翁伟宇[1]2003年在《草乌甲素经皮渗透特性及其透皮给药系统的研究》文中研究指明草乌甲素为一优良的抗炎镇痛类药物，对风湿性及类风湿性关节炎、肩周炎、良性关节痛、腰及四肢关节扭伤、挫伤、带状疱疹、癌症晚期疼痛等均有良好疗效，但其现有的给药方式存在诸多不合理之处，严重阻碍了该药的进一步推广应用。由于草乌甲素具有剂量小、药效强，但毒性和刺激性较大，肝脏首过效应强的特点，因此可以认为透皮贴剂是其比较理想的给药剂型。为此本文详细研究了草乌甲素的基本透皮特性，并在此基础上进一步研制了草乌甲素的透皮贴剂和经皮渗透用脂质体。为确定草乌甲素贴剂产生临床疗效所需的透皮速率，本文首先建立了高效液相－二级质谱联用法测定健康志愿者肌肉注射草乌甲素后的血药浓度，并根据求得的药动学参数估算了贴剂所需的透皮速率。试验结果表明，草乌甲素注射剂在健康志愿者体内的药动学模型近似一室模型，药动学参数：Tmax=0.9h、Cmax=1.134ng/ml、AUC0-∞=6.014ng.h/ml、k=0.147h-1、t1/2=4.877h。根据上述药动学参数经计算得，若透皮贴片的释药面积为10cm2，则透皮速率应为0.67μg/cm2.h～2.66μg/cm2.h；若释药面积为20 cm2，则透皮速率应为0.33μg/cm2.h～1.33μg/cm2.h。本文采用HPLC法测定皮肤透过液中药物的浓度，以渗透系数为指标，研究了草乌甲素在完整小鼠、大鼠、裸鼠皮肤、人皮和去角质层皮肤中的透过性，考察了温度、介质pH值以及常用促透剂：乙醇、丙二醇、月桂氮酮、油酸、月桂醇和桉油等对草乌甲素渗透系数的影响。结果表明，草乌甲素在大鼠皮肤中的渗透性与人皮较相近，故以SD大鼠皮肤作为体外透皮研究的动物模型。去除角质层后，草乌甲素在大鼠皮肤中的渗透系数为完整皮肤的18.5倍，说明角质层是草乌甲素透皮的主要屏障。温度、介质pH值以及缓冲对的组成对草乌甲素的透皮有显着影响。在本文所考察的促透剂中，月桂氮酮、油酸、月桂醇、桉油均有良好的促透效果，由强至弱的次序为：桉油>月桂醇>月桂氮酮>油酸；时滞由长至短的次序为：月桂氮酮>油酸>桉油>月桂醇。单用乙醇和丙二醇的促透效果很弱，高浓度时均抑制药物的透过。乙醇与月桂氮酮、油酸、月桂醇以及桉油间均有一定的协同作用，且乙醇用量增大均可使上述促透剂的起效时间明显缩短。在透皮贴剂的研制过程中，作者详细考察了贴剂处方中各组份对草乌甲素透<WP=6>皮速率的影响，测定了最佳处方在人体各部位皮肤中的渗透速率，建立了释放度测定方法，对其皮肤刺激性和抗炎、镇痛效果也进行了初步的研究。结果表明，贴剂组成材料中的压敏胶和背衬材料对药物的透皮速率和刺激性有显着影响。压敏胶中的月桂氮酮和油酸对草乌甲素均有促透作用，以月桂氮酮的效果较强，起效亦较快。增加贴剂的含药量可使透皮速率增大，但对零级透皮速率维持时间的影响不大。最终确定的处方组成为：单层粘胶分散型贴剂，以无纺布为背衬，聚四氟乙烯膜为保护层。贮库配方为：以硅酮压敏胶为粘胶骨架，月桂氮酮为促透剂。按此最佳处方制得的贴剂在各部位人皮中至少可以恒速释药3天，达到了设计要求。刺激性及药效学研究结果表明，本贴剂皮肤刺激性轻微，抗炎、镇痛效果显着。作者还研制了草乌甲素经皮渗透用脂质体。以包封率为指标，确定了脂质体的制备方法和基本处方组成，采用正交试验详细考察了处方中各因素对包封率和透皮速率的影响。比较了脂质体与饱和水溶液的经皮渗透性以及脂质体对二甲苯所致急性炎症以及醋酸所致扭体反应的影响。结果表明，采用注入超声法，在脂质体处方中添加适当的油脂性溶剂可以得到较高的包封率。正交试验结果表明，处方中的油酸是包封率最主要的影响因素，随油酸用量的增加，包封率增大；而磷脂、油酸和油酸钠对透皮速率均有极显着性的影响。脂质体可以明显加快草乌甲素的经皮吸收，缩短时滞。本品对炎症和疼痛均有明显的抑制作用，优于扶他林对照组。上述实验结果说明，该脂质体是草乌甲素透皮吸收的优良载体，有利于充分发挥药物的疗效。
