胡艳红郑丽丽
（郑州大学第一附属医院内分泌及代谢科河南郑州450052）
【摘要】目的探讨多发性内分泌腺瘤(MEN)1型的临床特点及诊疗方法。方法结合文献总结我院收治的3例MEN1型的诊治经验。结果依据临床表现、影像学检查及实验室检查结果发现甲状旁腺瘤、垂体瘤、胰岛细胞瘤等，3例患者均诊断为MEN1型，应予以手术切除肿瘤。结论MEN1型的诊断主要依赖相应的临床表现、影像学检查及实验室检查结果，提高疗效的关键在于早期诊断、早期治疗，目前MEN1型的治疗方法以手术治疗为主，辅以药物治疗。
【关键词】多发性内分泌腺瘤1型；甲状旁腺瘤
【中图分类号】R730【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）30-0025-02
多发性内分泌腺瘤病（multipleendocrineneoplasia，MEN）是一常染色体显性遗传疾病，其表现是在患者身上先后或同时出现2个或2个以上的内分泌腺体病变，又被称为多发性内分泌腺病或多腺性综合征，但大部分患者会出现腺体增生和恶性肿瘤，因此，此病被称为多发性内分泌腺瘤病，此病发病率较低，一般为1/300000-1/00000。目前，国外MEN1型诊断和治疗的报道较多，而国内较少，并在诊断方式和治疗方法方面仍没有统一的规范。近几年，我院收治三例MEN1型的患者，现将病例报道如下。
1患者情况及治疗
患者1、女，43岁，因发作性意识模糊1年收治入我院。相关检查：空腹血糖2.36mmol/L，饥饿实验提示胰岛素瘤；血PTH、血钙偏高，血磷偏低；垂体分泌各项激素均正常；胰腺CTA示胰头部丰富血供占位；甲状旁腺ECT示甲状腺右叶上极后方，左叶上极内侧结节双时相甲状旁腺显像阳性；患者拒行垂体磁共振平扫检查，垂体瘤诊断存疑。术前诊断多发性内分泌腺瘤1型可能，先行“胰岛素瘤摘除术”，术后病理结果示“（胰头）胰岛素瘤”。后行“甲状旁腺腺瘤切除术”，术后常规病理示（双侧）符合甲状旁腺腺瘤。术后未再出现低血糖症状，多次复查PTH、血钙、磷均正常。家族史：1哥的女儿患“垂体瘤”，1姑的孙女可疑因“垂体瘤”死亡，余无家族性遗传病史。
患者2、男，36岁，因晨起意识障碍9年、间断四肢抽搐1月收治入我院。患者2005年于我院诊断为“低血糖、胰岛细胞瘤或增生”。后转北京协和医院行“剖腹探查、保留脾脏的胰尾切除术”，术后病理诊断为“（胰尾）胰岛细胞瘤”。术后行甲状旁腺同位素扫描示甲状腺右叶上极水平放射性增高区。近7年，复查PTH3次均高于正常值，未治疗。入院相关检查：PTH偏高（118.2pg/ml），血钙偏高（2.81mmol/L）；核素扫描示甲状腺右叶上极及左叶下极双时相甲状旁腺显像阳性；垂体MR平扫未见明显异常;诊断多发性内分泌腺瘤1型可能，行“甲状旁腺腺瘤切除术”，术后常规病理示（双侧）符合甲状旁腺腺瘤。术后复查PTH、血钙恢复正常。家族史：患者否认家族遗传病史。
患者3、男，33岁，因垂体瘤术后13年，性欲减退5年收治入我院。2001年患者因“头痛、右眼视野缩小”入北京天坛医院诊断为“垂体瘤”，行“右额开颅垂体腺瘤近全切术”，术后症状好转，病理示“厌色细胞性腺瘤”。2009年因性欲减退、阳痿入焦作市妇幼医院，查泌乳素升高（具体不详），给予“溴隐亭”“绒促性素针”治疗后好转，停药后复发；相关检查：泌乳素升高（100.2ng/ml）、睾酮下降（0.23ng/ml）、LH、FSH水平偏低；TSH、FT3、FT4正常低值（符合垂体瘤术后改变）；血尿游离皮质醇、生长激素正常；甲状旁腺素偏高。甲状旁腺SPECT示甲状腺右叶上极后方甲状旁腺显像阳性；垂体MRI示“垂体瘤术后”改变。术前诊断多发性内分泌腺瘤1型可能，先行给予口服“溴隐亭、安特尔”，后全麻下行“右侧甲状旁腺瘤切除术”，术后病理示“右上甲状旁腺瘤”。术后患者继续口服激素治疗，3月后复查泌乳素、睾酮恢复正常。既往史：2005年因“胰腺胃泌乳素瘤”致胃穿孔行“胃大部分切除术”，现恢复可。家族史：患者否认家族遗传病史。
2讨论
