导读:本文包含了生长激素不敏感论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:生长激素,受体,胰岛素,敏感,生长因子,细胞因子,磷酸化。
生长激素不敏感论文文献综述
赵巧飞[1]（2016）在《生长激素长期刺激导致肝脏生长激素不敏感效应的研究》一文中研究指出研究背景生长激素(growth hormone,GH)是一种分子量22124D,含191个氨基酸残基的单链多肽类激素,其由人第17号染色体q22-24节段的基因编码,由垂体前叶的促生长激素细胞合成、贮存与分泌,在人体呈脉冲式分泌。生长激素是人体重要的激素,其主要作用为促进儿童时期身高的增长。除可促进人体的生长与发育,促进骨骼钙质沉积外,还可调节脂肪与能量代谢,刺激免疫系统等,并能提高人体在应激状态下的血清葡萄糖与游离脂肪酸浓度。生长激素缺乏(growth hormone deficiency,GHD)可引起多种疾病,在儿童主要表现为发育障碍、身材矮小,在成人则表现为代谢紊乱、骨质疏松甚至心理障碍等。目前治疗生长激素缺乏的唯一方法为补充外源性生长激素。在应用基因重组技术人工合成生长激素——重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)之前,用于临床治疗的生长激素是从人类尸体的垂体中提取的,因而产量极低,使用极其严格,且难以满足需求。直至1985年,垂体源性生长激素由于用药安全问题被禁止使用,重组人生长激素获得FDA批准用于治疗儿童生长激素缺乏,开始全面取代垂体源性生长激素。此后重组人生长激素的应用范围逐渐拓宽,不仅被用于治疗由于生长激素缺乏而造成的儿童生长发育障碍如身材矮小、阴茎发育不良、骨骼生长缓慢等,还被用于治疗成人生长激素缺乏造成的肌肉质量减轻、骨质疏松等,以及与生长激素缺乏无关的儿童生长发育障碍如特发性矮小、特纳综合征(Turner's syndrome,TS);另外由于重组人生长激素可以逆转许多严重分解状态下的营养与代谢障碍,尚被用于慢性肾衰、烧伤、重大外科手术、败血症以及HIV/AIDS的消耗状态等的辅助治疗。伴随着重组人生长激素在临床上的广泛使用,出现了各种药物不良反应,成为药物使用安全性的一个重要问题。其不良反应包括药物过敏,营养与代谢紊乱,促进肝纤维化,脊柱侧弯,白血病风险,胰岛素抵抗(insulin resistance,IR),心肺意外甚至猝死。而对于这种由于应用外源性生长激素而产生的诸多不良反应的分子机制,尚有许多我们并不清楚,故而,研究生长激素作用于细胞的分子机制或许可以帮助我们理解外源性生长激素应用导致的不良反应可能的原因,进而为解决这一问题提供帮助。生长激素促进机体生长发育的机制主要有2种,均起始于与靶细胞细胞膜上的生长激素受体(growth hormone receptor,GHR)的结合,进而激活不同的信号通路。其一为与GHR结合后激活MAPK/ERK信号通路,直接刺激软骨细胞的分裂增殖；另一机制则是与GHR结合后激活JAK-STAT信号通路,刺激胰岛素样生长因子1(Insulin-like growth factor 1,IGF-1)的合成。IGF-1对多种组织均有刺激生长的作用,可同时刺激软骨细胞和成骨细胞生长。此外,生长激素与GHR的结合还能激活RAS-RAF-ERK通路,PI3K通路等多个信号通路。肝脏是生长激素在人体最重要的靶器官,并且是IGF-1主要的合成场所,而生长激素在肝脏细胞作用的信号转导通路以JAK-STAT信号通路为主,故本研究选择以生长激素在肝脏内的JAK-STAT通路的信号转导为靶点,研究生长激素长期刺激对肝脏JAK-STAT信号通路的影响。