念珠菌血症[7]。而念珠菌的侵袭性感染（如膀胱炎、肾盂肾炎、前列腺炎、睾丸附睾炎和真菌血症）治疗往往困难，一旦出现真菌性肾盂肾炎或真菌血症，患者的预后极差。因此，在临床工作中我们对此类病人应给予更多地关注和重视。本文就有关近年来真菌性尿路感染诊断及治疗进展情况综述如下。
1.真菌性尿路感染的诊断
1.1诱因的评估
尿中出现真菌可能是由于真菌的污染、定植或感染。因此，根据病人的临床体征尽早的明确病情以及必要时的经验性治疗。90%伴有真菌尿的患者诱发因素包括以下几点：糖尿病、近期使用抗生素使用、尿路医源性操作和留置导尿管、近期的外科手术、伴长期卧床的疾病、怀孕、其他因素（如恶性肿瘤、免疫抑制药物的使用、肾移植）、无法改变的危险因素如高龄和女性。
1.2初步诊断
详细完整的病史记录和泌尿系统的体格检查，以及包括尿试纸、显微镜检、尿液培养等实验室检查。由于在微生物实验室一般真菌的培养周期较长，在临床工作中需加以关注。区分真菌的感染或定殖的尿液实验室检查，主要包括白细胞酯酶、尿培养菌落计数、真菌管型尿的出现以及真菌菌丝的存在，但准确度低下，尤其是对于有留置尿管或伴有泌尿道疾病的患者。血清抗念珠菌抗体（血清沉淀素、凝集素等）的测定有助于诊断，肾念珠菌感染的患者血清沉淀素的阳性率为83%，但约有10%的患者出现假阳性。
1.3进一步确诊
对于无症状的患者，第一步是多次反复的尿常规和尿培养检查。有学者建议使用清洁导尿管收集尿液可降低污染的风险，长期留置尿管的患者，尿液标本采集前尿管最好定期更换。而对于健康无症状的门诊病人，污染的尿液（缺乏无菌操作原则）被认为是导致出现真菌尿的主要原因[8].对伴有持续的念珠菌尿患者需明确诱发因素，如测残余尿量排除尿潴留；通过肾和膀胱超声发现肾盂积水、尿石病、肾脓肿以及真菌球；检查糖化血红蛋白A1c可明确糖尿病的诊断。如果既无可识别的高危因素，也没有表现出尿路症状，可在1-3个月内定期监测尿培养即可。若无症状的门诊病人伴有可识别的高危因素，首先应解决或治疗诱发因素，通常在1-2周后定期检查尿液培养。
对于没有症状的住院患者（特别是在ICU病房），尿液中的真菌可通过肾脏的血液扩散，有继发念珠菌血症的可能。因此，对于所有伴真菌尿的患者应评估继发真菌血行感染的风险。危险因素包括中央静脉导管、全静脉营养、抗生素使用、高危重疾病（高急性生理和慢性健康评估得分）、近期的外科手术（特别是腹部手术）、急性肾功能衰竭、质子泵抑制剂以及鼻胃管的使用。伴有这些高危因素的患者，我们需常规进行血培养，及时的抗真菌治疗也至关重要。
伴有真菌尿症的患者体征多不明显，若在临床上患者有症状，且考虑有真菌性尿路感染可能时，应反复培养排除细菌性尿路感染以证实是由真菌性尿感所引起[9]。
2.真菌性尿路感染的治疗进展
2.1抗真菌的药物治疗
随机对无症状真菌尿患者进行分组，分别予以安慰剂或氟康唑治疗2周。2周过去后检查发现两组间尿中真菌的清除率相近（68%vs65%）。值得注意的是，两组间没有病人发展成为肾盂肾炎或继发真菌血行感染，一般来说，无症状患者多强调尿中真菌的自行清除，治疗可能并没有好处。但对于伴有真菌血行感染高危因素（粒细胞减少性的病人，新生儿）或有尿路医源性操作的患者，无论有无症状，均应考虑抗真菌治疗。
有尿路症状的患者应及时予抗真菌药物治疗，最简单也是最重要的治疗也是口服氟康唑。氟康唑是一种吡咯类抗真菌药，主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。因其主要通过肾脏排泄，导致尿浓度通常大于血清水平的10倍。而尿液分离出常见菌种如白色念珠菌和光滑念珠菌也对氟康唑最敏感，因为其在尿中浓度高，有症状的真菌性尿路膀胱炎的推荐剂量为每日200mg，治疗周期为14天[10]。而其他唑类不易从尿液中排出（包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑），使得这些药物对于念珠菌尿的治疗不明显。
如检出的念珠菌对氟康唑有一定的耐药，氟胞嘧啶也是治疗的一种方案。它能通过真菌细胞的渗透酶系统进入细胞内转变为5-氟尿嘧啶，抑制真菌蛋白质和DNA的合成，进而抑制真菌的生长。大部分的念珠菌属对氟胞嘧啶敏感，但也有报道显示约有30%到40%的白色念珠菌可对其显示出耐药。推荐剂量为25mg/kgq6h，治疗周期通常为7-10天。因真菌对氟胞嘧啶易产生耐药性及毒性反应，因而需避免长期的使用。
尿液中几乎所有分离出念珠菌属都对两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB）敏感。两性霉素是一种多烯类抗真菌药物，与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤其膜的通透性，导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和药物最终由肾脏代谢药物最终由肾脏代氨基酸等外漏，从而破坏了细胞的正常代谢而抑制其生长。但由于其严重的毒性反应，除非在必要的情况下使用，一般都不会成为主要的治疗药物。两性霉素B的推荐剂量为0.3-0.6mg/kg/d治疗周期为1到7天。
