南祥[1]2014年在《新型阿维菌素B1a衍生物的设计、合成与生物活性研究》文中提出阿维菌素B1a是高效、安全和作用机制独特的无公害生物农药。其结构改造后的许多衍生物,由于具有更高的生物活性或扩展了活性谱,已实现了商品化。因此,本论文选取阿维菌素B1a作为先导分子进行优化研究,在充分考虑其作用机制、构效关系和理化特性的基础上,依据新农药创制中分子设计的有关原理,采用化学合成的方法进行结构改造,期望能提高活性、降低毒性。本论文主要涉及叁方面的内容,主要内容如下:1.阿维菌素磺酰化衍生物的设计、合成与生物活研究磺酰化类化合物在农业及医药上因具有广泛的生物及生理活性而被大量应用。如磺酰脲类化合物主要作为除草剂及抗Ⅱ型糖尿病药物广泛应用;磺酰胺类衍生物则具有抗菌、抗病毒等多种生物活性。鉴于此,我们在阿维菌素活性修饰位点C-4”、C-4'、C-13位引入磺酰基,设计、合成了磺酰脒、磺酰脲、磺酰胺叁类阿维菌素B1a磺酰化衍生物,所有衍生物结构经1HNMR、13CNMR、MS、元素分析确证。生物活性测试结果表明:所有化合物都表现出了一定程度的杀螨、杀蚜、杀线虫活性,其中一些化合物活性优于阿维菌素B1a。2.阿维菌素脲类衍生物的设计、合成与生物活研究(硫)脲类化合物指所有含(硫)脲基活性结构化合物的统称,由于(硫)脲结构中存在不同取代的肽键而具有广泛的生物活性,因而在化学、农业、医学等多种领域都有重要用途。基于此,我们进一步在阿维菌素活性修饰位点C-4”引入(硫)脲基,设计、合成了酰硫脲、硫脲、脲叁类阿维菌素脲类衍生物,所有衍生物结构都经1HNMR、MS、元素分析确证。生物活性测试结果表明:所有衍生物都表现出了一定程度的杀螨、杀蚜活性,且活性呈现一定的选择性,毒杀甘蓝蚜活性优于杀朱砂叶螨活性。3.以a-氨基膦酸酯为活性官能团的阿维菌素B1a衍生物的设计、合成及生物活性研究α-氨基膦酸酯作为天然α-氨基酸的含磷类似物,与磷酰化氨基酸、多肽的水解中间体在结构上具有相似性。特别是其中的磷原子具有四面体结构,与羧酸衍生物水解产生的中间体十分相似。因此在模拟酶、抗体酶半抗原的研究中具有重要意义。研究发现,α-氨基膦酸酯具有抗植物病毒、抑制酶活性、抗肿瘤、除草、杀菌等多种重要的生物活性。因此我们利用活性结构拼接原理,在阿维菌素B1a C-4”位通过氯化铁催化的叁组分反应引入α-氨基膦酸酯,期望能够得到高效低毒且杀虫谱扩展的阿维菌素B1a衍生物。
贾月梅[2]2004年在《阿维菌素B1a衍生物的合成及生物活性研究》文中研究指明阿维菌素是一组天然存在的大环内酯化合物，具有广谱的驱虫，杀虫活性。显着的生物活性和复杂的分子结构吸引了无数的化学工作者对其进行研究。许多经结构改造的衍生物具有更好的生物活性并且已经商品化。 本论文以avermectin B1a为原料，对其C-5位羟基的保护与解保护情况，以及C-4″位和C-5位羟基的氧化情况进行了研究，并在此基础上合成了5个中间体和6个5-脱氧阿维菌素B1a衍生物以及2个4″-脱氧阿维菌素B1a衍生物。并对目标化合物的~(13)C-NMR谱线进行了归属。 所有化合物的结构均通过IR、~1H—NMR、~(13)C-NMR分析并予以确证，部分化合物还通过MS进行了确证。对avermectin B1a分子中引入取代苄氧亚氨基化合物进行了研究，对合成方法进行了探讨，并对化合物的光谱性质进行了讨论。 测定了5-脱氧-5-苄氧亚氨基阿维菌素B1a衍生物对于棉铃虫及甜菜夜蛾的杀虫活性，所测化合物均表现一定的生物活性，但不如母体化合物。
吴庆安[3]2004年在《阿维菌素B1和井冈霉素衍生物的合成及其生物活性研究》文中认为阿维菌素B1和井冈霉素是高效、安全和作用机制独特的无公害生物农药。对阿维菌素B1进行结构改造后的许多衍生物，由于具有更高的生物活性或扩展了活性谱，在技术和商业上均获得了极大的成功。因此，本论文选取了阿维菌素B1和井冈霉素作为先导化合物进行优化研究，在充分考虑其作用机制、构效关系和理化特性的基础上，依据新农药创制中分子设计的有关原理，采用化学合成的方法进行结构改造，期望能达到提高活性、降低毒性、扩展活性谱和提高稳定性等目的。 首先，对制备单糖阿维菌素B1(2-2)和无糖阿维菌素B1(2-3)的文献方法进行了改进。