（青海大学附属医院；青海西宁810000）
【摘要】骨质疏松（osteoporosis，OP）是成骨降低，类骨形成及钙、磷沉积减少，骨矿质、有机质的比例与正常骨无差别，组织学可见骨小梁变窄、变薄、中断，推知骨量减少。1999年，我国第一届骨质疏松诊断标准讨论会制定了《中国人民原发性骨质疏松症诊断标准（试行）》，对骨质疏松的定义描述为：原发性骨质疏松症是以骨量减少，骨小梁变细、断裂、数量减少，皮质骨多孔、变薄为特征，以致骨的脆性增高及骨折危险性增加的一种全身性疾病。随着人类寿命延长及老年人口比例不断增高致使老龄化社会的到来作为中老年退行性疾病之一的骨质疏松症及其所引起的骨折已经成为一个严重的社会问题。目前全世界有两亿多骨质疏松患者，其中大部分是绝经期后女性。相关文献报道根据2000年第五次全国人普查结果，中国有总人口1242612226人(未计算1．81％的漏登率)，50岁以上的中老年人总人口为256988000人，占全国总人口的2l％，其中男性为127701000人，女性为129287000人，80岁以上高龄老年人总人口为11991083人，其中女性7444508人，男性为4546575人，女性高龄老年人为男性的1．64倍。2006年全国进行的人IEI变动抽样调查，全国总人口估测为1314957001人，50岁以上中老年人总人口为350016538人，占总人口26．62％；男性和女性人口分别为174363298和175653240人，分别占总人口13．26％和13．36％(表1，2)。2000年至2006年六年间全国人口年均增长率为0．95％，而50岁老年人口年均增长率高达5．2％[1]。
【关键词】骨质疏松；联合用药物治疗
目前治疗和预防骨质疏松症的药物大致分为以下几类：一.以抑制骨吸收为主的骨吸收抑制剂，代表药物为：雌激素、降钙素和双膦酸盐等；二.以促进骨形成的为主的促骨形成剂，代表药物为：氟化物和甲状旁腺素等；3.矿化作用药物，代表药物为：钙剂和维生素D活化剂等、4.中医药以补肾为主，如：淫羊藿、黄芪、补骨脂、骨碎补等。因各类药物均有其优缺点，目前在骨质疏松症的预防和治疗方面没有哪一种药物可以取代其他药物独立治疗骨质疏松症，目前治疗骨质疏松症方面以联合用药为主。本文以常用的几种联合用药方法的临床疗效及副作用进行探讨和分析，以下是常用药物的临床作用及副作用。
1骨吸收抑制剂
1.1雌激素(Estrogen)雌激素是防治妇女绝经后骨质疏松症的首选药物,一般在绝经后5-8年疗效最明显,雌激素疗法又称为激素替代疗法(Hormonereplacementtherapy,HRT),其作用机制主要是雌激素能与成骨细胞上的受体结合,通过促进骨细胞分泌胶原酶、释放生长因子和细胞因子等,促进骨有机质合成和骨重建,同时还可直接抑制破骨细胞吸收,在有效抑制浓度范围内,雌激素可直接造成破骨细胞凋亡,并且呈时间和剂量依赖性。另外,雌激素还通过调钙素如甲状旁腺素(PTH)、降钙素(CT)、维生素D等发挥对骨代谢调节的作。雌激素主要副作用是绝经后阴道出血、乳腺癌、子宫内膜癌的发生率以及静脉血栓和肺栓塞的增加。
1.2降钙素(Calcitonic，CT)降钙素是一种由哺乳动物甲状腺C细胞的32个氨基酸组成的多肽,它是骨吸收的强力抑制剂。CT与破骨细胞上的受体结合后,抑制破骨细胞的活性和增生,降低骨转换率;同时还调节成骨细胞,促进其增生,有利于骨形成,增加骨密度,促进骨化三醇的生成,增加肠内钙的吸收；此外,在下丘脑组织中也有CT及其受体,控制痛觉,提高痛阈,具有中枢性镇痛作用,所以降钙素尤适用于高转换型骨质疏松症特别是伴有骨痛的患者。不过,应用降钙素同时应注意补钙,以防止骨质进行性丢失。CT副作用是部分病人出现食欲减退、恶心呕吐、潮红,长期使用会出现CT“逃逸”现象,即降低疗效甚至无效,可能与CT受体数目减少及PTH的相反作用有关。
1.3二膦酸盐(Bisphosphonates,BPS)二膦酸盐是人工合成的高度亲骨矿焦膦酸盐类似物,性质稳定,其分子结构中两个碳磷键(P-C-P)取代了焦磷酸盐的氧磷键(P-O-P),故具有高的骨矿亲和力且不易为酶水解,其作用机制为BPS对破骨细胞(OC)发挥毒性作用,OC通过胞饮作用将BPS摄入胞内,进而直接抑制OC活性并导致OC凋亡。BPS抑制破骨前体细胞分化、增殖,减少形成。BPS诱导成骨细胞分泌抑制因子,阻断破骨细胞启动破骨过程。副作用主要有胃肠道刺激。
2促骨形成剂
