曾功君[1]2004年在《脂质体声学造影剂及相关技术对实验性肾肿瘤显影效果及机理研究》文中认为背景:肾肿瘤是泌尿外科的一种常见病和多发病。早期诊断和早期治疗能明显改善患者的生存率和预后。大多数肾肿瘤早期无临床症状,对肾肿瘤的早期诊断主要依赖于医学影像学检查。传统的影像学检查方法主要是普通放射学和常规二维灰阶超声,对肾肿瘤的检出有一定的局限性。由于医学影像学迅速发展,影像诊断仪器和技术不断更新,在放射学和核医学上出现了计算机断层摄影(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射体层摄影(PET)等,超声成像技术也有了很大的提高,出现了彩色多谱勒超声、叁维超声等,这些技术使肾脏的影像得到改善,提高了肾肿瘤影像诊断水平。但由于早期小的肾肿瘤与正常肾脏自然对比差,影像诊断与鉴别诊断有一定的困难,为增加病变和正常组织的对比度,引入了各种造影剂。目前CT和MRI的造影剂已经广泛应用于临床,超声造影在国外也已经应用于临床,国内由于造影剂的原因在肾肿瘤中的应用研究很少,国内几家实验室自制的声学造影剂大多处于动物实验阶段,其对组织器官的显影效果、显影机理和安全性需要进一步证实。目的:使用本科实验室自制的脂质体声学造影剂,对肾VX2肿瘤模型兔进行肾脏声学造影,并与增强CT对比,探讨该脂质体声学造影剂对兔肾VX2肿瘤显影效果、显影机理,并观察脂质体声学造影后活体肾脏和离体培养的人肾小管上皮细胞,初步评价该脂质体声学造影剂在常规诊断超声应用的安全性。方法:研究对象为健康家兔共36只,动物模型建立采用叁种方法:①超声引导下肿瘤组织混悬液注射法;②手术直视下肿瘤组织块包埋;③手术直视下肿瘤组织混悬液注射法,每只家兔只要一侧肾脏成功建立了模型,则另一侧肾脏不再使用,使动物只有单侧肾脏有肿瘤,以保证动物生存时间。应用经兔耳缘静脉声学造影(ICU)和增强CT对比,比较两者对兔肾VX2肿瘤的检出率和能检测到的最小肿瘤,观察指标为两种方法能检测出的肿瘤个数和能发现
谭开彬[2]2007年在《长循环脂质超声造影剂“脂氟显”的制备优化及评价》文中研究表明研究背景:新型超声造影剂的制备及应用研究是近年来超声医学研究的热点和前沿。超声造影剂是一种含有高浓度微气泡的混悬液,与CT、MRI造影剂类似,超声造影剂可以增强血流与周围组织的回声对比,明显改善超声影像对组织血流灌注的评价,显着提高超声诊断的敏感性和特异性,进一步拓展超声诊断领域,使超声诊断由“平扫时代”进入“增强时代”,被誉为超声诊断领域的第叁次革命。此外,超声造影剂在超声分子成像以及介入治疗方面还有更大的应用潜力,如:通过在造影剂表面结合特异性配体制备靶向超声造影剂;或利用超声造影剂微泡携带基因或药物,介导基因转移或药物靶向治疗等。为此,国外医疗机构预测,超声造影剂不久将成为超声诊断或治疗中的常用试剂,具有巨大的社会效益和经济价值。超声造影剂的发展经历了从空气微泡到氟碳微泡、从白蛋白微泡到脂质微泡的进步,目前的发展趋势是脂质或多聚体作为成膜材料、亚微米级或纳米级氟碳微泡、稳定性好、体内循环时间长。我国在超声造影剂的研究方面起步较晚、发展较缓,因此,无论是技术、专利,还是市场,目前大部分被欧美公司所垄断。在市场方面,目前国外已有多种产品上市,包括美国的Optison、Definity和Imageat,欧洲的SonoVue等;而国内没有自主上市的超声造影剂,SonoVue是目前国内唯一可以用于临床的超声造影剂,但价格昂贵,而且造影增强时间较短。“脂氟显”是我科自主研发的国内第一个脂质氟碳超声造影剂。它是在国外新一代脂质超声造影剂的基础上,通过对脂质材料及制备工艺进行创新性改进后研制成功的,具有完全自主知识产权。初步实验结果显示,“脂氟显”具有微泡产出率高、使用剂量小、造影效果优异、持续时间长等特点,尤其在造影增强时间方面效果显着,在肝、肾的持续时间长达30 min以上,优于国内外多种超声造影剂,具有很大的开发应用价值。