以国产阿维菌素B_1为原料，采用相转移催化的办法，将2-3的收率由原来的50％提高到了60.6％；同时，对后处理过程中出现的严重乳化现象，则通过改用混合溶剂萃取和增加盐水洗涤步骤的办法，顺利地实现了分离。 对阿维菌素B1(2-1)以及化合物2-2和2-3分子中5-OH的保护反应进行了优化研究，通过改用反应溶剂和调整反应物的摩尔比，以较高的收率(由原来的65％提高到80％以上)获得了目标化合物。 找到了一种高酰化收率合成菊酰基无糖阿维菌素B1和菊酰基单糖阿维菌素B1的简便方法。用拟除虫菊酯中的酰基部分对无糖阿维菌素B1(2-3)中C-13位上的羟基进行了结构改造，合成了6个新的13-O-菊酰基无糖阿维菌素B1。实验发现，在DIPEA／DMAP体系中对2-3进行酰化，反应收率达95％以上，高于其它酰化方法的收率；同样地，用拟除虫菊酯中的酰基部分对单糖阿维菌素B1(2-2)中C-4′位上的羟基进行了结构改造，合成了6个新的4′-O-菊酰基无糖阿维菌素B1。酰化反应收率在87％以上，虽略低于C-13位上羟基酰化时的收率，但仍高于其它酰化方法的收率。 在DMAP／DCC体系中用N-乙酰氨基酸对阿维菌素B1(2-1)中C-4″位羟基进行酰化，得到了4个新的N-乙酰氨基酸-4″-阿维菌素B1酯衍生物，酰化为收率72％～79％。所用方法反应条件温和，简便实用。 通过控制乙酸酐的加入量和其它反应条件，以“随机酰化”的方式得到了4浙江工业大学博士学位论文个不同乙酞化度的井冈霉素衍生物。其中，全乙酞化井冈霉素(4--6)的实际酞化度经测定为82.4%，它的最大紫外吸收波长则发生了明显的红移 (220一290nln)，其溶解性也发生了逆转。 用二甲菊酞氛二氯菊酞氯、功夫菊酞氯和双叁氯甲基碳酸酷(BTC)为酞化试剂，对井冈轻胺和井冈霉素进行了结构改造，得到了5个菊酞化井冈轻胺、1个菊酞化井冈霉素和1个井冈轻胺碳酸酷的衍生物。采用凝胶过滤色谱法对产物进行分离取得了较好的效果。 对菊酞基阿维菌素Bl衍生物的生物活性测定表明，在无糖阿维菌素Bl的13一OH上引入菊酞基对提高杀虫活性具有明显的效果，部分新化合物可进入下一步的复筛;在单糖阿维菌素Bl的4’一OH上引入菊酞基后，对南方粘虫的杀虫活性较好。同时还可以看出，C一5位游离轻基的存在对于化合物的高活性而言也是非常重要的。 对井冈霉素和井冈轻胺衍生物的生物活性测定表明，所有乙酞化井冈霉素衍生物中，只有全酞化产物4一对南方粘虫显示出了较低的活性;但菊酞化井冈轻胺和井冈霉素衍生物以及井冈轻胺碳酸醋衍生物则对所测定的大部分害虫有较高的活性。这样，通过同时提高先导化合物的亲脂性和引入亚结构活性基团，将原来只有杀菌活性的化合物改造成了具有杀虫活性的新化合物。因此，根据生物合理设让和前体农药的原理，以生物体内海藻糖酶为作用靶标面…设计出的目标分子基本达到了设计所期望的目的，为今后进一步的研究工作提供了有益的启示和有效的导向。
程金生, 韦国锋, 黄徽[4]2008年在《阿维菌素B_(1a)衍生物合成研究》文中提出目的高效率合成几种阿维菌素B_(1a)衍生物。方法通过5-O-叁苯硅基阿维菌素B_(1a)与羧酸在4-二甲氨基吡啶(DMAP)等存在下发生酯化反应合成得到数种目标衍生物。结果反应以较好的收率得到3种阿维菌素B_(1a)衍生物。结论生物活性试验结果表明,这些不同取代基团对化合物的杀虫活性有不同的影响,其中部分化合物具有较好的杀虫、杀螨活性。
廖联安, 李正名, 方红云, 赵卫光, 陈明德[5]2002年在《5-阿维菌素B_(1a)酯的合成及生物活性》文中研究说明阿维菌素 B1 a(AVB1 a)与羧酸在 DMAP/DCC体系中直接酯化 ,得到 1 0个 5 -AVB1 a酯衍生物 ,产率5 0 %～ 79% ;其化学结构由 IR,1 H NMR,1 3C NMR和 MS谱确证 .生物活性测定结果表明 ,部分 5 -阿维菌素 B1 a酯衍生物具有良好的杀虫、杀螨活性