肝细胞中JAK-STAT通路的信号转导开始于生长激素与生长激素受体二聚体的结合。生长激素的蛋白结构中有4个可与GHR结合的单环结构,GHR以二聚体形式与之结合后,GHR的胞内段接着与2分子Janus激酶2(Janus kinase2, JAK2)结合,结合于GHR的JAK2可激活自身与GHR的磷酸化,磷酸化的GHR又可激活JAK2的磷酸化,两者形成交叉磷酸化,与生长激素一起,叁者结合形成GH-GHR-JAK2多聚体,该多聚体可为下游的信号分子提供结合位点。信号转导及转录激活因子(signal transducers and activators of transcription, STATs)家族中的STAT1、STAT3和STAT5均可在JAK-STAT通路中被激活,但STAT5被认为是其中关键的信号分子。[18]STAT5有两个同源异构体——STAT5a和STAT5b,分别由鼠11号染色体和人17号染色体的一对等位基因编码。[19]GH-GHR-JAK2多聚体形成后,STAT5即与多聚体的信号分子结合位点结合,被磷酸化激活形成P-STAT5,随后P-STAT5聚合形成二聚体转入细胞核,结合于DNA上特定的反应元件(常为一个反向重复的TTCN3GAA序列),调控靶基因如SOCS-2 (Suppressor of cytokine signaling 2)及IGF-1基因的转录。本课题选择同时从细胞水平和在体水平研究长期应用外源性生长激素对肝脏JAK-STAT信号通路的影响。[研究目的]生长激素在人体最重要的靶器官是肝脏,其在肝脏中主要的信号转导通路是JAK-STAT通路,而STAT5是该信号通路最主要的效应信号因子,本研究将同时从细胞水平与在体水平,检测生长激素长期刺激下肝脏STAT5磷酸化水平的变化,进而探究生长激素长期刺激对肝脏JAK-STAT信号通路的影响。[研究方法]1.细胞实验部分：本课题选择人肝癌细胞系Hep G2,以含10%(体积分数)胎牛血清的DMEM高糖培养基于37℃恒温CO2培养箱中培养。1.1 Hep G2对数生长期细胞均匀传代至12孔细胞培养板的8个孔,以含10%胎牛血清的DMEM培养基培养,待细胞密度增长至90%左右时将培养基换为不含血清的DMEM进行9小时血清饥饿,然后将细胞分为4组：Omin rhGH组,1Omin rhGH组,30min rhGH组与50min rhGH组,每组2孔。按分组情况予各组工作浓度3000ng/ml的重组人生长激素分别刺激50分钟、30分钟、10分钟、0分钟,每组添加刺激时其余各组予等体积无血清DMEM。刺激结束后以RIPA裂解液冰上裂解细胞,提取细胞总蛋白检测P-STAT5水平。1.212孔细胞培养板中放置清洁光滑的无菌盖玻片,HepG2对数生长期细胞均匀传代接种6个孔,控制细胞密度在30%左右,以含10%胎牛血清的DMEM培养基培养,待细胞贴壁牢固后立即将培养基换为不含血清的DMEM进行9小时血清饥饿,然后将细胞分为3组：Omin rhGH组,20min rhGH组,60min rhGH组,每组2孔。按分组情况予各组工作浓度3000ng/ml的重组人生长激素分别刺激60分钟、20分钟、0分钟,每组添加刺激时其余各组予等体积无血清DMEM。刺激结束后常温下移出细胞玻片,以4%多聚甲醛固定后检测P-STAT5水平。1.3 Hep G2对数生长期细胞均匀传代至12孔细胞培养板的4个孔,以含10%胎牛血清的DMEM培养基培养,控制细胞牢固贴壁时细胞密度在40-50%左右,之后将培养基换为含2%胎牛血清的DMEM,并将细胞分为生长激素长期刺激组与对照组,每组2孔。