2.1氟化物氟化物是一种有明显疗效的骨形成促进剂,它是目前临床上作用最强的骨同化物,它能促进成骨细胞株的有丝分裂,从而促进骨细胞的增生。另外,氟化物还能增强胰岛素、表皮生长因子及胰岛素样生长因子的促有丝分裂的活性,间接促进成骨细胞的增生。氟化物主要增加小梁骨的骨密度,而皮质骨无明显的改善甚至减少,而且氟化物的疗效呈一定的剂量依赖性,治疗范围狭窄,因此它仅用于治疗绝经后骨质疏松症病人。氟化物的毒性很小,但治疗时会引起下肢疼痛综合症,长期大量使用可导致骨硬化,骨强度下降。
2.2甲状旁腺激素(PTH)多肽片段PTH作用骨形成促进剂,对骨重建具有双重作用,小剂量间歇给药时能促进骨形成,而大剂量持续给药时则抑制成骨细胞。PTH触发骨生长是通过AC-cAMP系统的调节产生和分泌一些自分泌或旁分泌的因子,如胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和胰岛素样生长因子结合蛋白-5(IGFBP-5),刺激成骨细胞前体增生及由成熟的成骨细胞产生骨成分。bPTH(1-31)NH2的成骨细胞作用和bPTH(1-34)一样强,但在功能上只刺激AC-cAMP系统,而无后者刺激磷脂酶C(PLC)的作用,因而副作用减少,适用于严重OP患者。
3促进骨矿化的药物
3.1钙剂钙是防治骨质疏松的重要元素,服用钙剂对骨密度有增强和保护作用,补充充足的钙剂可促进骨的形成,增加骨的力度。对钙剂的选择要注意制剂中钙元素的含量,选择好,生物利用度高的钙制剂。现临床常用的有机钙制剂如乳酸钙、枸橼酸钙以及活性钙等,是预防骨质疏松最为常用的药物。但是应用需强调目的性,切忌滥用。同时,补钙的方法十分重要,首先是适量补钙,归好分次进行,临睡前服用更佳。
3.2维生素D及其衍生物该类药物经小肠吸收后在肝内经25羟化酶作用转化为1,25-(OH),然后与小肠上皮细胞的结合,增加小肠对钙的吸收,抑制甲状旁腺增生,减少甲状旁腺激素合成与释放,抑制骨吸收。常用的有阿尔法骨化醇和钙三醇,是目前防治OP的一线药物。此类药物小剂量单独使用一般无不良反应,长期大剂量用药或者与钙剂合用可能会引起高钙血症。
4中医药
中医药对OP的治疗是基于“肾主骨”的理论精髓,“肾主骨”主要表现在肾的羟化酶系统,垂体分泌的生长激素,甲状旁腺激素以及降钙素等对骨的调节功能。近年来,国内外学者研究发现骨矿含量(BMD)随年龄的变化规律与中医女七男八的肾中精气盛衰的变化有着惊人的一致性,这充分证明了医学记载有关“肾藏精,主骨生髓”的结论是正确和科学的[2]。因此,中医药对骨质疏松的治疗主要以补肾中药为主。中药治疗骨质疏松特点是副作用小。
5联合用药
联合用药治疗骨质疏松可以克服单一用药不能有效治疗骨质疏松，而且联合用药还可以减少单一用药剂量；在联合用药的选择上除了要考虑药物疗效外，药物的副作用也是不容忽视的；其次要考虑药物价格，以便药物可以得到推广。值得注意的是，现在中医中药在治疗骨质疏松方面有着巨大的潜力，因为其副作用小，疗效确切，许多临床医师已经将中医中药广泛运用于骨质疏松的治疗。
5.1鲑鱼降钙素、骨化三醇和仙灵骨葆（主要成分：淫羊藿、续断、丹参、知母、补骨脂、地黄）联合应用对治疗中老年骨质疏松性骨折有良好疗效[3]。
5.2鲑鱼降钙素滴剂、骨化三醇胶丸、钙尔奇联合用药能明显缓解患者的疼痛症状[4]。
5.3作者所在单位与山西医科大学第二临床医学院合作以阿法骨化醇（α-D3）、碳酸钙、阿仑膦酸钠联合用药治疗骨质疏松症已收集病例56例，对照分析药物治疗骨质疏松症药物疗效，病例样本量目前仍在继续扩大。
结语
综上所述,骨质疏松症的治疗以联合用药为主，以达到抗骨吸收和促骨形成的双向作用，选择何种治疗骨质疏松症的联合用药方法可根据临床经验及治疗指南选择。临床工作者在联合用药治疗骨质疏松方面不断地改进及研究，科研工作者也在不断地研发新的治疗药物，
【参考文献】：
[1]国家统计局．2007中国统计年鉴．北京：中国统计出版社，
[2]寿清耀,杨荣平,王宾豪等.中药防治骨质疏松药物的研究〔J〕.重庆中草药研究,2004,2:51-53.
[3]解旭东,翼凤云,汪眀慧,等.鲑鱼降钙素、维生素D3与碳酸钙对老年脑卒中患者骨钙代谢的影响〔J〕.中国实用神经疾病杂志,2006;9(1):13-5.
[4]余雪梅，田沛文，王静军.联合用药治疗骨质疏松性疼痛的疗效观察〔J〕.临床医药实践，2013；22（7）：517-518.