导读:本文包含了钙离子通道阻断剂论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:通道,门控,离子,电压,细胞,乳腺癌,心肌。
钙离子通道阻断剂论文文献综述
孔亚[1]（2016）在《新型人工合成钠离子通道阻断剂抑制前列腺癌生长的体内体外研究》一文中研究指出背景和目的:前列腺癌(Prostate cancer)在全球男性中是发病率第二的肿瘤,2012年有1,100,000例新发病例,占男性全部癌症患者的15%。发达国家男性人口占全球男性的17%,但其前列腺癌发病率最高,占全部前列腺癌患者的2/3。虽然亚洲地区前列腺癌发病率较低,但呈现逐年增加的趋势。早期前列腺癌通常没有症状,但发展到晚期常会引起一系列症状,包括排尿困难(尿量减少,排尿次数增多)、血尿、勃起功能障碍等;前列腺癌进一步进展易发生骨转移,癌症转移到骨后会引起臀部、背部、胸部或其他地方的疼痛;当肿瘤压迫脊髓还可能引起腿或足部虚弱麻木、膀胱或者肠失控等。由于前列腺癌的危险因素包括年龄、种族、地理、家族史和基因改变等多不可改变,且具有复杂的分子通路,化疗被认为是治疗前列腺癌的主要治疗方法。因此,找到高效低毒的放化疗药物对于前列腺癌的治疗显得至关重要。电压门控-钠离子通道(Voltage-gated sodium channels,VGSCs)与人类多种恶性肿瘤有关,VGSCs在癌症进程中的各个阶段都发挥着重要的作用,与肿瘤细胞黏附、增殖、迁移、侵袭和转移等相关。研究显示,VGSCs的激动剂能促进癌症细胞的转移,VGSCs的阻断剂能抑制细胞增殖、迁移和侵袭等。VGSCs已经成为癌症治疗的新靶标。因此,重庆医科大学药学院实验室以VGSCs通道蛋白为靶标,运用3D定量构效关系结构模拟软件建立药物结合模型,设计并人工合成了一系列具有VGSCs通道蛋白结合活性的小分子配体-新型钠离子通道胺类配体(Sodium channels amine ligands,SCALs)共15种,分别命名为S0103,S0132,S0135,S0142,S0143,S0152,S0154,S0156,S0158,S0160,S0161,S0163,S0165,S0205,S0307。这一系列小分子配体试图通过与VGSCs的结合,封阻该通道,从而发挥钠离子通道阻断剂的作用抑制前列腺癌转移。本研究以15种SCALs作为筛选化合物,以前列腺癌作为研究对象,评估人工合成的SCALs对前列腺癌生长的影响。VGSCs的通道蛋白Nav1.6和Nav1.7在前列腺癌PC3和LNCa P细胞中大量表达,其m RNA表达水平比正常或增生的前列腺组织高6-27倍(p<0.05),它们可能是潜在的前列腺癌诊断指标和治疗靶点。本研究运用S0154和S0161对PC3细胞进行干预,通过Western blotting实验检测细胞中Nav1.6和Nav1.7蛋白的表达,从而观察SCALs对钠离子通道蛋白的影响。肿瘤细胞发生远处转移是一个复杂的生理过程,需要减少细胞黏附、增加细胞能动性和侵袭能力、蛋白酶解、以及抵抗凋亡等。VGSCs阻断剂多通过抑制肿瘤细胞的侵袭和转移发挥抗肿瘤效应。基质金属蛋白酶类(Matrix metalloproteinases,MMPs)是与癌症转移密切相关的细胞内信号分子,肿瘤细胞分泌MMPs,通过降解细胞基底膜进而迁移和侵袭到其他组织,实现癌症的转移。在一大类MMPs中关于MMP-2和MMP-9的研究较为深入,MMP-2或MMP-9过表达时转移的发生率增加,抑制MMP-2或者MMP-9的表达转移发生率减少。本研究运用S0154和S0161对PC3细胞进行干预,通过检测细胞中MMP-2和MMP-9蛋白的表达,从分子水平上观察SCALs对PC3细胞转移能力的影响。同时,我们还运用BALB/c,nu/nu裸鼠建立了PC3细胞移植瘤模型,用S0154或S0161(以DMSO为对照)干预裸鼠移植瘤小鼠,通过监测其体重变化以及移植瘤大小,进而评估S0154和S0161在体内对PC3移植瘤生长的影响。实验方法:1.运用MTT实验初筛15种SCALs对3株前列腺癌细胞(PC3、LNCa P、DU145)生长能力的影响;2.