GH长期刺激组每日予工作浓度3000ng/ml的重组人生长激素刺激共3天,对照组每日予等体积无血清DMEM,控制末次添加刺激后24小时细胞密度增长至90%左右,之后将培养基换为不含血清的DMEM进行9小时血清饥饿,最后再予每组添加一次单剂量重组人生长激素(工作浓度3000ng/ml)作为阈上刺激,刺激30分钟后将细胞置于冰上以RIPA裂解液裂解,提取细胞总蛋白检测P-STAT5水平。2.动物实验部分：本课题选择6-8周龄的健康BALB/c雄性小鼠12只随机分为生长激素长期刺激组与对照组,每组6只。GH长期刺激组按1ug/g体重/次的剂量予每日1次腹腔注射重组人生长激素,对照组注射等体积生理盐水,共3周。末次注射后16小时于次日上午8：00处死。处死前30分钟每组随机选出3只予腹腔注射1次单剂量重组人生长激素(1ug/g体重),其余6只注射等体积生理盐水。12只小鼠最终分为4组：对照组,GH单剂量刺激组,GH长期刺激组,GH长期+单剂量刺激组。全部刺激完成后,所有小鼠以水合氯醛充分麻醉,迅速摘取小鼠肝脏存于液氮中,之后移至-80℃超低温冰箱保存备用。冰上研磨小鼠肝脏组织,以RIPA裂解液冰上裂解细胞,提取组织蛋白检测P-STAT5水平。实验过程中,确保每日腹腔注射的时间一致,小鼠处死的时间点相同。每次注射两组交叉进行。3.蛋白信号分子的测定3.1实验1.1与实验1.3中提取的Hep G2细胞总蛋白,及实验2中提取的小鼠肝脏组织蛋白,应用蛋白免疫印迹法(Western Blot,WB)检测P-STAT5水平。3.2 Hep G2细胞爬片,应用细胞免疫荧光法(Immunofluorescence)染色后于荧光显微镜下观察P-STAT5蛋白信号的荧光强度,检测P-STAT5水平。4.统计分析全部实验数据采用WPS Excel 2015记录,并使用SPSS 20.0进行统计学分析。实验结果以“算术平均值±标准差(arithmetic mean±standard deviation, M±SD) "表示。两组间比较采用两独立样本t检验(Independent Samples T Test)或Satterthwaite近似t检验(满足或不满足方差齐性)。以P值<0.05为存在显着性差异,有统计学意义。[研究结果]1.体外研究(细胞培养试验)中生长激素长期刺激对HepG2细胞P-STAT5水平的影响1.1实验结果显示,50min rhGH组的HepG2细胞P-STAT5水平(灰度值：0.55±0.18)显着低于1Omin rhGH组与30min rhGH组的Hep G2细胞(灰度值分别为1.45±0.39,1.49±0.22),(P值=0.023 vs. 1Omin rhGH组,P值=0.005 vs.30min rhGH组)；而1OminrhGH组与30min rhGH组的HepG2的P-STAT5水平则无显着差异(P值=0.879)。1.2实验结果显示,60min rhGH组的HepG2细胞的P-STAT5蛋白信号荧光强度明显弱于20min rhGH组的HepG2细胞。1.3实验结果显示,与对照组(灰度值：1.41±0.41)相比,GH长期刺激组Hep G2细胞的P-STAT5水平(灰度值：0.76±0.31)显着下降(P值=0.026)。2.体内研究(动物实验)中生长激素长期刺激对小鼠肝脏P-STAT5水平的影响2.1实验结果显示,与对照组(灰度值：1.47±0.45)相比,GH长期刺激组的小鼠肝脏P-STAT5水平(灰度值：0.42±0.06)显着降低。(P值=0.016)2.2实验结果显示,GH长期+单剂量刺激组小鼠肝脏P-STAT5水平(灰度值：2.05±0.33)显着高于GH长期刺激组的小鼠(灰度值：0.17±0.03)。