一、抗VEGF单抗Avastin(bevacizumab)在肿瘤治疗中的应用研究进展（论文文献综述）
王磊[1]（2021）在《肿瘤缺氧微环境中galectin-3参与TAM促肿瘤的机制及galectin-3抑制剂靶向TAM抗乳腺癌转移作用的研究》文中提出研究背景浸润在肿瘤病变组织中的所有巨噬细胞统称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。肿瘤中TAM的大量存在往往与肿瘤转移、血管生成增加和预后不良有关。目前针对TAM的肿瘤治疗策略包括清除TAM和TAM的再极化已取得一定进展,寻找出了多个靶点。但是针对这些靶点的策略缺乏特异性或存在严重的副作用,影响了进一步的临床研究和应用。因此,靶向TAM的治疗需要寻找新的特异性靶点。Galectin-3属于凝集素家族,对β-半乳糖苷具有高度的亲和力,参与了巨噬细胞多种生物学活动,如迁移、凋亡、吞噬和粘附等。近年来研究表明,在肿瘤组织缺氧区域中galectin-3高表达,而远离此区域的galectin-3表达水平降低。TAM也常常在肿瘤的缺氧区域聚集,获得促肿瘤的特性。这提示肿瘤缺氧微环境中,galectin-3有可能在TAM中表达并参与TAM的促肿瘤作用。那么通过靶向galectin-3干扰缺氧区域中TAM的生存或功能,进而抑制肿瘤的发展,将会是很有潜力的治疗策略。研究目的本论文旨在研究肿瘤缺氧微环境中,galectin-3参与TAM促肿瘤作用的机制及galectin-3抑制剂靶向TAM抗乳腺癌转移作用。具体分为三章内容:1)采用体内以及体外实验考察肿瘤微环境对TAM中galectin-3表达的影响以及调节机制,并研究galectin-3在TAM中的促肿瘤迁移以及血管生成作用。2)采用体内以及体外实验评价galectin-3抑制剂改性柑橘果胶（MCP）对TAM的存活以及极化作用。3)研究抗血管生成药贝伐单抗对乳腺癌组织缺氧以及TAM浸润的影响,采用体内模型评价联合应用MCP提高贝伐单抗抗肿瘤作用的效果和可行性。一、缺氧微环境中TAM高表达和分泌galectin-3促进乳腺癌转移的机制研究研究目的:揭示肿瘤缺氧微环境对TAM中galectin-3表达的影响及调节机制,并研究galectin-3参与TAM的促肿瘤作用。研究方法:本研究采用人单核细胞系THP-1细胞经IL-4/IL-13诱导分化的M2型巨噬细胞以及人乳腺癌细胞系MDA-MB-231条件培养基（CM）诱导分化的乳腺癌相关巨噬细胞TAM为体外实验的研究对象,体内模型采用小鼠乳腺癌4T-1细胞原位接种模型。1)巨噬细胞的极化与鉴定:流式细胞术检测M2细胞和TAM细胞表面抗原的表达;采用transwell共培养以及CM共孵育的方法比较常氧与缺氧条件下M2细胞、TAM对乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖、转移和血管形成的作用。2)通过建立化学缺氧模型以及物理缺氧模型观察galectin-3在TAM中的蛋白表达、mRNA表达、分泌情况。3)通过siRNA技术干扰galectin-3的表达研究galectin-3是否参与缺氧TAM的促肿瘤迁移、以及血管生成作用。4)通过细胞培养基中外加重组人galectin-3蛋白观察分泌出的galectin-3对HUVECs外泌体的蛋白表达及促肿瘤细胞粘附、迁移功能的影响。5)分别采用多种候选蛋白的抑制剂或激活剂研究缺氧环境下galectin-3在TAM中的表达调节机制。6)采用BALB/c小鼠乳腺癌原位癌模型研究缺氧TAM与galectin-3的关系。结果:1)首先,流式细胞仪检测结果显示,经CM诱导的TAM表达了M2巨噬细胞的细胞表面抗原CD68和CD163。此外,MTT、transwell、小管形成实验的结果显示与常氧环境相比,缺氧环境下TAM促进乳腺癌细胞的增殖、侵袭、迁移以及HUVECs的血管生成的作用更强。2)Western blot、RT-PCR、ELISA以及免疫荧光实验结果显示缺氧可促进M2、TAM中galectin-3的mRNA、蛋白表达以及galectin-3的分泌。3)通过siRNA技术干扰galectin-3表达和共孵育模型发现TAM一方面通过分泌galectin-3促进MDA-MB-231细胞增殖、转移、血管拟态,HUVECs细胞的血管形成,另一方面TAM细胞内高表达的galectin-3参与了 TAM对葡萄糖的摄取以及VEGF的分泌。4)Westernblot、RT-PCR、粘附实验以及transwell实验的结果显示外源性的galectin-3可促进HUEVC外泌体中的粘附蛋白ICAM-1的表达,并促进了肿瘤细胞MDA-MB-231的粘附和迁移;Galectin-3对ICAM-1的表达上调可能是与galectin-3引起的糖酵解水平升高及促进HIF-1α入核有关。5)在TAM表达和分泌galectin-3的分子机制研究方面,Western blot、RT-PCR以及免疫荧光实验的结果显示AKT、HIF-1α、AMPK并不是调节缺氧TAM中galectin-3表达的关键蛋白,缺氧诱导的TAM内galectin-3高表达主要是由缺氧引起的ROS水平升高进而引起NF-κB入核,促进galectin-3的基因转录造成的。6)体内实验结果显示,间歇式低氧处理BALB/c小鼠可显着促进原位乳腺癌组织局部的TAM浸润及galectin-3的表达,进而瘤内血管形成、肿瘤转移增加,而这种促进作用可被galectin-3抑制剂改性柑橘果胶抑制。结论:缺氧微环境中TAM通过表达和分泌galectin-3促进肿瘤的进展,galectin-3可作为靶向TAM治疗的潜在靶点。二、改性柑橘果胶（MCP）抑制TAM发挥抗肿瘤转移作用的研究研究目的:第一部分的研究已经证实缺氧中的TAM细胞内高表达和分泌galectin-3。这部分将以galectin-3的抑制剂MCP为研究对象,考察MCP对TAM增殖、分化的影响以及对抗其促乳腺癌转移作用。研究方法:采用人单核细胞系THP-1,经IL-4/IL-13诱导分化的M2巨噬细胞为体外实验的研究对象,体内模型分别采用小鼠乳腺癌4T-1细胞原位模型以及小鼠乳腺癌4T-1肺转移模型。1)观察不同浓度的MCP在常氧以及缺氧环境下对TAM细胞存活的抑制作用。2)观察不同浓度的MCP对M2型巨噬细胞表面特异性蛋白的影响。3)实时荧光定量PCR方法检测不同浓度的MCP对巨噬细胞M2型标志基因的mRNA水平的影响。4)通过siRNA技术干扰galectin-3的表达,结合特异性抑制剂分子考察MCP的作用机制。5)采用TAM与乳腺癌MDA-MB-231细胞的transwell共孵育模型,以及TAM条件培养基与MDA-MB-23 1或HUVECs共孵育模型检测MCP对TAM促肿瘤细胞增殖、迁移、血管拟态以及血管新生功能的影响。6)采用小鼠乳腺癌4T-1细胞原位接种模型以及小鼠乳腺癌4T-1肺转移模型,检测MCP对瘤内TAM的影响及抗乳腺癌转移作用。7)采用氯膦酸二钠脂质体清除小鼠体内巨噬细胞进一步确认MCP可通过抑制TAM而发挥抗肿瘤生长和转移。研究结果:1)CCK-8结果显示,MCP可浓度依赖性地抑制TAM的存活。与常氧环境相比,在缺氧环境中MCP对TAM的生存抑制作用更强。2)机制方面,结果发现MCP通过抑制GULT-1转录和表达,进而抑制TAM细胞对葡萄糖的摄取,最后削弱了 TAM在缺氧环境下的存活。3)流式细胞术以及RT-PCR结果显示,MCP可明显抑制M2极化,而不影响M1极化。4)Transwell以及小管形成实验结果显示,MCP可抑制TAM的促肿瘤细胞迁移、血管拟态以及血管新生功能。5)在4T1原位癌和转移瘤模型中,MCP可降低瘤组织及肺转移灶中TAM的数量。同时,MCP可显着抑制原位癌的生长和肺转移结节数目。6)采用氯膦酸二钠脂质体清除小鼠体内巨噬细胞后,MCP对肿瘤生长和转移的抑制作用显着下降。