张晓琳[6]2005年在《阿维链霉菌中聚酮合酶基因的遗传改造》文中研究指明阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)产生的阿维菌素(avermectins)是一组高效、低毒、广谱的杀虫抗生素，在医药、农业和畜牧业生产中具有良好的应用价值和广阔的市场前景。 阿维链霉菌发酵产生阿维菌素的同时，还产生另外一种聚酮化合物—寡霉素(oligomycin)，寡霉素对哺乳动物有很高的毒性。本研究以产阿维菌素B和寡霉素的阿维链霉菌CZ8-73为出发菌株，构建了基因缺失载体pXL05，并将其转入CZ8-73中，通过缺失载体和染色体之间的同源双交换，对染色体上长达90kb的寡霉素聚酮合酶(PKS)基因簇(olmA)进行了缺失。将4株经Southern杂交验证正确的基因缺失突变株进行摇瓶发酵和HPLC检测，发现4个突变株均不再产生寡霉素而仅产阿维菌素B组分，阿维菌素的总产量和B1的产量与出发菌株相当，说明寡霉素PKS基因簇的缺失并不影响阿维菌素的生物合成。该缺失突变是在染色体上通过同源双交换完成的，不会发生进一步的重组，因此突变株性状稳定，在工业生产上具有应用价值。 阿维菌素的天然发酵产物共有八个组分，其中只有B1组分的杀虫活性最高，被作为杀虫剂在农业和畜牧业中使用。生产上需采用有机溶剂萃取和直接结晶法以获得阿维菌素B1。目前国内外尚未见有关仅产阿维菌素B1菌株的报道。根据阿维菌素PKS基因结构与其聚酮合成反应步骤之间的线性关系，推测B2组分的产生可能是由于阿维菌素PKS模块2中脱水酶(DH)的不完全活性所造成。我们以不产寡霉素而仅产阿维菌素B的工程菌Olm73-12为出发菌株，用委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezuelae)中编码pikromycin PKS模块2上完全活性的DH和酮基还原酶(KR)的DNA区域对Olm73-12染色体上编码阿维菌素PKS模块2中DH和KR的区域进行取代，试图构建仅产B1组分的基因工程菌。将构建好的基因取代载体pXL201(pKC1139∷5'flank+pikDH2-KR2+3'flank)转入出发菌株，共筛选得到160个Apr~s的双交换突变株。摇瓶发酵和HPLC分析结果表明，有99个突变株仍然产阿维菌素B的4个组分，其中82株的发酵单位很低，仅为出发菌株Olm73-12的0.1％～2％，从中挑取2株经PCR扩增和测序验证，均发生了正确的基因取代；没有检测到仅产B1的突变株，这表明阿维菌素B2组分的产生并不是因为阿维菌素PKS上DH2的部分活性所造成。 阿维菌素B1在C-22,23位的化学加氢还原产物称为伊维菌素(ivermectins)，具有与阿维菌素相同的杀虫活性，但毒性更低，更安全。目前国内外报道的伊维菌素生产均是用化学还原法，生产成本很高。本研究利用基因取代载体pXL211(pKC1139∷5'flank+pikDH4-ER4-KR4+3'flank)，将阿维链霉菌Olm73-12中阿维菌素PKS模块2上的DH和KR结构域用来自于pikromycin PKS模块4中一套完整的β-酮基还原酶域DH、烯基还原酶(ER)和KR所置换。在筛选的281个双交换突变株中，有27株除了产生阿维菌素B1a和B2a，还产生一个新组分，经HPLC和LC／MS分析，证实该组分为C-22，23双氢阿维菌素B1a(即伊维菌素B1a)。突变株伊维菌素B1a的产量很低，大约为1～4μg/mL，阿维菌素B1a和B2a的产量同样也很低，仅为出发菌株的0.5～2％。在281个突变株中，还筛选到了2个突变株，其发酵产物几乎全部为有效组分阿维菌素B1，B2组分仅占5％。 用Sa“3AI部分酶切阿维链霉菌野生型菌株ATCC31267的总DNA，回收23~30kb的片段，以大肠杆菌链霉菌穿梭柯斯质粒pKC505为载体，连接后进行体外包装，并侵染E.。口11 DH5a，构建了阿维链霉菌的cosmid基因组文库，为阿维菌素生物合成相关基因的克隆，以及阿维菌素组合生物合成的研究奠定了基础。
颜世强, 梁晓梅, 张建军, 王道全[7]2009年在《4''-(1'''-硫杂-2'''-亚氨基-3''',4'''-二氮杂-1''',4'''-亚丁基)-4''-脱氧阿维菌素B1a的合成》文中提出以阿维菌素B1a为原料经选择性C-5羟基保护、氧化合成5-O-烯丙氧羰基-5''-氧代-5''-脱氧阿维菌素B1a(3),然后与N-取代氨基硫脲偶联,缩合产物经MnO2氧化关环、脱保护得到10个未见文献报道的4'''-(1'''-硫杂-2'''-亚氨基-3''',4'''-二氮杂-1''',4'''-亚丁基)-4''-脱氧阿维菌素B1a(7a～7j).目标化合物结构经1HNMR,13CNMR和MS确证.