治疗真菌性肾盂肾炎，最重要的是应根据尿培养获得确定菌种和药敏结果行抗真菌治疗，不恰当的治疗不仅会增加真菌菌株耐药的可能，更会增加真菌血运感染的风险，而造成治疗失败。氟康唑是治疗真菌性肾盂肾炎（400mg/d，14d）的一线药物，肾组织中氟康唑的浓度远大于尿液的浓度，而当氟康唑最低抑菌浓度（MIC）大于16mg/ml时，可使用其他抗菌药物如氟胞嘧啶（25mg/kg，q6h14天）或两性霉素B（0.5-0.7mg/kgqd14天）。虽然氟胞嘧啶可与两性霉素联用可减少氟胞嘧啶使用的耐药，但联合治疗受限于其严重的其骨髓毒性，不宜长期应用]。而卡泊芬净是首个全新类型的棘白菌素类抗真菌药物，因价格较为昂贵，也并非抗真菌的首选治疗药物。
伴肾内或肾周脓肿真菌感染的患者应及早行经皮肾穿刺引流，同时予4-6周的恰当抗真菌治疗（真菌性肾盂肾炎用氟康唑或两性霉素B治疗）。小型脓肿通常不需要引流，但需在治疗后行复查明确脓肿得以消除。若患者受损的肾单位持续感染，或有证据显示为肾实质的产气性坏死感染，则可考虑肾切除术。
念珠菌也可引起前列腺炎或附睾睾丸炎。这两种感染一般可予氟康唑，以400mg/d治疗2-4周或两性霉素B，以0.5-0.7mg/kg/d治疗4周。真菌性睾丸炎和前列腺炎形成的脓肿可广泛扩散，需及早行脓肿穿刺引流术，一般前列腺的穿刺部位多选择在耻骨弓上，也可行经尿道的行脓肿切除（去顶）术或经皮直肠穿刺引流术。若附睾或睾丸形成的脓肿过大或脓肿反复的形成时，则可行睾丸切除术，即便表现为双侧，尽早的手术切除睾丸也是必要的，相关文献报道这与念珠菌血行感染的发生有很大的关系。
对伴有结石梗阻严重的真菌尿症患者，应及时通过行肾穿刺造瘘或输尿管支架放置来保持尿液引流通畅。由于存在继发脓毒血症的高危风险，在结石手术前，应根据尿液培养的药敏试验行抗真菌治疗7-14天。
2.2保守治疗
真菌性尿路感染的保守治疗，取决于是否解除了致病的高危因素，如拔除留置泌尿道的插管、手术解除尿路梗阻因素、广谱强效的抗生素停用、免疫抑制剂的停用以及对糖尿病患者血糖的平稳控制等。留置尿管的病人，在恢复膀胱收缩功能后，应尽早拔除。有研究显示2周内拔除尿管，超过75%的患者尿液中真菌可自行消除。而对于需长期留置尿管的病人，20%的患者可通过定期更换导尿管，消除尿中的真菌。在可能的情况下，推荐采用清洁间歇性导尿（CIC），有文献报道长期留置尿管的患者是清洁间歇性导尿患者出现真菌尿的10倍。
对于尿潴留或膀胱残余尿量大于100ml的患者，应着重保证患者尿液排出的通畅。对于男性病人，良性前列腺增生（BPH）是引起阻塞的最主要原因，而女性的原因多种多样。长期存在的糖尿病或其他神经系统问题可导致膀胱收缩张力的下降，通过尿动力学检查能帮助了解膀胱收缩功能并根据病情指导下一步的治疗。
3.特殊类型尿路真菌感染的诊治
非念珠菌性尿路真菌感染的致病菌主要包括毛霉菌、球孢子菌及隐球菌，这些患者通常也合并其他疾病（尤其是免疫能力低下），伴有全身性真菌感染或者明显的下尿路功能紊乱。而无症状的非念珠菌尿路定植极其罕见，若无症状的患者尿中发现此类真菌，通常认为是由于标本的污染所致。由于真菌广泛分布在医院的环境中，而人类免疫缺病（AIDS）是一种最常见的诱发因素，有学者认为HIV病人均应考虑有非念珠菌性尿路真菌感染的可能。非念珠菌性真菌尿路感染，治疗的原则类似于的念珠菌尿路真菌感染，在此基础上可适当延长抗真菌的疗程，且增强患者自身免疫力，以降低发病的危险因素。
4.总结
泌尿外科医师的临床工作中经常会碰到尿液培养中检出真菌，而无症状的真菌尿通常不需要治疗，但需明确病因，排除高危因素至关重要。复杂的真菌侵袭性感染包括肾盂肾炎、感染的肾结石、前列腺炎、脓肿等可导致真菌血行播散。治疗侵袭性真菌感染的遵循原则与治疗细菌感染相似，即从尿液中分离的念珠菌进行药敏实验，测定最小抑菌浓度（MIC），以有效的选择抗真菌药物，同时应及时解除尿路梗阻、或行脓肿穿刺引流以保证尿路的通畅。尽管越来越多非白色念珠菌比例越来越高，且呈现出对氟康唑的耐药，但氟康唑仍是目前首选的治疗药物。两性霉素B和氟胞嘧啶也是应用较为普遍的抗感染真菌治疗方法。而其他的治疗方案，如局部膀胱的药物灌注治疗，也是治疗的重要组成部分。非念珠菌真菌尿非常少见，通常发生在危重症免疫力极极低下的患者，其治疗原则同念珠菌属尿路感染一致
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