但“脂氟显”只是实验室的初试产品,很多工艺尚不成熟,表现为:工艺重现性较差,配方及制备工艺未优化,工艺流程不完善等。此外,“脂氟显”的声学特性、应用价值及方法学、应用的安全性等也有待进一步研究。研究目的:1.对“脂氟显”的配方、制备工艺进行改进、优化和完善,以克服工艺重现性较差等不足,为其下一步商品化打下良好的基础;2.对改进、优化后的“脂氟显”的理化性状、声学特性进行评价;3.进一步探讨“脂氟显”的应用价值,包括常规增强显像、靶向诊断和介入治疗等方面。4.对“脂氟显”应用的安全性进行评价,包括作为静脉注射药物的安全性,以及与诊断超声联合作用的安全性等。主要方法及技术路线:1.采用单因素分析或均匀设计等方法,对“脂氟显”制备的各个环节逐一进行考查,分析影响因素,分别进行改进、优化和完善;2.采用光镜、透射电镜、激光粒度分析仪和Coulter颗粒计数仪等对“脂氟显”微泡的一般性状、稳定性进行评价,包括微泡的形态、粒径及分布、浓度、黏度、pH值、表面电位等;3.采取稳定性加速试验,对脂质冻干粉剂的稳定性进行研究;4.体外条件下,根据不同机械指数超声辐照前后“脂氟显”造影图像灰阶值的变化,对微泡的耐压性进行研究;5.采用低机械指数实时造影显像技术,观察“脂氟显”对实验动物正常肝脏、心腔、心肌的造影增强效果以及肝、肾VX2肿瘤的诊断价值;6.采用宽带谱分析方法、Church模型方程等对“脂氟显”微泡的粘弹特性和非线性特性进行研究;7.分别采用共价结合法和黏附法制备携RGDS的靶向微泡造影剂,上述同样方法对微泡的一般性状进行评价后,采用荧光显微镜、流式细胞仪对比观察两种方法所制备的靶向微泡RGDS的结合率及结合的牢固程度;8.采用冷冻干燥法制备载紫杉醇的脂质微泡造影剂,上述同样方法对微泡的一般性状进行评价后,采用荧光显微镜观察紫杉醇与微泡是否结合、结合的部位,以反相高效液相色谱法(RP-HPLC)检测紫杉醇的包封率;9.通过急性毒性试验、静脉用药的溶血性、血管刺激性试验、热原反应以及血流动力学试验等,对“脂氟显”作为药物单独应用(即不合并超声辐照)时的安全性进行评价;10.以伊文思蓝作为血管通透性改变的示踪剂,并通过甲酰胺淬取出组织中伊文思蓝,检测其量的变化,以人体最敏感、也是最重要的心、脑血管作为研究对象,研究诊断超声和“脂氟显”联合作用时对血脑屏障以及心肌血管通透性的影响;11.以大鼠空间记忆能力的变化作为脑高级神经功能改变的评价指标,评价“脂氟显”和诊断超声联合作用开放血脑屏障后对大鼠神经行为的影响。主要结果及结论:1.通过采用机械振荡法取代超声振荡法,改进初次水合时脂质混悬液的制备,优化脂质混悬液的冻干工艺,优化配方等步骤,不仅使“脂氟显”的制备流程更加简化、完善,工艺重现性明显改善,而且微泡的性状更加优异。突出表现在:⑴微泡的产率明显提高;⑵微泡的粒径及粒径分布更趋理想,从以往单纯的微米级微泡变成含部分纳米级微泡的亚微米级微泡;⑶微泡的耐压性更好;⑷微泡的稳定性增加;⑸微泡在体内的循环时间明显延长。2.改进、优化后“脂氟显”微泡溶液的共振频率在2.3 MHz左右,估计微泡的粘弹特性为GS = 10 MPa , d Se= 0.1%R0,μS = 1.49N ? S m2。此结果从理论上评价和解释了“脂氟显”微泡所表现出来的优异理化性状。3.改进、优化后“脂氟显”微泡在一定声压激发下可以产生次谐波信号;次谐波的发展大致经过叁个阶段:产生、增长和饱和;在外加声压增大和减小的过程中,次谐波分量幅度曲线会出现回滞现象。“脂氟显”微泡在一定声压激发下可以产生次谐波信号的特性,预示着“脂氟显”微泡在超声成像以及超声检测方面有更好的应用前景。4.