研究结论:MCP在体内外均能显着抑制TAM的存活与极化状态,从而抑制乳腺癌的生长和转移。三、MCP合用抗血管生成药贝伐单抗发挥协同抗乳腺癌作用研究目的:抗血管生成药被报道会加重肿瘤组织内缺氧,促进TAM的浸润,从而促进肿瘤发展。第二部分的研究已经证实MCP可抑制TAM,尤其对缺氧区域中的TAM效果更好。这部分采用小鼠乳腺癌模型评价抗血管生成药贝伐单抗联合应用MCP提高抗肿瘤作用的可行性。研究方法:1)建立BALB/c乳腺癌原位癌模型,观察贝伐单抗对肿瘤组织缺氧、TAM浸润以及galectin-3的表达的影响。2)观察MCP与贝伐单抗合用对肿瘤增殖和转移的影响。研究结果:1)免疫组化以及ELISA等结果显示与对照组相比,贝伐单抗组小鼠肿瘤内的缺氧、TAM数量、血管生成和galectin-3的表达以及血清中的galectin-3均增加。2)通过测量瘤体积、称瘤重以及小动物活体成像仪检测荧光标记的乳腺癌细胞在小鼠体内的生长和转移,结果发现MCP与贝伐单抗合用可增强贝伐单抗的抗肿瘤增殖和转移作用。研究结论:贝伐单抗可促进肿瘤中TAM的浸润以及galectin-3的表达,而MCP则可通过抑制TAM协同贝伐单抗发挥抗肿瘤作用。
彭琴[2]（2021）在《雷珠单抗治疗伴或不伴视网膜前出血的早产儿视网膜病变的疗效观察》文中研究表明目的:对比研究玻璃体腔注射雷珠单抗治疗伴或不伴有视网膜前出血（PRH）的早产儿视网膜病变的疗效。方法:收集2017年4月至2018年1月来南昌大学附属眼科医院行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗的ROP患儿34例66眼进行回顾性分析研究。将所有患儿按照有无视网膜前出血分成两组:ROP伴视网膜前出血组26眼与ROP不伴有视网膜前出血组40眼。所有患者均在表面麻醉下行玻璃体腔注射抗VEGF药物雷珠单抗治疗,对患儿术后恢复情况进行观察,分析两组患儿的一次治愈及需要二次治疗情况。结果:经过首次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗后随访至12mo,ROP伴PRH组和ROP不伴PRH组患儿治愈构成比分别为65.38%（17眼）和97.50%（39眼）,复发构成比分别为34.62%（5例9眼）和2.5%（1例1眼）,复发病例患眼经过二次玻璃体腔注射雷珠单抗药物治疗,均全部治愈。两组间的一次治愈构成比有差异（P<0.05）。结论:玻璃体腔注射雷珠单抗是治疗早产儿视网膜病变的有效治疗措施,可以有效治疗ROP伴或不伴视网膜前出血患者。雷珠单抗治疗伴有视网膜前出血的早产儿视网膜病变的一次治愈效果明显低于不伴有视网膜前出血的早产儿视网膜病变的患儿,复发病例经过二次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗可以得到治愈。
马丽萍[3]（2021）在《阿帕替尼治疗胃癌继发高血压的危险因素及其临床结局的相关研究》文中提出目的分子靶向治疗在抗肿瘤的治疗领域中的地位与日俱增,以血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为代表的靶向抗肿瘤药物在肿瘤的治疗中得到广泛应用,但应用过程中常伴随心血管并发症,其中高血压为常见的不良反应之一,血压控制不佳会导致有效抗肿瘤治疗的中断,影响患者的预后。本研究旨在剖析VEGF抑制剂阿帕替尼治疗胃癌继发高血压的相关危险因素,并探究阿帕替尼相关高血压与胃癌患者生存期改善的相关性。方法回顾性分析兰州大学第二医院及甘肃省肿瘤医院2016年7月至2020年7月间接受阿帕替尼治疗的胃癌患者共297例,通过电子病历系统收集患者一般人口学信息、既往相关病史、化疗方案,以及历次住院治疗的影像学检查资料（胃镜、CT、MRI）、检验学资料（血常规、肝肾功、凝血功能）、诊室血压值及降压治疗的相关信息。电话或门诊随访患者服用阿帕替尼后血压的波动情况,并根据“不良事件常用术语评定标准（CTCAE）”进行阿帕替尼相关高血压诊断和分级。根据是否继发高血压,分为阿帕替尼相关高血压组和正常血压组。分别计算两组患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。根据变量的性质选择卡方检验、Fisher精确检验或非参数秩和统计Mann-Whitney U检验评估,并用单因素及多因素logistic回归分析筛查阿帕替尼相关高血压发生的独立危险因素;用Kaplan-Meier生存分析描绘生存曲线,log-rank（Mantel-Cox）检验分析阿帕替尼相关高血压与胃癌患者PFS及OS的相关性;最后采用Cox单因素及多因素回归分析与胃癌患者预后改善相关的独立因素。以上数据的分析均以P<0.05为具有统计学差异。结果1、阿帕替尼相关高血压的发生率:在接受阿帕替尼治疗的297例胃癌患者中,共有96例患者继发高血压,阿帕替尼相关高血压发生率为32.3%。其中1级阿帕替尼相关高血压48例,占总发生率的50%;2级阿帕替尼相关高血压39例,占总发生率40.6%;3级阿帕替尼相关高血压9例,占总发生率9.6%;无4或5级阿帕替尼相关高血压的发生。2、阿帕替尼相关高血压危险因素分析:单因素分析发现年龄、体质指数（BMI）、阿帕替尼剂量、高血压病史等因素与阿帕替尼相关高血压的发生具有相关性（P<0.05）;性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、手术史、美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group,ECOG）制定的体力状况评分、肿瘤转移数目、化疗方案与阿帕替尼相关高血压的发生无相关性。多因素分析显示高血压病史（OR=2.89,95%CI:1.42-5.90）、阿帕替尼剂量（OR=2.19,95%CI:1.15-4.15）是阿帕替尼相关高血压发生的独立危险因素（P<0.05）。3、生存分析:（1）Kaplan-Meier生存曲线显示:所有胃癌患者、阿帕替尼相关高血压组及正常血压组的中位无进展生存期（m PFS）分别是7.2（6.3-8.1）个月、9.5（8.0-11.0）月和6.0（4.8-7.2）月,阿帕替尼相关高血压组m PFS改善显着优于正常血压组（P=0.006）。亚组分析进一步显示,2-3级阿帕替尼相关高血压组和1级阿帕替尼相关高血压组的m PFS分别为10.6（6.4-14.8）月和8.0（6.4-9.6）月,2-3级阿帕替尼相关高血压组相比1级阿帕替尼相关高血压组更能取得生存获益（P=0.03）;所有胃癌患者中位总生存期（mOS）为10.2（9.1-11.3）个月。阿帕替尼相关高血压组和正常血压组的mOS时间分别为12.6（10.2-15.0）月和8.7（7.5-9.9）月,阿帕替尼相关高血压组mOS改善显着优于正常血压组（P=0.001）;阿帕替尼相关高血压亚组分析进一步显示,2-3级阿帕替尼相关高血压组和1级阿帕替尼相关高血压组的mOS分别为15.3（11.4-19.2）月和11.5（9.9-13.11）月,与1级阿帕替尼相关高血压相比,2-3级阿帕替尼相关高血压组中位OS更长,但差异无统计学意义（P=0.060）。（2）Cox单因素及多因素回归分析:单因素回归分析,肿瘤的转移、阿帕替尼剂量、阿帕替尼相关高血压与胃癌患者PFS的改善存在关联（P<0.05）,而性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、冠心病史、糖尿病史、ECOG评分与PFS的改善无相关性（P>0.05）;多因素进一步分析示肿瘤的转移（HR=1.45,95%CI:1.07-2.0,P=0.017）、ECOG评分（HR=0.74,95%CI:0.55-0.99,P=0.046）、阿帕替尼相关高血压（HR=0.65,95%CI:0.48-0.88,P=0.006）是影响PFS的独立相关因素;对于OS影响因素的分析,单因素分析及多因素分析示阿帕替尼相关高血压与OS（HR=0.61,95%CI:0.45-0.83,P=0.002）的改善独立相关。结论高血压是阿帕替尼治疗胃癌过程中的最常见不良反应之一,发生率高达32.3%。年龄、BMI、既往高血压病史以及阿帕替尼剂量是阿帕替尼相关高血压发生的独立危险因素。阿帕替尼相关高血压,尤其2-3级高血压（CTCAE分级）的发生与胃癌患者的长期预后具有相关性,即高血压患者PFS、OS较未发生者明显延长,提示发生治疗相关高血压可能是治疗有效的标志之一,因此在阿帕替尼治疗胃癌过程中,应积极监测血压,如发生药物相关高血压,应根据血压水平及其并发症进行相应的治疗,而非盲目终止抗肿瘤治疗。
