吴惊雷综述曾金▲校审
广西柳州市人民医院麻醉科广西柳州市545006
摘要：近年来各种恶性肿瘤发病率持续上升，而手术治疗方式仍是大多数恶性肿瘤的首选治疗方案。然而手术打击及麻醉镇痛药物的使用均可抑制患者的免疫功能，从而加重恶性肿瘤患者术后肿瘤转移的风险。良好的术后镇痛可有效减轻患者免疫功能的抑制，可有效改善恶性肿瘤患者的治疗和预后。因此，探讨采用不同的围术期镇痛方式及不同的镇痛药物对恶性肿瘤患者术后免疫的影响，具有十分重要的意义。
关键词：恶性肿瘤；硬膜外自控镇痛；静脉自控镇痛；镇痛药物；免疫功能
人体在精神或肉体受到伤害性刺激（包括精神紧张、外伤、术中镇痛不全以及术后切口疼痛等）均可引起“全身应激反应”，它可使机体自主神经和免疫系统功能发生变化，以致出现一系列术后机体功能紊乱。有研究表明术后镇痛能有效抑制疼痛引起的应激反应[1]。降低患者血液中促炎因子的浓度，早期可抑制炎症反应的启动，减少感染等术后并发症。而恶性肿瘤属消耗性疾患，患者的免疫功能和抵抗能力较正常人或良性肿瘤患者更低，上述不良刺激的影响对恶性肿瘤患者术后的康复非常不利，下面就不同镇痛方式镇痛药物对免疫功能的影响作如下综述。
1、手术和麻醉对机体免疫功能的影响
Heaney等研究表明除了手术本身、阿片类物质、同种异体输血、心理应激及低体温等围术期因素，术后疼痛因素也可潜在影响肿瘤复发与转移，同时抑制机体免疫系统[2]。Valin等研究比较静脉复合全身麻醉、瑞芬太尼复合麻醉和全麻联合硬膜外麻醉3种不同麻醉技术在经腹子宫切除术后对细胞免疫的影响时发现，3种麻醉技术术后淋巴细胞都减少，并持续到术后24h[3]。在手术、创伤等急性应激反应阶段，机体循环中这些与炎症相关的白细胞介素类（ILs）的水平明显升高，并且升高程度与手术大小、损伤程度呈正相关。许多研究者通过测定这些ILs在术后变化程度的不同，来说明电视胸腔镜（VATS）与开胸手术对机体创伤大小的不同[4-8]。而这些细胞因子在免疫应答过程中同样起到很重要的作用，例如，IL-6能够调节体内IL-1β和TNF-α的水平，进而影响机体的细胞免疫及免疫监视功能[9]。这些研究提示伤害性刺激的大小与机体的细胞免疫及免疫监视功能密切相关。
2、不同的镇痛方式对免疫功能的影响
2.１患者自控硬膜外镇痛（patientcontrolledepiduralanalgesia，PCEA）椎管内注入局麻药。作用于相应节段的脊神经后根和脊神经突触，在脊髓神经元的突触后膜通过减少突触前递质的释放和突触后膜的超极化而发挥镇痛作用。局部麻醉不仅能直接作用于疼痛根源以缓解疼痛，还能通过阻断神经系统传人、传出，减轻手术引起的下丘脑．垂体一肾上腺素轴和交感神经系统的激活，从而降低围术期免疫功能抑制。Yokoyama等发现硬膜外镇痛对食管癌切除术患者手术创伤引起的炎性细胞因子和C反应蛋白的增多没有影响|10]。而另有研究表明中胸段持续硬膜外镇痛胸段硬膜外阻滞和镇痛能有效地阻断应激信号的转导，从而减轻炎性反应，保护机体的免疫功能|11]。Wada等|12]研究发现，与单独接受全身麻醉的C57BL／6小鼠比较，应用全身麻醉联合局部腰麻技术的小鼠术后具有更低的肿瘤肝转移发病率，后者NK细胞功能和Thl／Th2平衡得到了更好的维持。此外，局部麻醉有助于减少挥发性麻醉药和备用阿片类药物的应用。Zhou等|13]证实，肝癌患者肝切除术中联合应用硬膜外麻醉和全身麻醉与单独应用全麻技术相比更有助于提高Thl细胞应答，促进抗肿瘤Th细胞极化。这些研究均提示联合使用硬膜外阻滞有利于保护恶性肿瘤患者围术期免疫功能。