(P值=0.01)2.3实验结果显示,GH长期+单剂量刺激组小鼠肝脏的P-STAT5水平(灰度值：1.29±0.34)显着低于GH单剂量刺激组(灰度值：3.48±0.88)。(P值=0.036)[研究结论]1.在细胞培养水平,生长激素长期刺激可抑制STAT5磷酸化,抑制JAK-STAT信号通路。2.在健康小鼠模型中,生长激素长期刺激可抑制STAT5磷酸化,抑制JAK-STAT信号通路,并可致小鼠肝脏对生长激素的敏感性降低。3.结合本研究前期实验结果推论,长期的生长激素刺激可能导致肝脏SOCS-3基因转录水平增高,并由此抑制了STAT5的磷酸化水平,从而抑制了JAK-STAT信号通路,降低肝脏对生长激素刺激的敏感性。(本文来源于《南方医科大学》期刊2016-05-01）
沈永年[2]（2005）在《生长激素不敏感或抵抗综合征》一文中研究指出生长激素不敏感综合征或抵抗综合征是由于靶细胞对生长激素(GH)不敏感而引起的一种矮小症,Laron综合征是其典型代表。本病多呈常染色体隐性遗传。其病因复杂多样,多数由GH受体(GHR)基因突变所致,少数因GHR后信号转导障碍、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)基因突变或IGF-1受体异常引起。患者的临床表现与严重的生长激素缺乏症相似,但血生化检查示GH水平正常或升高而IGF-1和IGF结合蛋白-3水平显着降低。本病患者对外源性GH治疗无反应,目前唯一有效的治疗措施是使用重组人IGF-1替代治疗。(本文来源于《国外医学.内分泌学分册》期刊2005年04期）
刘冰冰,刘国良[3]（2003）在《生长激素不敏感综合征的临床及其治疗原则》一文中研究指出生长激素不敏感综合征 (ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｓｙｎ ｄｒｏｍｅ)是由于靶细胞对生长激素不敏感而引起的一种侏儒症。世界不少国家和地区均有病例报道。 1966年由Ｌａｒｏｎ首次报告此种病例 ,以后发现此种病例的不均一性 ,故称(本文来源于《中国实用内科杂志》期刊2003年01期）
王平,李宁,黎介寿,李维勤[4]（2002）在《内毒素血症状态下生长激素不敏感的实验研究》一文中研究指出目的 探讨内毒素血症状态下生长激素不敏感的发生机制。 方法 采用雄性SD大鼠 (n =180 ) ,静脉分别注射内毒素 (LPS)、TNF α及IL 6 ,部分注射LPS大鼠同时皮下注射生长激素(GH) ,不同时相处死大鼠。应用RT PCR法测定肝组织胰岛素样生长因子Ⅰ (IGFⅠ )、生长激素受体(GHR)和细胞因子信号抑制子 3(SOCS 3)mRNA的表达 ;应用RIA测定血清GH水平 ;应用ELISA测定血清TNF α和IL 6水平。 结果 静脉注射LPS后各时相血清GH水平无明显变化 ,但肝组织IGFⅠ和GHRmRNA的表达却明显下调 ,最多分别达 5 3%和 89%。正常大鼠肝组织SOCS 3mRNA微弱表达 ,但内毒素血症鼠其表达却明显上调 ,最高达 7 84倍。大剂量LPS注射诱导更多GHRmRNA表达下调和SOCS 3mRNA表达上调。GH可使正常鼠肝组织IGFⅠmRNA的表达上调 2 5 %,但与LPS同时注射则不能阻止IGFⅠmRNA表达的下调。LPS刺激TNF α和IL 6的产生 ,且升高的IL 6水平与SOCS 3mRNA表达上调成高度正相关。静脉注射TNF α主要使肝组织GHRmRNA表达下调 ,而IL 6主要使肝组织SOCS 3mRNA表达上调。 结论 静脉注射LPS可以诱导生长激素的不敏感 ,该不敏感可能与GHRmRNA表达下调和SOCS 3mRNA表达上调有关 ,TNF α和IL 6可能从不同方面介导了LPS的部分生物效应。(本文来源于《中华外科杂志》期刊2002年12期）