章爽,邵毅,高桂平[4]（2020）在《抗VEGF药物在眼科学与肿瘤学的应用研究进展》文中研究指明新生血管的形成是很多重要眼部疾病的共同病理改变,也是肿瘤生长、转移的基础。本文旨在介绍抗血管内皮生长因子（VEGF）药物在眼科学及肿瘤学领域的联系、应用及相关研究,提出了新的给药途径及目前面临的问题及挑战,以及抗VEGF药物在眼科应用中出现的益处与副作用,强调应该加强眼科医师与肿瘤科医师在基础、临床等方面的密切交流与合作。
王琦美慧[5]（2020）在《贯序型靶向纳米粒在甲状腺未分化癌多模态成像与联合治疗中的研究》文中研究指明甲状腺未分化癌（ATC）是一种恶性程度极高的肿瘤,目前缺乏满意的治疗方案以及诊断策略。随着纳米技术的发展,多功能纳米探针在肿瘤的诊疗一体化领域中得到提升,而纳米颗粒在肿瘤区域的有效积累是目前纳米技术用于肿瘤治疗研究的难点和重点。为突破传统的单靶点的疗效低、积累少、复发频繁的局限性,我们成功地合成了一个具有诊疗功能的贯序型靶向纳米平台（IR825@Bev-PLGA-PFP NPs）,该平台特异性地靶向肿瘤细胞表面后,进一步靶向聚集入肿瘤细胞线粒体中,实现了纳米粒在肿瘤区域的有效积累。一方面在外部红外激光（波长为808 nm）的辐照下,彻底根除了肿瘤,无组织残留和副作用;另一方面,更完整全面的获取ATC的多模态分子影像诊断信息,达到早期诊断与实时监测病程的目的。目的:制备Bev修饰的载IR825及PFP的多功能贯序型靶向纳米粒IR825@B-PPNs,检测其表征及基本性能并评估,研究其体内外的多模态显像能力,寻靶能力以及联合治疗的效果。方法:用羧基修饰的聚乳酸-羟基乙酸（PLGA-COOH）为载体,利用双乳化法将IR825装载在纳米粒壳上,将全氟戊烷包载入纳米粒中,同时利用碳二亚胺法将贝伐单抗（Bev）修饰于载体表面,成功制备该纳米粒。对其表征如粒径、电位、形态、均一性进行检测,对其基本性能,如紫外吸收性能、光热性能、稳定性、贝伐单抗链接效率、光致相变性能、包封率与载药量的检测等进行评估。研究该纳米粒在体外与体内的靶向能力,体外检测纳米粒在细胞内的聚集和定位;体内通过检测纳米粒在体内及肿瘤部位的分布情况,来研究肿瘤诊疗的最佳时间。研究该纳米粒在体外与体内的多模态成像情况,分别进行超声显像（包括B型超声模式及超声造影模式）、光声显像以及荧光显像。研究体外与体内的治疗效果,体外通过CCK-8法检测不同类型的纳米粒在不同浓度的条件下对C643细胞以及正常细胞系LO2的活性影响,不同纳米粒在激光干预下对细胞的治疗效果;通过流式细胞仪检测联合治疗的细胞凋亡影响;对治疗后的活死细胞染色直观的观察不同强度的激光对治疗的效果影响;通过western blotting实验来监测对细胞因子VEGF的下游通路的影响来检测抗血管治疗作用。体内方面,检测纳米粒的体内生物安全性;肿瘤和瘤鼠状态监测,计算抑瘤率,病理学分析,免疫组化分析等。结果:成功制备多功能贯序型靶向纳米平台IR825@B-PPNs,该纳米粒呈球形,有典型的核壳结构,大小均一,呈负电位,稳定性好,表面的成功修饰的贝伐单抗,使纳米粒可特异性靶向C643细胞表面的VEGF并进一步聚集于线粒体中。体内可见注射IR825@B-PPNs后3 h肿瘤区域的纳米粒聚集程度达到峰值说明了体内靶向效果较好。带有线粒体靶向的IR825作为极佳的光热剂（photothermal agent,PTA）,使得纳米粒在体内体外的光声显像及荧光显像效果优异,而激光诱导的光热效应促使包载的PFP发生光致相变,从而使纳米液滴相变为微泡,实现超声显像。基于优异的靶向性实现了肿瘤部位有足够的纳米粒积累,贝伐单抗和IR825在纳米系统中联合使用,促使PTT联合抗血管生成的增效治疗显着提高了治疗效率,彻底根除肿瘤,并无复发。结论:在本研究中,我们针对ATC,成功制备了一种多功能贯序靶向纳米探针诊疗平台（IR825@Bev-PFP-PLGA NPs）,该平台具有良好的生物安全性,贯序型靶向效果获得了在肿瘤部位纳米粒有效积累,实现了抗血管生成与光热治疗的协同治疗以及多模态分子成像的诊疗一体化,最终达到理想的治疗效果。为ATC的诊疗思路提供了一种新的方向。
张冰钰[6]（2020）在《巨噬细胞Tie 2信号介导的自噬在实验性脉络膜新生血管中的作用及机制的研究》文中研究表明第一部分 特异性敲除巨噬细胞Tie 2受体对激光诱导小鼠脉络膜新生血管的影响目的:自噬在包括年龄相关性黄斑变性（AMD）在内的各种眼科疾病中起着至关重要的作用。表达Tie 2的巨噬细胞（TEMs）在血管生成中起关键作用。脉络膜新生血管（CNV）是新生血管型AMD的标志。目前还没有关于TEMs在新生血管型AMD的发生与发展过程中作用的研究。为此我们设计了本课题以研究TEMs和自噬在AMD中的作用。方法:我们选取特异性巨噬细胞Tie 2基因敲除小鼠,使用激光诱导的脉络膜新生血管模型。分别提取激光光凝后1天、3天、5天、1周和2周时间点的小鼠脉络膜提取RNA和蛋白,使用实时定量聚合酶链反应和蛋白免疫印迹实验检测其血管生成相关因子VEGF和自噬相关因子atg 5,atg 7,atg 12,BECN 1,LC3B和SQSTM 1的表达。为研究自噬在CNV过程中的作用,在激光前两天予小鼠玻璃体腔注射自噬抑制剂3-MA,观察小鼠脉络膜上VEGF和LC3B的变化。并在激光光凝后第7天行眼底荧光素钠造影（FFA）,观察小鼠眼底荧光渗漏情况。结果:小鼠脉络膜上VEGF和自噬相关因子atg 5,atg 7,atg 12,BECN 1,LC3B和SQSTM 1的表达在激光光凝后升高,在第三天到达峰值,随后下降,至2周恢复正常水平。在激光光凝后第3天,特异性巨噬细胞Tie 2基因敲除小鼠脉络膜组织VEGF和LC3B的表达较对照组的表达下降。在使用3-MA抑制自噬后,小鼠脉络膜VEGF和LC3B的表达降低。FFA结果显示敲除小鼠巨噬细胞Tie 2基因组和注射自噬抑制剂3-MA组小鼠眼底荧光渗漏较对照组减轻,CNV面积减少。结论:特异性敲除小鼠巨噬细胞Tie 2受体,可以通过抑制自噬和VEGF的表达来抑制CNV的形成。推测TEMs可能通过调节VEGF的表达和自噬水平而影响CNV的形成。第二部分 特异性敲除Tie 2的小鼠腹腔巨噬细胞对血管内皮细胞体外生物学作用及机制的研究目的:前期实验已证实,特异性敲除小鼠巨噬细胞Tie 2受体,可以通过抑制自噬和VEGF的表达抑制CNV的形成。为进一步检测TEMs在CNV中的作用,我们观察巨噬细胞Tie 2敲除小鼠的腹腔来源巨噬细胞对血管内皮细胞的迁移、成管、VEGF表达和自噬的影响。同时还研究了敲除Tie 2的巨噬细胞的体外作用。方法:我们提取特异性巨噬细胞Tie2敲除小鼠的腹腔巨噬细胞,以巨噬细胞上清液来培养小鼠脑微血管内皮细胞,使用自噬抑制剂3-MA抑制自噬,通过划痕试验和transwell试验检测细胞迁移能力,管腔形成试验检测细胞成管能力。