２.２患者自控静脉镇痛（patientcon．trolledintravenousanalgesia．PCIA）静脉镇痛主要通过激活μ受体和单胺能非阿片类受体从而抑制大脑皮层、边缘系统或下丘脑向大脑皮层的投射系统产生镇痛作用。吴惊雷等人研究表明|14]手术刺激及术后疼痛对Ｔ淋巴细胞免疫功能有一定的抑制作用；舒芬太尼静脉术后镇痛相对于安慰组更能保护Ｔ淋巴细胞的免疫功能，有利于乳腺癌患者术后免疫功能的恢复。有的研究表明，硬膜外镇痛由于局麻药的作用，可以促进术后胃肠的蠕动，减少因术后疼痛刺激导致的交感神经的兴奋使胃肠功能恢复较慢而出现的肠道菌群移位，内毒素的吸收增加而出现机体的炎症反应加重，使肿瘤患者的免疫力降低，硬膜外镇痛对恶性肿瘤患者的康复更有利[15]。然而，Conrick—Martin等[16]系统分析比较椎管内麻醉与全麻两种麻醉方式对肿瘤患者术后自然杀伤T细胞（NaturalkillerT，NKT）功能的影响后发现两者似乎无明显差异。因此，为进一步深入探索局麻技术对围术期免疫功能的保护机制，今后临床大样本的前瞻性研究显得尤为必要。
3、不同的镇痛药物对免疫功能的影响
3.1阿片类镇痛药物吗啡对机体的免疫系统有抑制作用。Weinen等[17]研究了感染小鼠模型的病死率，证实阿片类药物抗免疫作用的存在。在离体实验中，临床常用的阿片类药物吗啡可以抑制过氧化物的形成及细胞因子的表达，还可抑制巨噬细胞的功能，且对NK细胞的活性也具有抑制作用[18]。它能够抑制淋巴细胞的增殖、自然杀伤细胞的细胞毒作用、巨噬细胞的功能及干扰素、IL-2的分泌[19]。但Page等发现疼痛可引起大鼠NK细胞活性明显降低，从而导致大鼠在未用镇痛药的手术组肺部肿瘤细胞的滞留率明显增加，而使用芬太尼或吗啡复合布比卡因镇痛的大鼠，其肺部肿瘤细胞滞留率显著降低[20]。吴惊雷等人研究表明|14]舒芬太尼静脉术后镇痛相对于安慰组能保护Ｔ淋巴细胞的免疫功能，有利于乳腺癌患者术后免疫功能的恢复。因此合理应用良好的术后镇痛措施有利于保护恶性肿瘤围术期免疫功能。
Li等通过检测单克隆抗体对不同剂量芬太尼对全身麻醉下行食管癌手术患者T淋巴细胞亚群及自然杀伤细胞的影响进行研究，发现芬太尼可促进免疫抑制，且大剂量芬太尼比小剂量将对免疫功能的抑制作用更强[21]。另有研究表明芬太尼对NK细胞的杀伤活性具有抑制作用，且具有剂量相关性[22]。但Yeager等在研究合成阿片芬太尼对人体免疫功能影响中却发现，芬太尼可引起自然杀伤细胞的活性快速增长，且外周血中CDl6（+）和CD8（+）细胞也同时增加[23]。舒芬太尼是一种强效阿片类镇痛药，但是否对免疫功能产生负面影响，目前仍存在争议。近年来越来越多的研究表明，舒芬太尼对于机体的细胞免疫功能具有一定的保护作用[14，24，25]。
曲马多不仅是一种阿片受体激动剂，同时也是5一羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂。作为新型中枢镇痛药，其具有与吗啡不同的作用机制。与吗啡和可待因相比，曲马多具有免疫方面的优势。Liu等从实验和临床的角度研究吗啡、芬太尼、曲马多对NF-KB和IL-2的影响，发现吗啡对IL-2的抑制可能与抑制NF-KB活性有关，芬太尼在体内和在体外具有不同的免疫反应，而曲马多则有免疫保护作用[26]。在一项研究中。宫颈癌手术术后患者给予曲马多和吗啡来进行镇痛，两组术后T细胞均受到抑制，但曲马多的抑制持续时间明显短于吗啡，且曲马多可增加NK细胞的活性[27]。曲马多可作为避免吗啡镇痛的免疫抑制作用或患者不能耐受吗啡副作用情况下的一个替代选择。
总之，镇痛药物的选择及术后镇痛与免疫功能之间的关系密切，术后镇痛如何选用合适的药物和剂量，如何合理地联合使用镇痛药或镇痛方法，从而既能有效减少镇痛药的免疫抑制作用．又能改善因疼痛或手术产生的免疫抑制。以达到扬长避短的目的，这将是未来术后疼痛治疗方面的一个重要研究方向。目前研究方法、样本纳入标准不统一等都造成了现在研究的局限性，这些问题都亟需更深入的研究。
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★基金项目广西壮族自治区卫生厅自筹经费科研课（Z2011290）
作者单位广西柳州市人民医院麻醉科（广西柳州市，545006）
作者简介吴惊雷，男，广西人，副主任医师.研究方向：临床麻醉学。
▲通讯作者曾金。