多发性内分泌腺瘤1型（MEN1）是一种常染色体显性遗传病主要表现为甲状旁腺腺瘤、胃肠胰肿瘤、垂体前叶瘤和肾上腺腺瘤，还有脂肪瘤、肾上腺瘤及卵巢肿瘤等20多种，其中甲状旁腺功能亢进最为常见，占据第二位的是胃肠胰肿瘤，以胃泌素瘤、胰岛素瘤居多。在国际上，MEN1型的定义为任意两种主要的内分泌肿瘤（甲状旁腺瘤、胃肠胰肿瘤、垂体前叶瘤）的组合[3]，MEN1型能产生多种具有生物活性的肽类、胺类、酶类等，引起复杂的内分泌症候群，给临床诊断和治疗带来很大的困难。
2.1临床表现
MEN1型患者的临床表现多种多样，常表现个体差异较大，即使同一家族的患者其临床表现也各有不同，其症状和体征取决于累及病人肿瘤的类型。有研究报道，甲状旁腺是MEN1型中最主要的受累腺体，临床表现往往以甲状旁腺功能亢进表现最早(20-25岁)，有研究称，40岁的患者90％都会出现甲状旁腺功能亢进症状，最为常见。MEN1型的甲旁亢与散发性甲状旁腺功能亢进不同，常累及3-4个甲状旁腺，受累的程度常常不一致，但与一般甲状旁腺功能亢进患者在临床表现上很难鉴别。MEN1型患者同时早期可较长时间表现为无症状性高血钙，小部分患者伴有肾结石和肾钙化。胰岛素瘤可以发生在胰腺的多个部位。尽管临床上表现为典型的低血糖发作，但由于肿瘤常常较小，定位诊断常有一定困难。此外，MEN1型垂体瘤的发生率为10%-60%，以泌乳素瘤为多见。
根据MEN1型的定义及各型肿瘤特点，本文报道的三例病例均属于MEN1型，根据临床表现、实验室和影像学检查结果显示，患者1和2为胰岛素瘤合并甲状旁腺瘤；患者3为甲状旁腺瘤合并垂体瘤、胃泌乳素瘤。曾有研究报道称，MEN1型的好发年龄段是中青年，本组报道的三例患者年龄是33-43岁，与报道结果一致。
2.2治疗方法
根据MEN1型累及的部位不同，其治疗方法也各不相同，甲状旁腺瘤、胰岛素瘤以及垂体瘤常以手术切除术为主，放射治疗和药物治疗为辅的治疗方案，此方法已经取得了较好的疗效。而胃泌素瘤对质子泵抑制剂等一类药物反应敏感，故常常以药物治疗为主。本文报道的三例病例中，临床表现主要累及甲状旁腺、胰腺以及垂体，3例患者均采取手术切除治疗，其中患者3又辅以药物治疗，随诊情况良好。国外有文献报道称，垂体瘤手术切除后的治愈率为54.8%，复发率为45.1%。所以，MEN1型的患者不仅要及时进行手术治疗，在治疗后也要定期随访，以免疾病的复发。
2.3发病机制
Menin是一种抑癌基因，抑癌基因突变常为杂合突变，即2个等位基因中，1个发生突变，1个保持正常，细胞行为常表现正常。一旦正常的等位基因发生丢失，细胞就向肿瘤细胞发展，这符合Knudsons的两次打击学说。大部分突变都造成编码蛋白质menin的长度改变，进而导致其功能的丧失。因此MENI抑癌基因突变导致其所编码的menin蛋白功能缺失，从而导致全身多发内分泌肿瘤的发生。由于MEN1型症状复杂多变，临床表现多种多样，对患者难以做到早期预防、诊断和治疗。MEN1的诊断主要还是需要根据病人的临床表现、内分泌学以及影像学检查资料进行综合判断。只有在全面了解病情后，并同时依据相关内分泌学以及影像学的的检查结果才能作出正确的诊断。有研究表明，MEN1型最小的发病年龄为5岁，20岁时外显率高于50%，40岁时可高达95%。因此，临床上对可疑MEN1型患者及其家族成员的筛查和随访应从儿童时期开始，对这些重点人群应及早进行必要的生化及激素测定，以便于早期诊断并及时治疗，减少后遗症和并发症的发生。
综上所述，由于MEN1型患者的临床表现不一，累及部位较多，及时发现和治疗对患者具有较高的临床价值。作为一线医生，我们应该提高自己的警觉性，虽然本病的发病率较低，但一旦发病将使患者的生活质量大大降低，所以应对高危人群予以较高重视，如发现患者有多个内分泌腺受累，并伴有激素水平升高时，应进一步完善相关的定性及定位检查。对术后患者，应进行定期随访和检查，以保证患者的生存质量和预后。
参考文献
[1]李小英.多发性内分泌腺瘤病[J].中国实用内科杂志2006;26:1763-1766.
[2]李国夫，王宁，程莹莹，等.多发性内分泌腺瘤1型及其相关的垂体腺瘤的研究[J].中国微侵袭神经外科杂志，2013，18(4):173-174.
[3]朱磊，唐彤丹，赵钢.多发性内分泌腺瘤病Ⅰ型1例[J].世界华人消化杂志，2010，18(20):2171-2173.