运用钠离子探针实验检测经S0154和S0161处理的PC3细胞内Na+的表达情况,进行Western blotting技术检测干预后PC3细胞中Nav1.6和Nav1.7蛋白的表达;3.运用流式细胞术检测经化合物干预后PC3细胞周期,运用Western blotting技术检测周期相关蛋白的表达情况;4.运用流式细胞术检测经S0154和S0161干预后PC3细胞凋亡情况;5.进行Transwell小室实验,检测S0154和S0161对PC3细胞侵袭能力的影响,Western blotting技术检测MMP-2和MMP-9蛋白的表达;6.采用划痕实验检测S0154和S0161对PC3细胞迁移能力的影响;7.建立PC3前列腺癌移植瘤模型,研究S0154和S0161对裸鼠移植瘤生长情况的影响。实验结果:1.15种人工合成的SCALs中,S0154和S0161抑制前列腺癌细胞株PC3、DU145和LNCa P生长的作用最为显着,IC50值分别在10.51-26.60μM(S0154)、5.07-11.92μM(S0161)之间;2.S0154和S0161增加了PC3细胞内Na+的浓度,抑制PC3细胞中钠离子通道蛋白Nav1.6和/或Nav1.7的表达;3.S0154和S0161通过下调G2/M期的关键蛋白CDK1和Cyclin D1的表达,从而诱导PC3细胞周期阻滞于G2/M期;4.20μM的S0154能促进PC3细胞发生凋亡,但S0161对PC3细胞凋亡作用不明显;5.S0154和S0161下调PC3细胞基质金属蛋白酶类中MMP-2和/或MMP-9蛋白的表达;同时显着抑制PC3细胞的侵袭能力(Transwell小室实验),与对照组相比,2.5μM时即存在显着性差异,10μM的S0154能抑制95%的细胞侵袭,10μM的S0161能完全抑制PC3细胞的侵袭能力;6.划痕实验结果显示,S0154和S0161能抑制PC3细胞的迁移能力,但作用效果不如抑制侵袭明显;7.S0154和S0161能显着抑制PC3移植瘤裸鼠中肿瘤的生长,其中S0161干预2周,实验结束时移植瘤的生长被抑制了50.4%,但其安全性不如S0154。实验结论:在15种SCALs中,S0154和S0161主要通过抑制CDK1和Cyclin D1蛋白表达诱导G2/M期周期阻滞,从而发挥抑制前列腺癌在体内外生长的作用;通过下调MMP-2和/或MMP-9表达抑制肿瘤细胞侵袭进而抑制其转移活性。S0154和S0161可抑制肿瘤细胞生长和侵袭,可抑制前列腺癌移植瘤的生长,是潜在的前列腺癌化疗药。(本文来源于《第叁军医大学》期刊2016-05-01）
康玉琪,陈康,何小华,尹皓,毛立武[2]（2016）在《酸敏感离子通道阻断剂对酸诱导偏头痛模型小鼠的影响》一文中研究指出目的:观察酸敏感离子通道阻断剂对酸诱导偏头痛模型小鼠行为学及相关蛋白表达的影响。方法:24只小鼠随机分为p H7.4组、p H6.0组、阿米洛利治疗组、Pc Tx1治疗组,每组6只。p H7.4组采用p H值7.4的合成组织间液(SIF)涂抹硬脑膜,后3组采用p H值6.0的SIF建立小鼠实验性偏头痛模型,阿米洛利治疗组、Pc Tx1治疗组分别给予阿米洛利和Pc Tx1治疗。观察小鼠制模后1 h内挠头次数、3 h后叁叉神经脊束核尾侧亚核内c-fos及脑干中酸敏感离子通道(ASIC1a)蛋白的表达。结果:在造模后1 h内p H6.0组的挠头次数明显多于p H7.4组(P<0.01),阿米洛利治疗组和Pc Tx1治疗组则明显少于其他两组(P<0.01)。与p H7.4组相比,p H6.0组的小鼠脑干中叁叉神经脊束核尾侧亚核内的c-fos免疫反应阳性细胞数明显增多(P<0.01);阿米洛利治疗组和Pc Tx1治疗组与p H6.0组相比,相应部位c-fos免疫反应阳性细胞数明显减少(P<0.01)。与p H7.4组相比,p H 6.0组脑干中的ASIC1a蛋白表达较高(P<0.05);阿米洛利治疗组、Pc Tx1治疗组与p H6.0组相比,ASIC1a蛋白表达均明显下调(P<0.01)。结论:酸敏感离子通道阻断剂能够减少偏头痛模型小鼠行为学异常及相关蛋白表达,提示酸敏感离子通道参与偏头痛的发生机制。(本文来源于《神经损伤与功能重建》期刊2016年01期）