以巨噬细胞上清液培养血管内皮细胞24小时后,提取细胞总RNA和蛋白,使用实时定量聚合酶链反应和蛋白免疫印迹实验检测其血管生成相关因子VEGF、Ang-2和自噬相关因子 atg 5,atg 7,atg 12,BECN 1,LC3B 和 SQSTM 1 的表达。为观察敲除 Tie 2 的小鼠腹腔巨噬细胞的作用,我们检测了巨噬细胞的VEGF、LC3B和自噬相关信号通路mTOR和AMPK的表达,并且使用AMPK的激活剂AICAR,观察这些因子和信号通路的表达变化情况。结果:使用敲除Tie 2的巨噬细胞上清液相对于对照组的巨噬细胞上清液,抑制血管内皮细胞的迁移和成管能力,并且VEGF和LC3B的表达也下降。使用3-MA抑制自噬后,内皮细胞的迁移能力、成管能力、VEGF和表达和LC3B的表达也下降。在敲除Tie2的巨噬细胞中,VEGF、Ang-2、BECN 1、atg 7和LC3B的表达降低,AMPK信号通路受到抑制,mTOR信号通路活化。使用AMPK激活剂AICAR后,AMPK信号通路活化,VEGF和LC3B表达升高,mTOR信号通路受到抑制。结论:敲除Tie 2的巨噬细胞上清可能通过抑制自噬和VEGF来抑制细胞迁移能力和成管能力。敲除Tie 2的小鼠腹腔巨噬细胞可能通过激活AMPK信号通路来抑制自噬VEGF的表达。TEMs对自噬和VEGF介导的血管生成的调节可能是通过AMPK信号通路实现的。TEMs在CNV中起重要作用,有望成为预防新生血管性AMD的新靶点。
肖丽丽[7]（2020）在《EGFR-TKI联合贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究》文中研究指明背景:近年来,肺部恶性肿瘤逐渐成为世界上发病率和死亡率最高的恶性疾病,其中非小细胞肺癌（NSCLC）患者的数量在肺癌总人数中的比例也在逐年上升。EGFR-TKI类药物在既往研究试验中的疗效明显优于既往一线治疗中的含铂二联化疗,已经成为治疗EGFR突变的转移性非小细胞肺癌的一线标准方案,但仍有通过联合治疗提高疗效的空间。既往研究表明贝伐珠单抗联合第一代EGFR-TKI（A+T）在一线治疗晚期EGFR突变NSCLC患者中得到的PFS明显优于EGFR-TKI单药治疗。但是,此类联合治疗尚未在真实世界中进行评估,不能确定其PFS的影响因素,且对于联合治疗的获得耐药突变的研究甚少。本文是通过回顾性分析的方法来评估贝伐珠单抗联合EGFR-TKI对比EGFR-TKI单药在治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的临床疗效及获得性耐药突变的真实世界研究,旨在为后续A+T联合治疗在临床上的进一步应用提供一定的理论依据。目的:采用第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI,T）联合贝伐珠单抗（靶向抗血管生成药物,商品名Avastin,A）与单用第一代EGFR-TKI的方案,并将其一线用于治疗晚期EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者,研究其在真实人群中的临床疗效,并探索其获得性耐药突变。方法:回顾性收集在2015年1月至2018年8月期间于湖南省肿瘤医院的肺胃肠肿瘤内科就诊并进行168个基因组的二代测序（NGS）后确定具有EGFR致敏突变（包括19exon del和21exon L858R）的256例进展期NSCLC患者,通过PS Match（cut-off值为0.01）筛选后,共180例患者入组,包括A+T治疗组60例,再通过倾向得分匹配后（比率为1:2）,确定EGFR-TKI单药治疗组120例。总结分析两组患者的不良反应、治疗效果及获得性耐药突变,本研究的主要观察终点为中位无疾病进展生存期（PFS）和潜在的获得性耐药突变,次要观察终点为中位总生存期（OS）。结果:入组的两组患者在基线时临床特征无显着差异。与单纯的EGFR-TKI治疗组相比,A+T治疗组的总体缓解率（ORR）更高（95%vs 74.2%,p=0.001）,中位无进展生存期（mPFS）更长（16.5m vs 12.0m,HR=0.7,p=0.001）。直至2019年1月,分别对A+T治疗组的31例和TKI单独治疗组的103例疾病进展的患者进行了组织再活检和168个基因组的NGS分析。研究发现在单独TKI治疗组中,EGFR T790M突变是经治疗并发生疾病进展后的主要获得性耐药突变,能在51.5%（53/103）的疾病进展的患者中检测到,然后分别是EGFR扩增（15.5%,16/103）和MET扩增（6.8%,7/103）等。相反,在A+T治疗组中的T790M突变发生率明显较低（35.5%,11/31,p=0.0003）。结论:1、一线A+T联合治疗可明显提高EGFR敏感突变的NSCLC患者的PFS和ORR;2、A+T联合治疗组未出现严重不良反应,其安全性不劣于单独TKI治疗;3、获得性耐药患者中,A+T联合治疗组的EGFR T790M突变低于单独TKI治疗组;
李情雨[8]（2020）在《AIP1通过抑制NOX4诱导的小鼠角膜碱烧伤模型中NLRP3/NLRP6的失衡来抑制新生血管的形成》文中进行了进一步梳理目的:病理条件下,中、高浓度的活性氧（ROS）通过细胞氧化应激反应可以诱导细胞凋亡甚至导致其坏死。ROS与细胞信号转导之间也存在内在关联。有实验研究表明小鼠角膜碱烧伤后,NADPH氧化酶4（NOX4）表达增加,促进了小鼠角膜新生血管的形成。我们知道,ROS可以来源于NOX4。有研究表明,小鼠角膜碱烧伤后ROS调控炎性小体,导致NLRP3和NLRP6这两种炎性小体表达失衡,进而促进细胞因子的表达。本实验拟研究小鼠角膜碱烧伤条件下ROS调控的NLRP3和NLRP6这两种炎性小体与角膜新生血管的关系。AIP1（ASK1-interacting protein-1）是Ras-鸟苷三磷酸酶激活蛋白（Ras-GAP）家族的新成员。近年来研究表明,AIP1不仅能作为肿瘤抑制基因抑制肿瘤发生发展,还能通过多种信号通路参与炎性诱导的新生血管。本实验进一步全面研究AIP1在角膜新生血管中的调节功能。本实验研究角膜碱烧伤模型中的AIP1、ROS、炎性小体的变化机制及其相互作用机制。方法:用1N Na OH溶液浸泡直径为2mm的Whatman滤纸,对小鼠右眼角膜进行碱烧伤处理。碱烧伤后4个不同时间点（3天、7天、10天、14天后）进行裂隙灯拍照,取材。碱烧伤后分别用10μM的NOX4抑制剂GLX351322或10μM的DMSO溶液点眼,每天4次连续10天。10天后裂隙灯拍照,取材。对AIP1基因敲除小鼠和野生型小鼠的右眼角膜分别进行碱烧伤操作,10天后裂隙灯拍照,取材。用微量注射器将腺病毒编码的AIP1-GFP（green fluorescent protein）或GFP（2.54×?108PFU）注入小鼠右眼前房,待两天角膜愈合后进行碱烧伤操作。10天后裂隙灯拍照,取材。使用裂隙灯拍照记录活体小鼠角膜新生血管状态。使用逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）和蛋白免疫印迹技术（Western-Blot）检测AIP1、NOX4、NLRP3、NLRP6及其相关的炎症因子及新生血管相关蛋白。使用DCFDA染色检测在小鼠角膜碱烧伤处理后ROS产生的量,以评估不同处理条件下的小鼠角膜氧化应激状态。使用角膜组织铺片来观察角膜新生血管生成的变化。结果:在角膜碱烧伤小鼠模型中,NLRP3/NLRP6表达失衡,NLRP3表达增加,NLRP6表达下降,同时Clv-casp-1,ASC,Clv-IL-1β和新生血管相关蛋白VEGFA表达增高。在角膜碱烧伤小鼠模型中,NOX4的抑制剂GLX351322滴眼液可以通过减少ROS的表达来逆转NLRP3/NLRP6的失衡,同时降低Clv-casp-1,ASC,Clv-IL-1β,并降低新生血管相关蛋白VEGFA的表达,从而减少新生血管的形成。NOX4的激活是由于AIP1在碱烧伤小鼠的角膜中的表达减少所致。小鼠角膜碱烧伤后,与对照组相比,AIP1基因敲除小鼠的NOX4表达增加,并且NLRP3/NLRP6表达失衡加重,角膜的新生血管生产明显增多。小鼠前房内注入过表达的AIP1病毒可以逆转这一现象。小鼠角膜碱烧伤后,与对照组相比,AIP1前房过表达小鼠角膜的NOX4的表达下降,ROS表达减少,NLRP3/NLRP6表达失衡被逆转,并且新生血管的生成明显减少。结论:AIP1/NOX4/NLRP3、NLRP6炎症小体可以直接调控碱烧伤后的角膜炎症和角膜新生血管。基于我们发现的碱烧伤条件下角膜新生血管的发病机制,有望为患者提供新的治疗策略。
