Acot7在少突胶质细胞中的表达及在髓鞘发育中的功能研究

论文摘要

研究目的:髓鞘作为包绕神经轴突的多层螺旋形脂质结构,其主要功能是营养保护轴突、绝缘和维持神经冲动的跳跃式传导。髓鞘富含大量的脂质成分,其代谢紊乱会导致髓鞘结构的异常改变。脂肪酸是髓鞘脂质成分的重要组成部分,由脂肪酸代谢障碍所引起的脂质成分堆积会导致髓鞘结构发生改变,引发如舍格伦-拉松（Sjogren-Larsson）综合征、雷弗素姆（Refsum）病、肾上腺脑白质营养不良等神经系统疾病。因此,开展髓鞘脂肪酸代谢的相关研究显得十分重要。参与长链脂肪酸代谢的脂酰辅酶A硫脂酶（Acyl-coenzyme A thioesterases,Acots）的主要功能是催化脂酰辅酶A水解成相应的未酯化的游离脂肪酸（Free Fatty Acid,FFA）和辅酶A（Coenzyme A,CoA）,从而调节细胞内FFA和CoA的水平。Acots家族成员中的Acot7在大脑中特异性地高表达,是大脑Acots活性的主要来源。前人的研究已经证实Acot7在神经元中高表达,并且具有保护神经元免受脂肪酸毒性的作用。但是目前还没有针对神经胶质细胞中Acot7功能的研究。少突胶质细胞（Oligodendrocytes,OLs）由少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte Progenitor Cells,OPCs）发育而来,是中枢神经系统的成髓鞘细胞,对于髓鞘形成及维持均至关重要。那么Acot7是否在OLs中表达呢?如果表达的话是否在髓鞘形成中发挥作用呢?本研究主要围绕Acot7在OLs中的表达及功能,探究了其对髓鞘结构的影响,希望更深入地了解Acot7在髓鞘脂肪酸代谢的功能及其作用机制。研究方法:本研究通过免疫荧光、Western Blot分析及流式细胞技术,检测Acot7在OLs中的表达情况,包括正常发育及病理条件下的表达模式。通过过表达及干扰慢病毒感染体外纯化培养的OPCs,研究Acot7分子功能。利用条件性敲除小鼠,观察Acot7对于髓鞘结构、小鼠运动等方面的影响。研究结果:我们的研究发现,Acot7在中枢神经系统的OLs中选择性高表达,在小胶质细胞、星形胶质细胞中鲜有表达。通过检测Acot7在中枢神经系统发育和脱髓鞘模型中的表达水平变化,我们发现Acot7的表达模式与髓鞘发育及再髓鞘化过程密切相关。在体外纯化培养的OPCs中,下调Acot7表达水平会抑制其分化,上调Acot7表达水平则会促进其分化,而且均不影响OPCs的增殖、凋亡和迁移水平。基于以上结果,我们推测Acot7很有可能在中枢神经系统髓鞘的发育过程中发挥重要角色,因而我们进一步构建了在少突胶质谱系细胞中条件性敲除Acot7的cKO（OL-Acot7-cKO）小鼠。我们通过免疫荧光检测发现,Acot7cKO小鼠脊髓白质中成熟OLs的比例、大脑中胼胝体和尾壳核的髓鞘化水平均低于同窝对照组小鼠,但这些差异随着小鼠发育至成年则会消失。电镜检测结果显示,在发育过程中Acot7cKO小鼠中枢神经系统髓鞘的厚度较对照组小鼠的更薄,髓鞘化水平也更低,到成年则有所恢复。我们还发现,在中枢神经系统白质中仅一半左右的OLs表达Acot7蛋白,这提示Acot7可能与体内OLs的分群有关。结论:Acot7表达于少突胶质谱系细胞中,能够正向调控OPCs的分化成熟,在髓鞘发育过程中具有重要作用。

论文目录

文章来源

类型: 硕士论文

作者: 李政灏

导师: 何成

关键词: 髓鞘,少突胶质细胞,脂质代谢

来源: 中国人民解放军海军军医大学

年度: 2019

分类: 基础科学,医药卫生科技

专业: 生物学,基础医学

单位: 中国人民解放军海军军医大学

分类号: R338

总页数: 74

文件大小: 5191K

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