董文英1何敏华2（通讯作者）（1大理学院临床医学院云南大理671000；2大理学院临床医学院内六科云南大理671000）
系统性红斑狼疮(SystemicLupusErythematosus,SLE)为全身性、弥漫性自身免疫性疾病，可累及全身各个器官和脏器，如皮肤粘膜、骨骼肌肉、肺、心脏、肾脏及中枢神经系统、血液系统等。其病因不明，可能与遗传、环境、性激素、药物、感染、机体免疫功能异常等多种因素有关。由于其临床表现复杂多样，血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身免疫性抗体，使该病目前尚无法达到根治。但近年来，众多学者从分子生物学、细胞生物学、免疫学、遗传学和分子药理学等领域对该病的治疗手段进行了研究，并取得了多项成果，本文就此结合国内外相关文献对目前治疗SLE的新型方法进行梳理，旨在为国内SLE治疗取得进一步发展提供理论依据。
1造血、间充质干细胞移植
目前相关研究表明[1]，SLE发病多为各种内外因素作用引起机体免疫调节功能紊乱而导致的。这一过程中，会出现造血干细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞功能的异常表现，使淋巴细胞无法正确识别自身组织，从而导致自身免疫反应的发生和持续、自身免疫耐受发生异常表现，Kojo等[2]研究发现，SLE沉积的免疫复合物可直接激活B细胞，T、B细胞相互作用也可活化B细胞产生自身抗体。
近几年研究发现SLE还存在干细胞异常表现，且以间充质干细胞(mesenchymalstemcells，MSCs)异常为主要体现。MSCs是一类属于中胚层的多能干细胞，既具有多项分化的潜能，又有多种免疫调节作用。SLE患者多表现为MSCs生长缓慢，衰老速度加快，活力在传代过程逐渐丧失[3]，狼疮鼠骨髓MSCs无法完美调节T细胞亚群平衡免疫，且狼疮MSCs可使T辅助淋巴细胞Th1/Th2平衡移向Th2，导致狼疮病情加剧[4]。据此众多学者通过研究认为利用造血干细胞移植(HSCT)治疗SLE应具有较高的临床意义[5]。但值得注意的是，异基因HSCT存在诸多不利于临床广泛使用的因素，如供体不足，远期疗效不明确，病死率较高，费用高昂等实际问题，临床难以开展。而异基因MSCs本身具有低免疫原性、免疫调节活性，自我更新能力极强，主要存在于骨髓中，也可自外周血、脐带血、骨、软骨组织、肌肉、肌腱、脂肪、血管组织中进行分离，且方法简便，体外培养扩增方便，具有广阔的临床前景[6]。
相关研究结果表明，正常MSCs能显著减少MRL/lpr鼠T淋巴细胞增值。体内移植MSCs两周后，MRL/lpr鼠体内血清抗ds-DNA抗体水平大大低于未移植者，其Th1亚群数量增加，而CD4(+)T细胞数减少，提示可显著抑制自身免疫进程[7]。2007年，孙凌云[8]等利用MSCT治疗2例女性难治性SLE并随访3个月，患者1随访结果显示血清肌酐、尿蛋白、抗核抗体(ANA)滴度下降，血红蛋白、补体、肾小球滤过率上升；患者2随访结果显示血清白蛋白、补体C3出现上升；尿蛋白下降，血压平稳。2例未出现相关移植并发症。2008年，又报道相似9例病例进行MSCT移植治疗，均为肾功能好转，狼疮病情缓解，未出现并发症[9]。张华勇等[10]报道的11例异基因MSCT治疗SLE病例，效果与上述大致相同。从多家治疗中心数据显示，目前MSCs治疗有效率约为80%，缓解率50～60%，移植相关死亡率(TRM)约为10%。主要死亡原因为移植相关毒性、病情进展及感染。另外，一部分移植后病情复发者，其病情均较移植前轻。且多数对抗风湿药物获得了敏感性。目前，该种治疗方法虽取得一定成效，但鉴于开展时间不长，随访标本不足、时间有限，因此，其远期疗效尚待进一步观察[11]。
