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【摘要】乳腺癌是女性常见恶性肿瘤，中国女性乳腺癌发病率和死亡率在全球处于比较低的水平，但呈迅速增长的趋势，这一现象引起了学者的高度重视。很多研究表明NK细胞可能在此过程中发挥着关键作用，NK细胞与乳腺癌的相关性研究是一个热点问题，目前已深入到各个阶段，包括分子、细胞水平，以及对乳腺癌的检测和治疗。探究NK细胞在乳腺癌发生发展过程中的作用及机制具有重要意义。因此本文通过查阅目前国内外研究报道就NK细胞与乳腺癌的相关性进行综述。
【关键词】乳腺癌；NK细胞；NK细胞受体；麻醉
【中图分类号】R737.9【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2018）25-0007-03
乳腺癌现在是世界范围内常见的癌症，同时也是癌症死亡的主要原因，乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。且在全球范围内，在20个女性中，有1个在一生中患上乳腺癌，且越来越多的年轻女性被诊断出患有乳腺癌[1]。在某些患者中，从最初治疗到复发之间拥有较长潜伏期[2]。近年来乳腺癌患者预后生存率有所提高，主要归功于早期诊断和早期治疗。乳腺癌可以通过多种机制逃逸机体免疫监视，包括自身抗原改变、诱导机体T淋巴细胞凋亡和机体免疫耐受等[3-4]。自然杀伤细胞（naturalkillercell，NK）是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生[5]。NK细胞介导天然免疫应答，它不依赖抗体和补体即能直接杀伤靶细胞，如肿瘤细胞[6]，同时NK细胞活性也可作为判断机体抗肿瘤的指标之一[7]。因此NK细胞与乳腺癌的相关性成为研究的热点，而且研究已涉及到检测和治疗，本文就NK细胞与乳腺癌的相关性作一综述。
1.NK细胞受体与乳腺癌细胞
免疫细胞治疗技术已成为肿瘤治疗的重要手段，并且在肿瘤综合治疗体系中占据着越来越重要的位置。王迦南[8]等研究发现NK细胞联合他莫昔芬作用于乳腺癌细胞后，他莫昔芬能刺激NK细胞分泌更多TNF-α和INF-γ，同时增加NK细胞活化性受配体并降低其抑制性受体的表达水平，进而使得NK细胞活化性受体与活化性配体结合增多，最终增强其对人乳腺癌细胞的杀伤能力。祖卫兵等[9]的研究结果表明，扩增后NK细胞表达活化分子NKG2D、NKp30、NKp44和DNAM-1均增强，但其主要抑制分子如KIR2DL1、KIR2DL2表达降低。
NK细胞表达参与肿瘤裂解和控制转移的受体，包括NKp30、NKp44、NKp46、2b4、CD16和NKG2D。NKp30、NKp44和NKp46是主要表达于NK细胞的天然细胞毒性受体，而CD16是一种重要的NK细胞受体，参与直接肿瘤细胞裂解、抗体依赖性细胞毒性、细胞因子生成和活化后NK细胞凋亡。随着疾病的发展，Mamessier[10]等发现NK细胞受体（如NKp30、NKG2D、DNAM-1和CD16）的表达减少，而抑制受体（如NKG2A）的表达增加，这与NK细胞功能下降有关。Holt[11]等发现与健康小鼠内源性NK细胞相比，肿瘤小鼠的NK细胞对EP4和EP2激动剂抑制更敏感。肿瘤小鼠的NK细胞功能与正常的NK细胞相比，在肿瘤宿主中处于抑制状态，说明前列腺素E2抑制肿瘤小鼠NK细胞的能力是通过作用于EP2和EP4受体。一些有效的EP2和EP4拮抗剂既能保护NK细胞，又能直接减少肿瘤转移。
2.NK细胞与乳腺癌患者的检测
检测免疫细胞亚群是了解免疫功能的有效途径之一，有助于疾病的临床诊断，为疾病的发病机制、病程和预后提供依据，通过检测外周血NK细胞亚群来评估免疫功能的变化是切实可行的。Mamessier等[12]的研究强调，精确识别具有特定功能或特定阶段的NK细胞亚群，对于监控乳腺癌患者NK细胞介导的周边反应以及确定免疫编辑过程有很大的帮助。
NK细胞的主要异质性和可塑性都与微环境紧密相连，这同时也是乳腺癌患者监测的优势。任林广[13]等的研究结果表明，NK细胞与乳腺癌的发生、发展具有正相关性，对肿瘤细胞比对大部分正常细胞更具毒性作用。乳腺癌患者经过手术、放、化疗后能诱生有利于免疫应答的微环境的改善，动态监测患者NK细胞活性对判断治疗后的效果有一定的参考意义。梁新强[14]等采用流式细胞术检测59例无淋巴结转移乳腺癌患者手术前后NK细胞水平。通过监测乳腺癌患者手术前后NK细胞水平，客观反映患者机体的细胞免疫功能状态、宿主的免疫细胞数量与功能异常，对判断乳腺癌患者术后复发及预后有重要的参考价值。Uong[15]等的研究也揭示NK细胞能够定位乳腺癌病灶区域，同时可以检测乳腺癌的转移。乳腺癌患者及其在围手术期中细胞免疫水平的变化是值得临床关注的。
