金家琪胡纯琦陈茂聪何静耀黄可可
（绍兴文理学院化学化工药学系浙江绍兴312000）
【摘要】p53是公认的肿瘤抑制基因，主要依赖其转入因子的活性而实现抑癌作用。MDM2是p53的一个重要的抑制因子，当两者结合的时候，会使p53的活性降低，抑癌作用减弱[4]。根据p53与MDM2之间的作用机制，研究人员着力研究抑制剂，抑制两者的结合。经过长期的研究进展，各类抑制剂开拓了治疗肿瘤的道路。通过大量的药物筛选方法和手段已经寻找出了许多p53-MDM2相互作用的新型抑制剂，但从临床研究发现小分子抑制剂是最具有研究意义的。本文主要介绍现已知的一些小分子抑制剂，探讨研究人员是如何对小分子抑制剂进行改造，使这些抑制剂更有研究价值。
【关键词】p53基因癌基因MDM2小分子抑制剂
【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）10-0084-01
癌症的发病率越来越高，研发抗肿瘤药物迫在眉捷。随着科技的进步，医学研究者对作用机制的不断深入研究，抗癌药物有了很大的进展。针对抑癌基因p53和MDM2之间的调控机制，人们发现通过干扰两者的相互作用，肿瘤细胞的活性会明显减弱。因此，设计p53-MDM2相互作用的抑制剂成为了治疗癌症的重要方向。根据近几年的研究报道，主要有两类：一类为化学合成的多肽及其类似物；另一类是利用基因工程对野生型p53进行结构改造所得的药物包含肽类或非肽类小分子抑制物等等。本文主要介绍了近年来p53-MDM2抑制剂的发展。
1.肽类小分子抑制剂八肽
根据p53-MDM2复合体结构进行设计的一类八肽物，能竞争性结合MDM2。根据八肽与MDM2的结合实验，八肽氨基酸序列中的6-氯色氨酸起着很重要的作用，它大致决定了八肽的活性。并且在相关实验中也证实八肽是维持与MDM2作用力最有效长度。根据这个结合机制设计的药物可以抑制p53和MDM2之间的结合，进而可以激活p53的活性，从而抑制体内肿瘤的发生。
之后临床研究发现，八肽物虽然能较好的穿越细胞膜，能激活野生型p53，但由于肽类化合物在体内容易被代谢，且结构不太稳定，生物利用率低，这些缺点使这类药物具有一定的局限性。
2.非肽类小分子抑制剂
2.1顺式咪唑类似物
这类药物的发现使小分子抑制剂的研究有了突破性的发展。它的分子结构类似于p53的结构，结构上的双芳环以及丙氧基侧链可以与MDM2的三个疏水口袋牢牢结合，竞争性抑制p53与MDM2的作用，从而使该类药物有抑制肿瘤细胞生长的能力[9]，并且生物利用度很高，这个优点使该类抑制剂更有研究价值。
2.2查耳酮及其衍生物
在研究人员的相关实验中可以证明查耳酮类也能破坏p53和MDM2之间的相互作用。查耳酮能破坏MDM2-p53蛋白复合物，结合到MDM2与p53相结合的疏水结合口袋上,使p53蛋白从MDM2-p53蛋白复合物和DNA连接的MDM2-p53蛋白复合物中释放。但是在后来的研究中发现该物质的IC50值较高，会抑制谷胱甘肽S转移酶（GST）的活性[2]，所以该类药物存在一定的局限性。
2.3苯二氮卓类拮抗剂
通过对苯二氮卓类物质的筛选，可以找到几种能够抑制MDM2-p53之间相互作用的药物，它类似于p53结构，竞争性结合MDM2氨基端的疏水口袋。在后来的研究中发现该类物质不但能够抑制肿瘤生长，还可以增强肿瘤细胞对阿奇霉素药物的敏感度，从而加强它的抗癌活性[9]。
2.4异吲哚二酮衍生物
该类衍生物不是通过筛选出来，而是通过化学物质合成的。从它对MDM2-p53相互作用的影响实验中探测得出，通过诱导p53依赖的基因转入来抑制与MDM2的结合，使其具有抗癌作用。
2.5螺旋-羟吲哚
研究者对这种结构的物质已经研究了很长一段时间，先后报道过MI-63小分子和MI-43,MI-219,而MI-219被证实是值得作为临床研究的新药用于治疗癌症。它是一种高亲和力、非肽类、小分子MDM2-p53抑制剂，它有良好的药效学特征，能够模拟p53的四个关键残基，竞争性的结合MDM2,从而阻断两者的相互作用，让癌细胞发生程序性的死亡。经过实研证明，螺旋-羟吲哚类抑制物MI-219的抑制作用比顺式咪唑类更强[1]，所以它的研究在抗肿瘤药物研究领域有着广阔的前景。
2.6Syl-155
利用计算机辅助模拟设计的非肽类小分子抑制剂Syl-155，研究人员通过syl-155对P53的三种不同状态（突变型p53，野生型p53，p53缺失型）肿瘤细胞作用的结果分析中发现，SYl-155仅在表达野生型p53的HT1080细胞中刺激p53和p21的积聚，进而诱导细胞G1期阻滞或凋亡；而在突变型p53和缺失型p53细胞中则没有观察到这些影响[2]。通过相关实验表明该物质对MDM2也有很好的亲和力，用于野生型p53肿瘤的治疗。
2.7其他结构
此外，还有许多其他结构，比如磺胺类化合物、喹啉衍生物、降冰片烷类化和物、三联苯基类、苯亚甲基乙酮类等，他们都有一定的优越性和局限性，给肿瘤的临床治疗带来了良好的治疗策略。
3.展望
根据对p53-MDM2复合体结构的不断研究，以及计算机辅助药物设计的不断发展，为研发人员开发肿瘤药物提供了更好的平台。随着近几年小分子抑制剂的不断发现，抗肿瘤药物的研发也越来越明朗。通过设计不同的针对p53-MDM2机制的药物的联合运用，肯定能为临床治疗带来有效的手段。我们期待小分子抑制剂能为人类治疗肿瘤带来新的贡献。
参考文献
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