2免疫吸附疗法
免疫吸附(Immunoadsorption,IA)疗法运用抗原、抗体特异性结合的原理，利用IA器高选择性吸附作用，经体外循环清除患者体内的致病物质，达到控制病变活动的目的[12]。
TermanD.S.等最早应用该法治疗重症SLE，并取得了成功[13]。2000年，BraunN等为8例对常规免疫抑制剂治疗抵抗的重症SLE患者应用葡萄球菌蛋白A（SPA-IA）吸附治疗，7例病情缓解，CIC和致病性免疫球蛋白显示下降，血肌酐(Scr)逐渐下降，8例均表现为蛋白尿减少且无复发。2002年，Gran-ingerM.等针对环磷酰胺无效或出现禁忌证的5例SLE患者应用多克隆抗人IgG抗体吸附4～54周，结果显示SLE活动的临床、实验室指标均发生明显好转。2005年，StummvollG.H.等针对16例环磷酰胺无效或出现禁忌证患者应用羊抗人IgG吸附剂治疗，3个月蛋白尿水平、SLEDAI、抗dsDNA水平出现下降，大大降低了激素用量。2009年，朱向军等为DNA-IA组患者应用CTX冲击治疗+小剂量激素+IA治疗，2～3次治疗后，患者抗核抗体滴度、抗dsDNA抗体吸附率、免疫球蛋白中IgG等均回归正常参考值内，临床症状也得到明显好转，患者血肌酐、尿中蛋白下降明显，补体C3升高明显。
以上实验研究证实免疫吸附疗法可控制狼疮活动，缓解狼疮症状，迅速清除机体内的自身抗体和CIC，使自身抗体或免疫复合物介导的炎症反应减轻，防止对机体重要器官的进一步损害。实验还显示，对病情较轻、重要器官受损较轻、SLEDAI评分不高的患者应用IA治疗，效果较重症患者不明显，故目前临床均为重症患者使用该疗法，且由于临床时间短，远期疗效尚待进一步考察。
3生物制剂
生物制剂治疗是近年来研究进展最快的领域之一，生物制剂与传统的免疫抑制剂和糖皮质激素相比，具有能够选择性的抑制自身反应的淋巴细胞，而对机体正常免疫功能没有明显影响的优点。
3.1抗CD40配体单克隆抗体（抗CD40L单抗）CD40分布于B细胞、抗原提呈细胞（APC）和内皮、上皮细胞表面，与活化T细胞表面的CD40配体（CD40L）结合引起B细胞增殖分化，CD40-CD40L之间的相互作用可以促进机体自身抗体产生，同时加大对肾组织的损害。因此，从狼疮肾病的发病机制看，应用抗CD40L单克隆抗体具有一定的临床意义。Boumpas等利用人抗CD40L抗体BG9588对28例狼疮肾炎患者进行治疗，其抗ds-DNA抗体滴度平均值在治疗的第一、二、三个月分别下降38.9%、50.1%、25.3%。在治疗结束后1个月查体，患者血清补体C3均出现显著提高，原出现血尿症状的均已消失。提示该生物制剂对于狼疮肾炎患者具有治疗价值。
3.2抗CD20单克隆抗体代表制剂为利妥昔单抗(rituxmiab,美罗华)，该制剂为一种鼠抗人B细胞CD20高变区、人IgG和k恒定区组成的人/鼠嵌合抗体。能借助细胞介导的细胞毒作用、补体介导的细胞凋亡作用，选择性地高效清除异常增生的B淋巴细胞。Gunnarsson等应用抗CD20单抗联合环磷酰胺对免疫抑制剂抵抗的7例弥漫增殖性狼疮肾炎女性患者进行周期为六个月的治疗，7例病例均表现抗ds-DNA抗体、抗Clq抗体滴度下降，疾病活动指数显著下降，临床症状好转明显，4例患者肾脏内CD3、CD4、CD20细胞数量明显减少。