王明婷[9]（2020）在《贝伐珠单抗联合阿帕替尼对肺癌抗肿瘤作用实验研究》文中进行了进一步梳理目的:探究贝伐珠单抗联合阿帕替尼对肺癌的抗血管生成效应、抗肿瘤作用及其可能的机制。方法:在体外实验中检测药物对小鼠Lewis肺癌（Lewis lung carcinoma,LLC）细胞的直接作用,通过MTT细胞增殖抑制实验与流式细胞术检测阿帕替尼和贝伐珠单抗对LLC细胞的增殖抑制及促凋亡作用。在体内,建立C57BL/6小鼠肺癌移植瘤模型,将84只小鼠随机分成7组（n=12）,具体分组及治疗方案如下:1)Control组:NS 0.1ml,灌胃;2)紫杉醇（PTX）组:PTX 10 mg/kg,腹腔注射;3)阿帕替尼（Apa）组:Apa 100 mg/kg,灌胃;4)贝伐珠单抗（Bev）组:Bev 5 mg/kg,腹腔注射;5)阿帕替尼+紫杉醇组:Apa+PTX;6)贝伐珠单抗+紫杉醇组:Bev+PTX;7)阿帕替尼+贝伐珠单抗组:Apa+Bev,联合治疗组的药物管理同各单药组。通过测量皮下移植瘤体积变化,绘制肿瘤生长曲线并计算抑瘤率;治疗结束后,每组取3只小鼠行micro 18F-FDG PET/CT扫描,检测肿瘤组织的SUVmax值,比较各组肿瘤代谢情况;治疗结束次日,处死小鼠,完整剥离肿瘤组织,通过免疫组织化学法检测CD31、VEGF、VEGFR-2的表达情况;TUNEL免疫荧光检测肿瘤细胞凋亡;解剖小鼠的心、肝、肺、肾等重要脏器,通过H&E染色观察组织结构变化,进一步了解药物体内毒性;每组剩5只小鼠观察至自然死亡,计算每组小鼠平均生存时间,绘制生存曲线。结果:在体外实验中,阿帕替尼对LLC细胞的增殖抑制作用呈浓度依赖性,阿帕替尼与贝伐珠单抗联用后对细胞的增殖抑制作用增强（P<0.05 vs Bev组）;流式细胞术检测结果显示两药联合能增加LLC细胞凋亡。在体内肺癌移植瘤模型中,Apa+Bev组较其余各组均有更明显的抗肿瘤作用。与Control组相比,各治疗组给药后肿瘤体积增长均变缓慢,联合用药组较单药组抑制作用更明显,其中Apa+Bev组抑瘤作用最为显着。Apa+Bev组小鼠也获得了最长的生存时间,与单药组相比差异有统计学意义（P<0.05 vs Apa、Bev组）。免疫组化检测CD31标记的微血管密度（MVD）,联合用药组MVD降低较单药组更为明显,其中Apa+Bev组MVD最低（P<0.01 vs other groups）。进一步检测了肿瘤组织中的VEGF、VEGFR-2表达发现,Control组具有较高的VEGF和VEGFR-2表达,Bev能降低VEGF表达（P<0.01 vs Control组）,Apa+Bev组VEGF表达阳性率最低（P<0.01 vs other groups）;而Apa治疗降低了VEGFR-2的表达,Apa+Bev能进一步降低VEGFR-2阳性率（P<0.05 vs other groups）。micro PET/CT扫描结果显示,用药各组肿瘤组织葡萄糖代谢降低,在Apa+Bev组SUVmax值达到最低,且与单药组比较,差异具有统计学意义（P<0.01）。TUNEL免疫荧光检测肿瘤细胞凋亡结果表明,与对照组相比,所有治疗组均提高了细胞凋亡率（P<0.05）,联合用药组较单药组作用更强,其中Apa+Bev组能明显增加细胞凋亡（P<0.01 vs other groups）。结论:贝伐珠单抗联合阿帕替尼对肺癌细胞具有良好的抑制作用,通过下调VEGF和VEGFR-2表达、促进肿瘤细胞凋亡、降低肿瘤组织的葡萄糖代谢,从而减少肿瘤血管形成、延缓肿瘤生长并延长荷瘤小鼠生存时间。两药联合表现出协同的抗血管生成和抗肿瘤效应,具有潜在的临床应用价值,为肺癌联合用药提供了新的思路。
杜广润[10]（2020）在《贝伐珠单抗联合化疗药物治疗转移性结直肠癌的临床疗效研究》文中指出目的:本文通过对贝伐珠单抗联合化疗药物治疗转移性结直肠癌的临床研究,探讨目前该药物的临床研究现状、治疗效果、影响因素及其治疗的安全性。方法:本论文采用回顾性研究方法,以2016年7月～2019年8月来,郑州大学人民医院接受贝伐珠单抗联合化疗方案治疗的91例转移性结直肠癌患者为研究对象,收集了 91位患者的相关临床资料,并对患者的病例信息进行了系统的统计和分析。其中34例患者接受了含奥沙利铂的化疗方案（CapeOx、mFOLFOX6或FOLFOX4）的治疗,48例患者接受了含伊立替康的化疗方案（FOLFIRI）的治疗,9例患者接受了单药氟尿嘧啶、卡培他滨或雷替曲塞的治疗。收录了患者的病史、在治疗前1周内对患者进行的血、尿、大便及心电图等常规检查资料、以及患者在治疗前4周内所接受的胸部、腹部和盆部的影像学检查结果,除此之外,还收集了患者每6～8周进行的一次生化检查和影像学检查资料,作为评估疗效和定期评估相关不良反应的依据。分析了贝伐珠单抗联合化疗方案对91位患者的疗效及安全性,在此基础上,进行分层分析,比较不同性别、年龄、ECOGPS评分、发病部位、肿瘤分期、化疗方案、治疗线程、是否患高血压、局部治疗是否有效、原发病灶是否切除、转移器官的数目、是否存在腹水、是否进行辅助化疗的两组在疗效方面有无差异;并进行多因素分析,分析贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的预后影响因素。采用SPSS 22统计软件包对所收集的数据进行分析处理。结果:本次研究共纳入符合标准的患者91例。其中46例为男性患者,45例为女性患者,患者年龄在20-74岁之间,平均年龄56岁。中位随访时间为17.4个月（6～33.4个月）。接受治疗的患者中有11例一直接受治疗,但有80例患者因为各种原因停止应用贝伐珠单抗治疗,21例患者疾病进展。91例患者应用贝伐珠单抗药物治疗的中位随访时间为3.4个月（0.5～16.5个月）。其中接受一线治疗方案患者42例,二线治疗方案患者36例,三线或四线治疗方案患者13例。总客观缓解率（ORR）为43.9%,疾病控制率（DCR）为87.8%,所有患者的中位PFS为6.4 个月（95%CI,5.0～7.8 个月）,中位 OS 为 20.2 个月（95%CI,16.3～24.1 个月）。一线或二线治疗的患者中,ORR分别为24%和11%,DCR分别为37%和27%,中位PFS分别为8.6个月和5.5个月,中位OS分别为21.9个月和17.1个月。对于接受三线或四线治疗的患者,ORR为1%,DCR为8%,中位PFS为3.6个月,但未达到中位OS。其中应用一线、二线与三线或四线方案治疗的中位PFS有差异且差异具有显着性（P<0.05）,一线治疗优于二线、三线或四线治疗（P<0.05）。分层分析显示:性别、年龄、发病部位、肿瘤分期、化疗方案、是否患高血压、局部治疗是否有效、是否进行辅助化疗之间的PFS和OS差异无显着性（P>0.05）。PFS与治疗的方式及转移器官的数量密切相关。停用贝伐珠单抗后继续应用化疗方案治疗组较停止应用化疗方案治疗组的PFS延长,差异具有显着性（P<0.05）。转移器官数量≥2组较转移器官数量<2组的PFS缩短,差异具有显着性（P<0.05）。OS与原发病灶是否切除及是否存在腹水密切相关。