王平,李宁,黎介寿[5]（2002）在《外源性生长激素对改善腹腔感染时生长激素不敏感状态中的作用》一文中研究指出探索了外源性生长激素对改善腹腔感染时生长激素不敏感中的作用.应用盲肠结扎穿孔法(CLP)制备腹腔感染大鼠模型,同时给予外源性生长激素;应用放射免疫法测定血清生长激素(GH)水平;应用逆转录多聚酶链反应(RT PCR)法测定肝组织胰岛素样生长因子I(IGF I)、生长激素受体(GHR)和细胞因子信号传导抑制体3(SOCS 3)mRNA的表达;应用ELISA测定血清肿瘤坏死因子α(TNF α)和白介素6(IL 6)水平.结果表明腹腔感染组大鼠血清生长激素水平与对照组无明显差异,但肝组织IGF ImRNA表达明显下降;给予外源性生长激素后可明显降低血清TNF α和IL 6水平,同时可更快地促使GHR和IGF ImRNA表达的上调及下调SOCS 3mRNA的表达.腹腔感染时机体存在对生长激素的不敏感状态,给予外源性生长激素后可明显地改善感染状态下机体对生长激素的敏感性.(本文来源于《南京大学学报(自然科学版)》期刊2002年05期）
王平,李宁,黎介寿[6]（2002）在《内毒素诱导生长激素不敏感的机制(英文)》一文中研究指出目的:从受体和受体后水平探讨内毒素诱导的生长 激素(GH)不敏感的发生机制.方法:采用SD大鼠,静脉和皮下分别或同时注射LPS和GH.用逆转录聚合酶链反应测定肝组织胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ),生长激素受体(GHR)和细胞因子信号传导抑制子-3(SOCS-3)mRNA的表达;用放免法测定血清GH水平;用酶联免疫吸附测定法测定血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)水平.结果:注射LPS后血清GH水平5对照组均无明显差异,但肝组织IGF-Ⅰ和GHR mRNA的表达明显下调;正常鼠肝组织SOCS-3 mRNA微弱表达,注射LPS后显着上调.LPS刺激TNF-α和IL-6的释放,IL-6升高的水平与SOCS-3 mRNA表达的上调成高度正相关.对照组大鼠注射外源性GH后肝组织IGF-ⅠmRNA的表达明显上调,但它不能阻止内毒素血症鼠IGF-Ⅰ mRNA表达的下降.两种剂量的LPS(7.5mg/kg和5.0mg/kg)注射产生同样的IGF-Ⅰ mRNA下调水平,但大剂量LPS注射诱导更多的GHR mRNA的表达下调和SOCS-3 mRNA的表达上调.结论:内毒素诱导的生长激素不敏感的机制在受体水平与GHR mRNA的表达下调有关,在受体后水平与SOCS-3 mRNA的表达上调有关.受体后水平的抑制与IL-6分泌的增加密切相关.(本文来源于《Acta Pharmacologica Sinica》期刊2002年01期）
王平,李宁,黎介寿[7]（2001）在《内毒素、TNF-α及IL-6在诱导生长激素不敏感中的作用》一文中研究指出目的 :在受体和受体后水平探讨内毒素 (LPS)、TNF α及IL 6在诱导生长激素不敏感中的作用。 方法 :采用雄性SD大鼠 ,分别静注LPS、TNF α及IL 6 ,不同时相处死大鼠。应用RT PCR法测定肝组织IGF 1、GHR和SOCS 3mRNA的表达 ;应用放射免疫法测定血清GH水平 ;应用酶联免疫吸附法测定血清TNF α和IL 6水平。 结果 :静注LPS后 ,各时间点血清GH水平与对照组无明显差异 ,血清TNF α和IL 6迅速升高 ,但TNF α很快即恢复至正常水平。肝组织IGF 1和GHRmRNA的表达分别在注射LPS后 12h和 8h下调最多。