3.3白细胞介素(IL)-1受体拮抗剂(anakinra)相关研究表明，应用IL-1受体拮抗剂治疗有关节症状但主要脏器未受累，且免疫抑制剂治疗无效的SLE患者，其关节症状均得到缓解，C反应蛋白(CRP)表现下降，C3水平表现上升。
3.4抗B淋巴细胞刺激因子（LymphoStat-B）该制剂为全人化抗B淋巴细胞刺激因子(Blymphocytestmiulator,BlyS)的单克隆抗体。SLE患者的高肿瘤坏死因子α含量导致IL-l、IL-6、IL-8分泌增加,刺激T、B细胞增殖,中性粒细胞活化，引发狼疮病情加剧。一项针对7例SLE患者的实验，于0、2、6、l0周注入抗肿瘤坏死因子a的嵌合体以及硫唑嘌呤或者氨甲蝶呤后，5例出现抗ds-DNA抗体滴度升高,，4例在组蛋白、染色质、抗心肌磷脂抗体表现出不同程度的提高。另外，有报道称，对于难治性光过敏皮损的狼疮患者运用该制剂，虽可使皮损显著改善甚至消失，但可引起病情活动或加重。因此，应用该制剂要审慎而行。
3.5LJP-394(阿贝莫司)394阿贝莫司(Abeti-mussodium,Ljp394)为连在聚乙二醇上的四聚双链寡脱氧核糖核酸，有抗ds-DNA抗体识别表位，能与B细胞膜表面抗ds-DNA抗体结合，使特异性B细胞对抗原无应答。LJP394通常用于和抗dsDNA抗体高度亲和的患者，可阻断特异性自身抗体-抗dsDNA抗体的病理形成，降低抗ds-DNA抗体滴度，促进B细胞凋亡，减少蛋白尿，减少免疫复合物在组织的沉积。相关临床数据显示，该制剂可减少传统免疫抑制剂的使用量，甚至可作为传统免疫抑制剂的替代品，从而大大降低药物不良反应。
4其他治疗方法
4.1抗疟药Ruiz等根据既往临床数据得出抗疟药阻止狼疮活跃性，可抑制不可逆的脏器损害(尤其肾脏)、血栓形成及骨量减少。通常抗疟药毒性反应一般较轻或可逆，以羟氯喹安全性为最高。对孕期SLE患者和胎儿不构成伤害，相关文献还认为抗疟药影响血糖和血脂的代谢，对降低SLE患者合并心血管疾病有辅助作用。
4.2他克莫司他克莫司可以抑制IL-2、肿瘤坏死因子等细胞因子以及转铁蛋白的表达，相对于环孢素A，作用更强。Szeto对Ⅴ型狼疮肾炎患者采用该药物治疗，12个月内未出现严重不良反应。据此认为，该药物较为安全有效，降低蛋白尿发生的速度更快，对1年内狼疮活跃的危险性可以进行抑制。
4.3维生素DBorba等研究结果表明SLE患者骨代谢活跃，除糖皮质激素抑制了钙吸收和促钙分泌，还与25羟维生素D普遍缺乏高度相关。Kamen发现SLE患者血清维生素D水平低于健康者数倍。CutoloM指出SLE患者低水平的血清维生素D导致体内钙平衡失调影响骨骼发育。据此，维生素D应作为SLE的辅助治疗药物进行使用。
目前，治疗SLE仍然是以糖皮质激素和免疫抑制剂为主要的治疗药物，对于这两种传统治疗手段的使用，应考虑确定起始剂量和疗程的问题，注重对SLE患者病情活动的程度、药物敏感性、患者个体差异进行仔细研究。而对于重症或难治性SLE患者，新型免疫抑制剂、生物制剂疗法、间充质干细胞移植等方法目前已显示了一定成效，但相关新型疗法尚处于临床探索阶段，病例尚显不足，随访时限也不尽如人意，还需大量的临床研究进行证实。笔者认为，优化治疗方案，有效减少药物不良反应，将是SLE今后的主要研究方向。相信随着人类对SLE发病机制研究的深入，SLE的治疗方法会不断发展完善。
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