廖联安, 李正名, 方红云, 赵卫光, 范志金[8]2002年在《5-O-叁苯硅基-4"-O-酰基阿维菌素B_(1a)的合成和生物活性》文中研究说明5-O-叁苯硅基阿维菌素 B1 a与羧酸在 4-二甲氨基吡啶 (DMAP) /二环己基碳二亚胺 (DCC)体系中直接酯化 ,得到 1 0种 5 -O-叁苯硅基 -4" -O-酰基阿维菌素 B1 a衍生物 ,产率 5 5 %～ 76% .生测结果表明 ,4"位不同的取代基团对化合物的杀虫活性有不同的影响 ,其中部分化合物具有较好的杀虫、杀螨活性
李燕霞[9]2006年在《阿维菌素B1a组分高产菌株的定向选育》文中提出本论文以阿维链霉菌为研究对象,先后使用紫外线及亚硝基胍对出发菌株1-17进行诱变处理,并结合L-异亮氨酸诱导手段进行定向筛选,最后得到B1a组分高产突变株3-6,其阿维菌素Bla的产量较出发菌株提高了12.86%。传代实验表明该菌株的高产性能稳定。对高产菌株3-6的培养条件进行优化,结果表明:斜面培养基成分中酵母粉的产地、斜面种子的培养周期及棉塞的重量对斜面种子的质量及发酵结果的影响程度较大,经分析,得到最适酵母粉产地为湖北,最佳培养周期为8d,最适棉塞重量为7g。通过正交试验优化了发酵培养基配方,发酵产量可提高7.35%。此外,还研究了前体物质丙酸钠的添加对发酵结果的影响,结果表明发酵过程中在培养基内加入一定浓度的前体物质丙酸钠,可以显着提高发酵产量,其中在发酵24h时在培养基中加入2.5mmol/L的前体物质丙酸钠,发酵产量可提高9.89%。考察了高产菌株3-6在3吨种子罐和100吨发酵罐的代谢特性,并对其发酵条件进行了优化。结果表明:通过接种条件的选择和将种子罐温度调整为30℃的改进措施优化了种子罐工艺;通过基础料配方的调整、补料方案的调整和通气量的调整优化了发酵罐工艺,使得总体发酵水平有了较大提高,发酵单位、罐批发酵总量、发酵指数分别提高了14.81%、7.77%、6.92%。
参考文献：
[1]. 新型阿维菌素B1a衍生物的设计、合成与生物活性研究[D]. 南祥. 兰州大学. 2014
[2]. 阿维菌素B1a衍生物的合成及生物活性研究[D]. 贾月梅. 中国农业大学. 2004
[3]. 阿维菌素B1和井冈霉素衍生物的合成及其生物活性研究[D]. 吴庆安. 浙江工业大学. 2004
[4]. 阿维菌素B_(1a)衍生物合成研究[J]. 程金生, 韦国锋, 黄徽. 右江民族医学院学报. 2008
[5]. 5-阿维菌素B_(1a)酯的合成及生物活性[J]. 廖联安, 李正名, 方红云, 赵卫光, 陈明德. 高等学校化学学报. 2002
[6]. 阿维链霉菌中聚酮合酶基因的遗传改造[D]. 张晓琳. 中国农业大学. 2005
[7]. 4''-(1'''-硫杂-2'''-亚氨基-3''',4'''-二氮杂-1''',4'''-亚丁基)-4''-脱氧阿维菌素B1a的合成[J]. 颜世强, 梁晓梅, 张建军, 王道全. 有机化学. 2009
[8]. 5-O-叁苯硅基-4"-O-酰基阿维菌素B_(1a)的合成和生物活性[J]. 廖联安, 李正名, 方红云, 赵卫光, 范志金. 应用化学. 2002
[9]. 阿维菌素B1a组分高产菌株的定向选育[D]. 李燕霞. 天津大学. 2006
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