正常大鼠肝组织SOCS 3mRNA微弱表达 ,但在注射LPS后立即上调 ,在 1h时即上升了 7.84倍 ,线性回归分析显示IL 6水平与SOCS 3mRNA的表达呈高度正相关。静注TNF α后 ,肝组织SOCS 3mRNA的表达无明显变化 ,但可明显下调GHRmRNA的表达。静注IL 6后 ,肝组织GHRmRNA的表达无明显变化 ,但SOCS 3mRNA的表达却明显上调。 结论 :静注LPS可以诱导生长激素的不敏感 ,在受体水平与GHRmRNA的表达下调有关 ,在受体后水平与SOCS 3mRNA的表达上调有关。体内LPS的生物活性主要是由TNF α和IL 6介导的 ,TNF α和IL 6分别在受体和受体后水平发挥作用 ,但TNF α的作用具有滞后性。(本文来源于《肠外与肠内营养》期刊2001年04期）
贺又娥[8]（1991）在《生长激素释放激素(GHRH)使对促性腺激素(Gn)不敏感妇女卵巢的反应性改善》一文中研究指出粒层细胞的增殖与分化主要依赖于促卵泡素(FSH)及雌二醇(E_2)。某些旁分泌因子如胰岛素样生长因子(IGFs)与FSH有协同作用。生长激素(GH)可通过促使卵泡合成IGF-Ⅰ或直接作用于卵巢引起粒层细胞分化。GH能使持续无排卵妇女卵巢对人绝经期促性腺激素(hMG)治疗的反应性改善。本研究目的是了解GHRH是否也能使体外受精(IVF)超排卵治疗时对hMG反应差的患者卵巢的反应性改善。作者根据hMG效能指数(注射hCG前血浆E_2峰值与注射hMG总安瓿数之比值)将1988年3～7月按方案Ⅰ超排卵的67例IVF患者分为反应正常及(本文来源于《国外医学.妇产科学分册》期刊1991年05期）
生长激素不敏感论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
生长激素不敏感综合征或抵抗综合征是由于靶细胞对生长激素(GH)不敏感而引起的一种矮小症,Laron综合征是其典型代表。本病多呈常染色体隐性遗传。其病因复杂多样,多数由GH受体(GHR)基因突变所致,少数因GHR后信号转导障碍、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)基因突变或IGF-1受体异常引起。患者的临床表现与严重的生长激素缺乏症相似,但血生化检查示GH水平正常或升高而IGF-1和IGF结合蛋白-3水平显着降低。本病患者对外源性GH治疗无反应,目前唯一有效的治疗措施是使用重组人IGF-1替代治疗。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
生长激素不敏感论文参考文献
[1].赵巧飞.生长激素长期刺激导致肝脏生长激素不敏感效应的研究[D].南方医科大学.2016
[2].沈永年.生长激素不敏感或抵抗综合征[J].国外医学.内分泌学分册.2005
[3].刘冰冰,刘国良.生长激素不敏感综合征的临床及其治疗原则[J].中国实用内科杂志.2003
[4].王平,李宁,黎介寿,李维勤.内毒素血症状态下生长激素不敏感的实验研究[J].中华外科杂志.2002
[5].王平,李宁,黎介寿.外源性生长激素对改善腹腔感染时生长激素不敏感状态中的作用[J].南京大学学报(自然科学版).2002
[6].王平,李宁,黎介寿.内毒素诱导生长激素不敏感的机制(英文)[J].ActaPharmacologicaSinica.2002
[7].王平,李宁,黎介寿.内毒素、TNF-α及IL-6在诱导生长激素不敏感中的作用[J].肠外与肠内营养.2001
[8].贺又娥.生长激素释放激素(GHRH)使对促性腺激素(Gn)不敏感妇女卵巢的反应性改善[J].国外医学.妇产科学分册.1991
论文知识图