吴晓辉[2]2006年在《草乌甲素微乳及其水性基质经皮给药系统研究》文中指出草乌甲素是一种从中药中提取得到的难溶性生物碱。药理实验证实草乌甲素有明显的镇痛、抗炎作用和一定的局麻解热作用。其镇痛作用较吗啡强，且无吗啡类镇痛药的成瘾性，起效比吗啡慢，更适于各种慢性疼痛疾患的治疗，临床证实对肩周炎、风湿及类风湿关节炎、良性关节痛、腰及四肢关节扭伤、带状疱疹、晚期癌症疼痛等疗效显着。但是，草乌甲素治疗的安全窗较窄，LD_(50)与ED_(50)相差仅10倍，现有的口服制剂或注射剂临床使用过程中血药浓度波动较大，毒副反应的发生与剂量相关。目的：将难溶性药物草乌甲素制成粒径在100nm以下的水包油微乳，改善草乌甲素溶解度，提高化学稳定性，促进透皮吸收。在此基础上，探讨微乳释药机制及促透机理，并采用水溶性基质材料制备微乳水性巴布剂贴片，提高经皮给药的生物利用度，减小血药浓度波动，延长释药时间，减少用药次数，降低毒副反应，实现安全、高效、稳定和方便的用药目的。方法：①微乳研究。以溶解度为指标选择合适的油相溶剂。考察不同表面活性剂和助表面活性剂对微乳外观性状及粒径的影响，绘制伪叁元相图，确定微乳区域。通过体外透皮试验优化微乳处方组成及载药量。测定微乳溶解度、透皮速率、渗透系数及对皮肤微观结构的影响，将结果与草乌甲素饱和水溶液、草乌甲素饱和缓冲盐溶液及不含油相的胶束溶液进行比较，探讨微乳透皮释药机制及促透作用机理。考察微乳室温存放稳定性，评价微乳对药物的稳定作用。②微乳水性基质贴片研究。以卡波姆和聚丙烯酸钠为粘性剂制备微乳水性基质巴布剂。单因素考察粘性剂用量、交联剂用量及微乳加入量对贴片粘性的影响。正交试验优选贴片处方。通过质量研究、稳定性考察和家兔皮肤刺激性试验，评价微乳水性基质贴片的质量可控性和用药安全性。③体内药代动力学研究。建立LC-MS／MS体内测定方法，并进行系统方法学考察。以口服灌胃制剂和压敏胶水不溶性基质贴片为参比，通过血药浓度测定及主要药代动力学参数计算，评价微乳水性基质贴片的体内吸收特征。结果：①微乳研究。药物在油酸具有较高的溶解度。以聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)为表面活性剂，二乙二醇单乙基醚(Trascutol P)为助表面活性剂，可形成粒度＜100nm的微乳。以4％油酸为油相，Cre RH40／Tra P(1∶1)为混合乳化剂，乳化剂用量为40％时，可制备外观良好、粒径分布均匀、粘度适中的载药微乳。饱和微乳载药量高达19.2mg／ml，载药量为6.3mg／ml时即可达到与饱和微乳相近的渗透速度J_s=97.72±10.89μg／cm~2·h，表明微乳透皮给药存在饱和现象，透皮速率并不随载药量的增加而无限增加。微乳的增溶作用是经皮促透的主要原因，此外，水包油乳滴既具亲水性又具亲脂性，有利于药物向皮肤内渗透。微乳中的药物存在于乳滴的内油相或油水界面，室温放置6个月质量稳定。②微乳水性基质贴片研究。以4％聚丙烯酸钠和3％卡波姆为粘性材料，25％甘油为保湿剂，0.3％水合氯化铝为交联剂，0.3％柠檬酸为助交联剂，处方中加入10％的含药微乳(6.3mg／ml)，制备载药量为100μg／cm~2的微乳水性基质贴片，质量考察结果表明，贴片粘性适中，含量均匀度好，体外渗透速率为9.0μg／cm~2／h~(1／2)，室温放置6个月质量稳定、对皮肤无明显刺激性。③体内药代动力学研究。LC-MS／MS体内测定方法专属性强、灵敏度高、线性范围宽、精密度好，方法回收率和提取回收率均符合生物样品分析的要求。与压敏胶贴片相比，微乳水性基质贴片T_(max)减小，C_(max)增加，AUC升高，MRT延长，相对生物利用度增加3-4倍，说明其吸收速率和吸收程度均优于胶粘骨架贴片。与口服给药相比，微乳水性基质贴片缓控释特点明显，T_(max)和MRT均显着延长，C_(max)显着降低，相对生物利用度约为47.49％。结论：水包油微乳使草乌甲素的溶解度增加，稳定性改善，透皮速率显着提高。将微乳制成水性基质贴片，体内吸收速率快，驻留时间长，释药速率平稳，生物吸收程度，比胶粘骨架水不溶性基质贴片提高3-4倍，本文研究结果为开发高效、低毒、方便、稳定的新型经皮给药系统奠定了基础。
参考文献：
[1]. 草乌甲素经皮渗透特性及其透皮给药系统的研究[D]. 翁伟宇. 复旦大学. 2003
[2]. 草乌甲素微乳及其水性基质经皮给药系统研究[D]. 吴晓辉. 中国协和医科大学. 2006