于海波,吴莹,李敏,王晓良[3]（2015）在《以离子通道为靶点的高通量药物筛选和状态依赖性钠通道阻断剂的分子机制研究》一文中研究指出离子通道是一类重要的膜蛋白家族,参与许多重要的生理过程,遗传学突变可导致一系列离子通道疾病,与人类的生活息息相关。离子通道参与许多疾病的发生发展,某一种疾病又与多种离子通道相关。目前离子通道已跃居为仅次于GPCR的第二大药物靶点。离子通道高通量药物筛选仪器尤其是荧光自动化筛选仪器和自动化膜片钳仪器的问世,已经大大地推进了离子通道药物发现的进程。钠通道对于可兴奋性细胞的动作电位起始和传递具有重要的作用。由于Nav1.7钠通道的基因突变可导致疼痛综合征,因而其已被公认为开发疼痛治疗制剂的重要靶点。本研究优化了一个整合的检测方法,可以同时检测多种状态依赖性的钠通道阻断剂。本报告将从高通量药物筛选过程中鉴定的钠通道阻断剂出发,从中选择代表性状态依赖性钠通道阻断剂,对相应的作用机制做了进一步深入剖析。本研究发现的钠通道阻断剂均可显着的缓解炎症性疼痛中的热敏感疼痛和机械刺激性疼痛行为,进一步验证了钠通道为疼痛靶点的可靠性。(本文来源于《第一届《药学学报》药学前沿论坛暨2015年中国药学会中药与天然药物专业委员会会议论文摘要集》期刊2015-10-23）
周蕊,卢宗亮,刘凯,孔亚,王佳佳[4]（2015）在《人工合成钠离子通道阻断剂抑制乳腺癌细胞生长的研究》一文中研究指出目的探讨人工合成钠离子通道阻断剂-钠离子胺类配体(sodium channel amine ligands,SCALs)对乳腺癌细胞株(MCF-7、MDA-MB-231)的抑制效果,以筛选高效的抗肿瘤药物。方法在药物作用后,采用MTT法检测肿瘤细胞的增殖活性;流式细胞术检测SCALs促进细胞凋亡及阻滞细胞周期的能力。结果 7种SCALs中的S1127对乳腺癌细胞敏感,肿瘤细胞增殖明显受到抑制,且其抑制率与药物浓度呈剂量-效应关系,S1127对MCF-7细胞和MDA-MB-231细胞的IC_(50)分别为17.2μM和21.8μM,在25μM时能促进80.6%的MCF-7细胞凋亡以及18.4%的MDA-MB-231细胞凋亡,并将细胞阻滞于G0/G1期。结论合成的钠离子通道阻断剂S1127具有显着杀伤乳腺癌细胞效应,将来有可能成为治疗肿瘤的一类新型备选药物。(本文来源于《肿瘤代谢与营养电子杂志》期刊2015年03期）
周蕊[5]（2015）在《人工合成钠离子通道阻断剂抑制乳腺癌细胞生长的研究》一文中研究指出目的研究人工合成钠离子通道阻断剂(Sodium Channel Amine Ligands,SCALs)对乳腺癌细胞株(MCF-7细胞、MDA-MB-231细胞)生长的影响,以筛选高效的抗肿瘤药物。方法四甲基偶唑氮(MTT)法检测SCALs对肿瘤细胞的存活率的影响;流式细胞术检测SCALs促进细胞凋亡及阻滞细胞周期的能力。结果 7种SCALs中的S1127对乳腺癌细胞敏感,在低浓度对肿瘤细胞具有杀伤效应,且其抑制率与药物浓度呈剂量-效应关系,S1127对MCF-7细胞和MDA-MB-231细胞的IC50分别为17.2μM和21.8μM,在25μM时能促进80.6%的MCF-7细胞凋亡以及18.4%的MDA-MB-231细胞凋亡,并具有阻滞细胞周期的能力。结论合成的钠离子通道阻断剂中S1127具有显着杀伤乳癌细胞效应,将来可能成为治疗肿瘤的一类新型药物。(本文来源于《第十二届全国营养科学大会论文汇编》期刊2015-05-16）
王琳[6]（2015）在《氯离子通道阻断剂对内质网应激诱导心肌细胞凋亡的保护作用及分子机制》一文中研究指出心肌细胞凋亡是导致多种心血管疾病发生、发展的重要细胞学基础,心力衰竭、病毒性心肌炎、心肌衰老等疾病均伴有广泛的心肌细胞凋亡发生。近年来研究发现,细胞膜内外离子通道的调控与细胞凋亡密切相关,在心肌细胞凋亡模型的研究中,应用全细胞膜片钳技术直接记录到类似于容积敏感性外向整流Cl-电流(volumesensitive outwardly rectifying chloride channel,VSOR),结合相关的生化指标,证明了阻断VSOR氯通道能有效的减轻心肌细胞损伤。