原发病灶切除组较原发病灶未切除组的OS延长,差异具有显着性（P<0.05）。存在腹水组较不存在腹水组的OS缩短,差异具有显着性（P<0.05）。此外,转移性结直肠癌患者的PFS和OS与ECOGPS评分、停用贝伐珠单抗治疗后化疗与否显着相关。ECOG PS评分较低组的PFS和OS较评分较高组明显延长（P<0.05）。停用贝伐珠单抗治疗后继续应用化疗方案治疗组的PFS和OS明显延长（P<0.05）。对于应用贝伐珠单抗治疗的不良反应,其发生率为51.6%。主要的不良反应有:出血（24.2%）、高血压（12.1%）、蛋白尿（6.6%）、伤口愈合并发症（4.4%）、胃肠穿孔（2.2%）、血栓事件（2.2%）。其中3级和4级不良反应包括伤口愈合并发症（4.4%）、血栓事件（2.2%）、胃肠穿孔（1.1%）、蛋白尿（1.1%）、高血压（1.1%）。多数发生不良反应的患者经对症处理后耐受良好,未影响治疗。4名患者由于贝伐珠单抗相关毒性反应终止治疗,其中包括3级高血压1例,I级胃肠穿孔1例,Ⅳ级胃肠穿孔1例和Ⅱ级便血1例。7例患者由于相关药物毒性暂停贝伐单抗治疗,包括4例伤口愈合并发症,1例Ⅲ级蛋白尿,1例左侧肾静脉血栓形成和1例右侧肱静脉血栓形成。在剩下的80例患者中,10例1-2级高血压,5例Ⅰ-Ⅱ级蛋白尿和21例Ⅰ～Ⅱ级出血。结论:本研究表明转移性结直肠癌应用贝伐珠单抗联合化疗疗效确切。一线治疗的疗效明显,优于二线及多线程治疗。多线程治疗仍可获得良好的客观缓解率和疾病控制率。应用贝伐珠单抗和化疗方案持续时间越短,预后越差。停用贝伐珠单抗后继续应用化疗方案治疗、转移器官的数量<2、原发病灶切除、不存在腹水是贝伐珠单抗联合化疗方案治疗转移性结直肠良好的预后因素。虽然总的不良反应发生率较高,但多数是Ⅰ级和Ⅱ级不良反应及化疗相关的不良反应,与贝伐珠单抗相关的不良反应主要为出血、高血压和蛋白尿,但耐受性较好。
二、抗VEGF单抗Avastin(bevacizumab)在肿瘤治疗中的应用研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、抗VEGF单抗Avastin(bevacizumab)在肿瘤治疗中的应用研究进展（论文提纲范文）
（1）肿瘤缺氧微环境中galectin-3参与TAM促肿瘤的机制及galectin-3抑制剂靶向TAM抗乳腺癌转移作用的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 前言 |
| 1.1 肿瘤相关巨噬细胞简介 |
| 1.1.1 巨噬细胞 |
| 1.1.2 肿瘤相关巨噬细胞 |
| 1.1.3 TAM与肿瘤缺氧微环境 |
| 1.1.4 TAM参与肿瘤的发生发展机制 |
| 1.1.5 靶向TAM的策略 |
| 1.2 Galectin-3与巨噬细胞的关系 |
| 1.2.1 Galectin-3简介 |
| 1.2.2 Galectin-3在巨噬细胞中的表达 |
| 1.2.3 Galectin-3在巨噬细胞中的作用 |
| 1.2.4 巨噬细胞来源的galectin-3参与了多种疾病的发生发展 |
| 1.3 本课题的研究目的和意义 |
| 第二章 缺氧微环境中TAM通过高表达和分泌galectin-3促进乳腺癌肿瘤转移的机制研究 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 细胞株 |
| 2.2.2 动物 |
| 2.2.3 试剂 |
| 2.2.4 主要设备和仪器 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 体外实验 |
| 2.3.1.1 M2型巨噬细胞分化实验 |
| 2.3.1.2 TAM细胞分化实验 |
| 2.3.1.3 MDA-MB-231细胞条件培养基的获取 |
| 2.3.1.4 流式细胞术检测细胞表面蛋白表达 |
| 2.3.1.5 siRNA转染实验 |
| 2.3.1.6 RT-PCR实验 |
| 2.3.1.7 Transwell小室迁移实验 |
| 2.3.1.8 体外血管生成实验 |
| 2.3.1.9 细胞增殖实验 |
| 2.3.1.10 Western blot实验 |
| 2.3.1.11 细胞免疫荧光染色实验 |
| 2.3.1.12 细胞内活性氧水平检测实验 |
| 2.3.1.13 提取细胞的外泌体 |
| 2.3.1.14 投射电镜（TEM) |
| 2.3.1.15 外泌体荧光标记与MDA-MB-231细胞摄取外泌体实验 |
| 2.3.1.16 外泌体中的蛋白提取实验 |
| 2.3.1.17 细胞黏附实验 |
| 2.3.2 体内实验 |
| 2.3.2.1 动物模型 |
| 2.3.2.2 组织免疫荧光 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 TAM的鉴定及促进乳腺癌细胞增殖、侵袭和迁移以及HUVECs的血管形成作用 |
| 2.4.2 缺氧促进TAM中galectin-3的mRNA、蛋白表达以及分泌 |
| 2.4.3 缺氧TAM通过胞内及胞外的galectin-3促进乳腺癌细胞的转移 |
| 2.4.4 缺氧TAM促进HUVECs的血管生成作用依赖于细胞内和分泌的galectin-3 |
| 2.4.5 Galectin-3通过诱导HUVECs外泌体中ICAM-1蛋白表达,促进乳腺癌细胞的黏附和转移 |
| 2.4.6 缺氧条件下TAM上调galectin-3表达依赖于ROS的产生 |
| 2.4.7 小鼠体内缺氧诱导TAM分泌galectin-3,促进乳腺癌转移和血管生成 |
| 2.5 本章讨论 |
| 第三章 MCP抑制肿瘤相关巨噬细胞发挥抗肿瘤转移的作用研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 实验材料 |
| 3.2.1 细胞株 |
| 3.2.2 动物 |
| 3.2.3 试剂 |
| 3.2.4 细胞转染试剂 |
| 3.2.5 Western blot检测及免疫难检测抗体 |
| 3.2.6 PCR检测试剂 |
| 3.2.7 试剂盒 |
| 3.2.8 主要设备和仪器 |
| 3.3 实验方法 |
| 3.3.1 体外实验 |
| 3.3.1.1 M2型巨噬细胞分化 |
| 3.3.1.2 细胞增殖实验 |
| 3.3.1.3 乳酸测定 |
| 3.3.1.4 siRNA转染实验 |
| 3.3.1.5 Western blot实验 |
| 3.3.1.6 细胞免疫荧光染色实验 |
| 3.3.1.7 细胞内活性氧水平检测实验 |
| 3.3.1.8 总抗氧化能力测定实验 |
| 3.3.1.9 RT-PCR实验 |
| 3.3.1.10 Transwell小室迁移实验 |
| 3.3.1.11 体外血管生成实验 |
| 3.3.1.12 收集TAM细胞条件培养基 |
| 2.3.1.13 M1型巨噬细胞分化实验 |
| 3.3.1.14 流式细胞术检测细胞表面蛋白表达 |
| 3.3.2 体内实验 |
| 3.3.2.1 动物模型 |
| 3.3.2.2 组织免疫荧光检测实验 |
| 3.4 实验结果 |
| 3.4.1 MCP抑制TAM的存活 |
| 3.4.2 MCP通过减少葡萄糖摄取来抑制TAM的存活 |
| 3.4.3 MCP通过抑制galectin-3和ROS下调GLUT-1表达 |
| 3.4.4 MCP能降低TAM的促乳腺癌迁移和血管形成能力 |
| 3.4.5 MCP抑制缺氧TAM的极化 |
| 3.4.6 MCP的M2极化抑制作用对TAM促肿瘤细胞迁移和血管生成作用的影响 |
| 3.4.7 MCP对小鼠4T1原位乳腺癌生长和转移的作用研究 |
| 3.5 本章讨论 |