改进、优化后“脂氟显”微泡能长时间增强实验犬心腔、心肌的灰阶显像,其中对心腔的目测增强持续时间达1 h以上,是一种长循环的亚微米级超声造影剂;“脂氟显”造影后,实验兔肝、肾VX2肿瘤的检出率明显提高,尤其提高了对肝、肾微小肿瘤的检出能力;利用“脂氟显”微泡可以结合特异性配体或携带药物,在方法学上,采用共价结合法比黏附法可以大幅度提高微泡与特异性配体的结合率以及结合的牢固程度。这些研究结果表明,“脂氟显”不仅在常规增强显像方面具有很大的优势,而且在靶向诊断和介入治疗方面有更大的应用潜力。5.大剂量“脂氟显”微泡经静脉注射后对家兔红血球无溶血和凝集作用,无任何血管刺激性及热原反应发生,对左心室压、右心室压、心率也无明显影响;半数致死量测定试验中,注射剂量达常规使用剂量500倍时,小鼠也无一死亡,最大耐受量试验也未见明显异常反应和死亡,其毒性基本等同于生理盐水,完全符合药物安全性评价标准,安全阈值很宽,静脉用药十分安全。6.采用“脂氟显”进行经颅脑超声造影时常规剂量注射,或心脏超声造影检查时常规剂量5倍的剂量注射,即使采用最高输出强度的诊断超声辐照10 min,也不导致大鼠血脑屏障或心肌血管通透性的任何改变。因此,应用“脂氟显”进行常规造影检查是非常安全的。7.较大剂量“脂氟显”造影剂注射结合较高机械指数的诊断超声辐照可以可逆性的、选择性的开放大鼠的血脑屏障,其对血脑屏障的开放时间长达4 h以上,且不导致大鼠神经行为及脑细胞形态学的改变。
石尖兵[3]2007年在《肾脏占位性病变超声造影时间—强度曲线的初步探讨》文中研究说明目的利用时间-强度曲线分析软件,观察不同类型肾脏占位性病变sonoVue实时超声造影的动态灌注过程及回声变化,进一步探讨肾脏占位性病变在超声造影时间-强度曲线上的变化特征。方法对21例临床确诊为肾脏占位性病变的患者应用超声造影剂SonoVue行实时造影匹配成像(CnTI)超声造影,并储存超声造影动态变化全过程。造影结束后,反复回放,观测其视觉显影特征并运用计算机内配置的造影定量分析软件(QontraXt)描绘感兴趣区域(病灶),计算机自动绘制时间-强度曲线,并获得相关声学定量参数:达峰时间、峰值强度、时间-强度曲线的尖度、曲线下面积,对比分析肾脏良、恶性病灶定量参数变化。结果21例患者均获得满意的动态造影灌注图像,病灶的轮廓及其与周边组织的关系显示更加清晰,肿瘤血管的走行方式、内部有无缺血坏死或囊性变区域均清晰可见。动态观察时,病灶多表现为与自身肾皮质同步增强或慢增强,强化程度多表现为高增强或等增强,强化持续时间多表现为与自身肾皮质相等或长于自身肾皮质,良恶性病灶差别最大的是强化持续时间,良性病灶多表现为等于肾皮质(5/8),恶性病灶多长于肾皮质(8/12),比较特别的是移行上皮癌,在造影时表现为“快进快出”征象;超声造影时间-强度曲线形态多样,良性组及恶性组上升支及下降支均欠规则,相对来说,良性组灌注起始端比较圆滑,曲线比较低平,恶性组则多形成一个明显的角度,曲线比较宽大。比较特别的是黄色肉芽肿肾盂肾炎患者,其曲线特征类似于恶性组的表现;声学定量参数峰值强度恶性组大于良性组(P＜0.05),达峰时间良性组大于恶性组(P＜0.05),曲线尖度及曲线下面积恶性组明显大于良性组(P＜0.01)。结论运用超声造影时间-强度曲线来定量分析肾脏占位性病变超声造影结果,获取相关声学定量指标,可以帮助诊断和鉴别诊断一些肾脏肿瘤。
参考文献：
[1]. 脂质体声学造影剂及相关技术对实验性肾肿瘤显影效果及机理研究[D]. 曾功君. 第叁军医大学. 2004
[2]. 长循环脂质超声造影剂“脂氟显”的制备优化及评价[D]. 谭开彬. 第叁军医大学. 2007
[3]. 肾脏占位性病变超声造影时间—强度曲线的初步探讨[D]. 石尖兵. 广西医科大学. 2007
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