3.NK细胞与乳腺癌患者麻醉
目前临床上主要采用硬外麻或者全麻进行乳腺癌根治术，硬外麻能阻滞部分交感神经兴奋，部分抑制手术引起的应激反应。全麻有利于术中麻醉管理，但并不能有效地抑制手术应激，而且麻醉药物尤其全麻药物如异氟醚、吗啡类药物和氯胺酮等药物不同程度地抑制NK细胞功能，对细胞免疫功能发挥间接影响[16]。戴泽平[17]等探讨两种不同麻醉方案对乳腺癌根治术病人围术期NK细胞的影响，选择乳腺癌根治术病人32例，随机分为两组。Ⅰ组为单纯全麻，Ⅱ组为全麻复合硬膜外麻醉。分别于麻醉前、麻醉后2h、术后1d和7d抽取静脉血，用流式细胞仪测定NK细胞的数量。研究结果展示乳腺癌根治术病人麻醉后细胞免疫功能有一过性的不同程度的抑制，其中以单纯全麻组更为明显。
Lim等比较异丙酚和七氟醚这两种麻醉药对正在接受乳腺癌手术患者NK细胞的影响。研究结果表明在乳腺癌手术麻醉期间的临床环境中，异丙酚在NK细胞计数和乳腺癌细胞凋亡率并不优于七氟醚。也有研究表明局部麻醉和阿片类药物有助于减少围手术期残留疾病，降低麻醉技术对乳腺癌患者NK细胞的影响。
4.NK细胞与乳腺癌患者治疗
乳腺癌根治手术涉及乳房、腋窝及锁骨下淋巴结等处，手术切口大，应激反应强[18]。手术及放化疗后免疫功能受到抑制的乳腺癌患者，需要促进机体恢复，抑制肿瘤复发，提高生活质量。王宽宇[19]等使用扶正消岩汤注射EMT-6乳腺癌荷瘤裸鼠，观察其对NK细胞活性的影响。扶正消岩汤组NK细胞活性较模型组比较显著升高，提示扶正消岩汤对提高机体NK细胞活性具有正向作用进而提高机体免疫功能。有相关研究[20]报道，中药木鳖子用于乳腺癌治疗也有一定功效。
所有临床阶段的乳腺癌患者NK细胞的活性都显著降低，而且在该疾病的晚期影响最为明显。Tian研究表明，赫赛汀通过占据CD16来促进NK细胞的生长的增殖、细胞毒性和迁移，增强NK细胞对HER2+乳腺癌细胞的抗肿瘤作用。利用赫赛汀对原发性NK细胞扩增进行优化，是HER2+和赫赛汀不耐症乳腺癌患者的很有前途的替代疗法。Liang将48例患者分为3组（n=16）：冷冻消融组（I组）、冷冻消融-NK细胞治疗组（II组）、冷冻消融-NK细胞治疗-赫赛汀组（Ⅲ组），评估安全性和短期疗效。三疗联合治疗不仅取得了良好的临床疗效，而且提高了生活质量，降低循环肿瘤细胞的水平，减少癌胚抗原（CEA）和癌抗原15-3（CA15-3）表达，显著增强免疫功能。证实肿瘤冷冻消融术与NK细胞治疗和赫赛汀治疗复发性乳腺癌的临床疗效。Barra研究结果表明高强度间隔训练（HIIT）可以通过增加NK细胞数量和活性，减少肿瘤负担、增强新陈代谢而使个体受益。
5.结语
NK细胞是人体免疫系统中一类重要的效应细胞，其通过细胞毒作用和分泌细胞因子抵御感染和恶变的细胞。NK细胞免疫治疗是乳腺癌免疫治疗的重要手段之一，NK细胞主要通过免疫清除和免疫监视发挥抗乳腺癌的功能，乳腺癌免疫治疗为解决耐药和复发带来希望。与传统的化疗不同，NK细胞过继性免疫治疗的严重毒性反应发生率较低，患者耐受性较好，并能改善患者的生活质量和延长生存期，具有良好的应用前景。
NK细胞表面活化受体和抑制受体的表达决定其抗肿瘤能力的强弱，乳腺癌的发生、发展及转移与NK细胞的免疫功能被抑制有密切的联系。因此，通过扩增NK细胞数量、提高NK细胞活性，可以增强其治疗乳腺癌效果。NK细胞的检测已在国外广泛开展并在临床诊治中发挥了重要的作用，成为药物治疗和疗效评价中不可缺少的重要工具。但因NK细胞的来源少及其抗乳腺癌活性低，限制了其在临床的应用。建议女性朋友多了解一些乳腺疾病的科普知识，掌握乳腺自我检查方法，养成定期乳腺自查习惯，积极参加乳腺癌筛查，防患于未然。
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基金项目：国家自然科学基金项目（81560227）；云南省教育厅科学研究基金项目（2016zzx046）.
作者简介：李云超（1981-），男，白族，云南省大理市，本科，主治医生，研究方向：甲状腺疾病及乳腺外科疾病.
通讯作者：韩萌（1982-），女，傣族，河北省石家庄市，本科，主治医生，研究方向：慢性肾脏疾病，原发及继发肾病综合征相关疾病诊治.