| 第四章 MCP靶向TAM联合抗血管生成药协同抗乳腺癌作用研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 实验材料 |
| 4.2.1 药物 |
| 4.2.2 细胞株 |
| 4.2.3 动物 |
| 4.2.4 免疫荧光检测试剂 |
| 4.2.5 主要设备和仪器 |
| 4.3 实验方法 |
| 4.3.1 动物模型 |
| 4.3.2 组织免疫荧光 |
| 4.4 实验结果 |
| 4.4.2 MCP合用贝伐单抗协同抗乳腺癌原位生长与转移作用 |
| 4.4.3 Galectin-3参与贝伐单抗诱导的缺氧加重和巨噬细胞浸润 |
| 4.5 本章讨论 |
| 第五章 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 |
| 外文论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（2）雷珠单抗治疗伴或不伴视网膜前出血的早产儿视网膜病变的疗效观察（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第1章 引言 |
| 第2章 研究对象与方法 |
| 2.1 主要研究仪器和药品 |
| 2.2 研究对象及其纳入排除标准 |
| 2.2.1 研究对象 |
| 2.2.2 纳入标准 |
| 2.2.3 排除标准 |
| 2.3 研究方法 |
| 2.3.1 检查方法 |
| 2.3.2 玻璃体腔内注药术 |
| 2.3.3 观察项目及疗效判断标准 |
| 2.4 统计方法 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 一般结果 |
| 3.2 ROP伴出血组和不伴出血组病变分型 |
| 3.3 伴出血和不伴出血组疗效分析 |
| 3.4 伴出血和不伴出血组随访眼底结果 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 结论与展望 |
| 5.1 结论 |
| 5.2 进一步工作的方向与不足 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 综述 玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗早产儿视网膜病变的研究进展 |
| 参考文献 |
（3）阿帕替尼治疗胃癌继发高血压的危险因素及其临床结局的相关研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 高血压与肿瘤的流行病学 |
| 1.2 血管内皮细胞生长因子抑制剂和高血压 |
| 1.3 阿帕替尼在胃癌治疗中的应用 |
| 1.4 VEGF抑制剂相关高血压与预后相关的研究进展 |
| 1.5 研究目的及意义 |
| 第二章 研究对象与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.1.1 资料收集 |
| 2.1.2 入选标准 |
| 2.1.3 排除标准 |
| 2.1.4 评估指标 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 一般资料 |
| 2.2.2 随访 |
| 2.2.3 血压测量 |
| 2.2.4 伦理 |
| 2.3 数据统计学处理 |
| 第三章 结果 |
| 3.1 患者一般资料学比较分析 |
| 3.2 阿帕替尼相关高血压相关危险因素的 Logstic 回归分析 |
| 3.2.1 单因素Logstic回归分析 |
| 3.2.2 多因素Logstic回归分析 |
| 3.3 生存分析:阿帕替尼相关高血压与临床结局的相关性分析 |
| 3.3.1 阿帕替尼相关高血压与PFS相关性 |
| 3.3.2 阿帕替尼相关高血压与OS相关性 |
| 3.4 临床结局相关影响因素的COX回归分析 |
| 3.4.1 PFS的 COX单因素和多因素回归分析 |
| 3.4.2 OS的COX单因素和多因素回归分析 |
| 第四章 讨论 |
| 4.1 阿帕替尼相关高血压的发生率及其相关危险因素 |
| 4.2 阿帕替尼相关高血压与肿瘤患者预后的相关性 |
| 第五章 结论 |
| 第六章 研究的局限性与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 血管内皮细胞生长因子抑制剂相关高血压的研究进展 |
| 参考文献 |
| 英文略缩词(Abbreviation) |
| 在学期间的研究成果 |
| 致谢 |
（4）抗VEGF药物在眼科学与肿瘤学的应用研究进展（论文提纲范文）
| 0引言 |
| 1 VEGF的特性及诱导新生血管形成机制 |
| 1.1 VEGF的特性 |
| 1.2 VEGF诱导新生血管形成机制 |
| 2抗VEGF药物在眼科学的应用 |
| 2.1年龄相关性黄斑变性 |
| 2.2新生血管性青光眼 |
| 2.3早产儿视网膜病变 |
| 2.4眼部肿瘤 |
| 3抗VEGF药物及其在眼科学和肿瘤学的应用 |
| 3.1雷珠单抗 |
| 3.2贝伐单抗 |
| 3.3帕唑帕尼 |
| 4眼内反复注射抗VEGF药物的副作用 |
| 5全身应用抗VEGF药物的眼部副作用 |
| 6全身应用抗VEGF药物的眼科益处 |
| 7口服VEGF/VEGFR抑制剂的应用 |
| 8小结与展望 |
（5）贯序型靶向纳米粒在甲状腺未分化癌多模态成像与联合治疗中的研究（论文提纲范文）
| 前言 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩写词表 |
| 第1章 综述 |
| 1.1 甲状腺癌 |
| 1.1.1 甲状腺癌的影像学诊断 |
| 1.1.2 甲状腺癌的临床治疗 |
| 1.1.3 甲状腺未分化癌的诊疗现状 |
| 1.2 光热治疗 |
| 1.2.1 光热材料的分类与特征 |
| 1.2.2 纳米材料在肿瘤光热治疗中的研究进展 |
| 1.3 肿瘤靶向策略 |
| 1.3.1 被动靶向 |
| 1.3.2 主动靶向 |
| 1.3.3 物理靶向 |
| 1.4 纳米材料在多模态显像中的研究进展 |
| 1.4.1 超声显像 |
| 1.4.2 光声显像 |
| 1.4.3 其他显像 |
| 1.5 本课题的研究背景 |
| 1.5.1 血管内皮因子与贝伐单抗 |
| 1.5.2 IR825 |
| 1.6 本课题的研究思路 |
| 1.7 问题与展望 |
| 第2章 贯序型靶向纳米粒的制备、表征及基本性能的评估 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 实验材料 |
| 2.2.2 实验方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 IR825@B-PPNs的制备与表征 |
| 2.3.2 IR825@PPNs与Bev的连接情况 |
| 2.3.3 IR825@B-PPNs光热性能的检测 |
| 2.3.4 IR825@B-PPNs相变过程的分析 |
| 2.4 讨论 |
| 第3章 贯序型靶向纳米粒的体外成像、细胞寻靶及细胞毒性实验 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 实验材料 |
| 3.2.2 实验方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.1 IR825@B-PPNs体外多模态成像效果分析 |
| 3.3.2 IR825@B-PPNs的体外C643细胞靶向性能的评估 |
| 3.3.3 IR825@B-PPNs协同治疗C643细胞效果分析 |
| 3.4 讨论 |
| 第4章 贯序型靶向纳米粒的体内多模态成像、体内寻靶及体内协同治疗作用的研究 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.2.1 实验材料 |
| 4.2.2 实验方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.3.1 IR825@B-PPNs体内多模态显像及靶向性能研究 |
| 4.3.2 IR825@B-PPNs体内安全性评价 |
| 4.3.3 IR825@B-PPNs体内协同治疗效果评估 |
| 4.4 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及在学期间所取得的科研成果 |
| 致谢 |
（6）巨噬细胞Tie 2信号介导的自噬在实验性脉络膜新生血管中的作用及机制的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 第一部分 特异性敲除巨噬细胞Tie 2受体对激光诱导小鼠脉络膜新生血管的影响 |
| 1 研究背景 |
| 2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 第二部分 特异性敲除Tie 2的小鼠腹腔巨噬细胞对血管内皮细胞的体外作用及机制的研究 |
| 1 研究背景 |
| 2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 新生血管性年龄相关黄斑变性的药物研究进展 |
| 参考文献 |
| 英文缩略词对照表 |
| 攻读学位期间本人出版或公开发表的论着、论文 |
| 致谢 |
（7）EGFR-TKI联合贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 主要缩略词中英文对照索引 |
| 第1章 前言 |
| 第2章 资料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 治疗方法 |
| 2.3 组织DNA分离和靶向DNA测序 |
| 2.4 序列数据分析 |
| 2.5 评价标准 |
| 2.6 统计学分析 |
| 第3章 结果 |
| 3.1 患者特征 |
| 3.2 临床疗效 |
| 3.3 生存分析 |
| 3.4 NGS耐药突变检测 |
| 3.5 不良反应 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 综述参考文献 |
| 攻读学位期间主要的研究成果 |
| 致谢 |
（8）AIP1通过抑制NOX4诱导的小鼠角膜碱烧伤模型中NLRP3/NLRP6的失衡来抑制新生血管的形成（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 实验对象 |
| 1.1.2 实验方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 碱烧伤后,角膜NLRP3/NLRP6 表达失衡 |
| 1.2.2 碱烧伤后,角膜Clv-casp-1,ASC,Clv-IL-1β和 VEGFA表达增高 |
| 1.2.3 GLX滴眼液减少碱烧伤后角膜新生血管的形成 |
| 1.2.4 GLX滴眼液减少碱烧伤后角膜ROS表达 |
| 1.2.5 GLX滴眼液可以逆转碱烧伤后NLRP3/NLRP6 表达失衡 |
| 1.2.6 与野生型小鼠相比,AIP1敲除鼠角膜碱烧伤后,新生血管明显增加 |
| 1.2.7 AIP1 敲除鼠碱烧伤后,NOX4 的表达明显增加,NLRP3/NLRP6 失衡加重 |
| 1.2.8 与对照组相比,角膜AIP1过表达小鼠碱烧伤后,新生血管明显减少 |
| 1.2.9 角膜AIP1 过表达小鼠碱烧伤后,NLRP3/NLRP6 失衡改善 |
| 1.3 讨论 |
| 1.3.1 碱烧伤后NLRP3和NLRP6 表达失衡,IL-1β和VEGFA表达增加 |
| 1.3.2 GLX滴眼液可减少IL-1β和 VEGFA的表达 |
| 1.3.3 AIP1/NOX4/NLRP3、NLRP6信号通路抑制角膜碱烧伤后新生血管形成 |
| 1.4 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 角膜新生血管治疗进展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（9）贝伐珠单抗联合阿帕替尼对肺癌抗肿瘤作用实验研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 英汉缩略词对照表 |
| 贝伐珠单抗在晚期非小细胞肺癌治疗中的研究进展(综述) |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（10）贝伐珠单抗联合化疗药物治疗转移性结直肠癌的临床疗效研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 1 前言 |
| 2 对象与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.1.1 纳入标准 |
| 2.1.2 排除标准 |
| 2.1.3 治疗方法 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.2.1 疗效观察和安全性评估 |
| 3 统计学方法 |
| 4 结果 |
| 4.1 一般资料 |
| 4.2 疗效评价 |
| 4.3 相关不良反应 |
| 4.4 预后因素 |
| 5 讨论 |
| 6 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 贝伐珠单抗在转移性结直肠癌中的应用及研究进展 |
| 参考文献 |
| 个人简历及在读期间发表论文 |
| 致谢 |
四、抗VEGF单抗Avastin(bevacizumab)在肿瘤治疗中的应用研究进展（论文参考文献）
- [1]肿瘤缺氧微环境中galectin-3参与TAM促肿瘤的机制及galectin-3抑制剂靶向TAM抗乳腺癌转移作用的研究[D]. 王磊. 山东大学, 2021(11)
- [2]雷珠单抗治疗伴或不伴视网膜前出血的早产儿视网膜病变的疗效观察[D]. 彭琴. 南昌大学, 2021(01)
- [3]阿帕替尼治疗胃癌继发高血压的危险因素及其临床结局的相关研究[D]. 马丽萍. 兰州大学, 2021(12)
- [4]抗VEGF药物在眼科学与肿瘤学的应用研究进展[J]. 章爽,邵毅,高桂平. 国际眼科杂志, 2020(10)
- [5]贯序型靶向纳米粒在甲状腺未分化癌多模态成像与联合治疗中的研究[D]. 王琦美慧. 吉林大学, 2020(08)
- [6]巨噬细胞Tie 2信号介导的自噬在实验性脉络膜新生血管中的作用及机制的研究[D]. 张冰钰. 苏州大学, 2020(06)
- [7]EGFR-TKI联合贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究[D]. 肖丽丽. 南华大学, 2020(01)
- [8]AIP1通过抑制NOX4诱导的小鼠角膜碱烧伤模型中NLRP3/NLRP6的失衡来抑制新生血管的形成[D]. 李情雨. 天津医科大学, 2020(06)
- [9]贝伐珠单抗联合阿帕替尼对肺癌抗肿瘤作用实验研究[D]. 王明婷. 西南医科大学, 2020(10)
- [10]贝伐珠单抗联合化疗药物治疗转移性结直肠癌的临床疗效研究[D]. 杜广润. 郑州大学, 2020(02)