目前已有VSOR氯离子通道与死亡受体(TNFR或Fas)或经线粒体介导细胞凋亡的研究报道。然而,有关VSOR氯离子通道与细胞凋亡的机制并未阐明。内质网(Endoplasmic reticulum,ER)是真核细胞内蛋白质合成、脂质生成和钙离子贮存的主要场所。内环境的稳态以及高效运转,对于维持细胞的正常功能和存活非常重要。细胞内大约1/3功能蛋白的合成、正确折迭及结构成熟在ER内发生,在合成、折迭的同时伴随大量细胞膜内外离子通道的开放或关闭,其中最重要的阴离子通道氯离子通道和内质网胞浆内钙池中Ca2+离子内外交换,掌控着内质网的物质交换平衡,维持胞质内自稳态。一旦细胞内环境稳态遭到破坏,例如缺乏分子伴侣或细胞能量,Ca2+缺乏,氧化还原环境破坏,蛋白质变异和二硫键减少,导致蛋白质无法正确折迭。真核生物细胞通过一系列适应途径对内质网功能紊乱作出快速反应,称之为内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)。研究发现内质网应激状态对于细胞存活具有双重作用。早期内质网应激分子伴侣GRP78与内质网应激跨膜感受性蛋白PERK、ATF6和IRE1α受体蛋白解离,继而激活叁个未折迭蛋白反应(unfolded protein response,UPR)的效应器,发挥UPR的促细胞存活功能;过度的ERS经独立的信号途径致细胞发生凋亡。近年来,大量的研究证实ERS参与了多种心血管疾病的发生与发展,成为心血管疾病研究的新热点。那么,ERS作为新的凋亡途径,它是否也与VSOR氯离子通道共同参与细胞凋亡的发生呢?如果参与,二者在细胞凋亡过程中是否有相互调控作用?具体机制如何呢?目前国内外尚未有报道。本研究基于我们前期发现VSOR氯通道参与了心肌细胞凋亡的过程,阻断VSOR氯通道能有效的挽救心肌细胞凋亡性死亡的基础上,拟应用衣霉素(tunicamycin,Tm)在体内和体外两个水平构建内质网应激诱导的小鼠动物心力衰竭模型和心肌细胞凋亡模型,并进一步探讨:①氯离子通道是否参与了内质网应激诱导的细胞凋亡?在内质网应激水平持续加重时,阻断VSOR氯离子通道能否有效挽救细胞凋亡的发生?②VSOR氯离子通道与内质网应激相互之间如何调控?其分子机制?为治疗心血管凋亡相关性疾病提供全新的依据和策略。研究目的:1.构建衣霉素诱导内质网应激致小鼠心力衰竭与心肌细胞凋亡模型,探讨衣霉素造模最佳的量效、时效条件;2.探讨VSOR氯通道功能变化对衣霉素诱导内质网应激及细胞凋亡的影响;3.探讨在ERS过程中VSOR氯通道对心肌细胞内质网应激的信号通路调控与分子机制。研究方法:1.实验动物及工具药物:应用8周龄C57 BL/6雄性小鼠为实验对象。应用衣霉素构建经典的内质网应激模型;氯离子通道包括非特异阻断剂DIDS和VSOR氯离子通道特异性阻断剂DCPIB。2.实验分组:①原代心肌细胞模型分组:正常对照组、Tm组(100ng/ml)、Tm(100ng/ml)+DIDS(75 μM)组、DIDS(75 μM)组、Tm(100ng/ml)+DCPIB(2 μM)组、DCPIB(2 μM)组;②在体小鼠模型分组:假手术(Sham)组、Tm组、Tm+DIDS组、DIDS组、Tm+DCPIB、DCPIB 组。3.小鼠心力衰竭模型构建:衣霉素小剂量腹腔内注射,Tm浓度为3 mg/kg,DIDS浓度为14 mg/kg,DCPIB注射浓度为5 mg/kg,造模48小时后检测心肌细胞凋亡及小鼠心脏心功能变化。4.采用MTT法检测Tm对心肌细胞存活率的影响。5.应用TUNEL法、流式细胞仪及激光共聚焦显微镜技术观察心肌细胞凋亡情况。6.应用免疫印迹法检测内质网应激分子伴侣GRP78和CHOP表达;ERS信号通路相关蛋白ATF4、p-e IF2α、e IF2α表达水平,下游信号cleaved caspase-12、p-JNK、JNK、Bcl-2、Bax、Bax线粒体转位水平以及TRB3、p-Akt、Akt的表达水平。7.应用caspase-3活性检测试剂盒检测caspase-3活性。8.MQAE检测Tm对心肌细胞内氯离子浓度的影响。9.免疫荧光法检测心肌细胞GRP78/CHOP表达水平。10.实时定量PCR检测XBP 1S m RNA水平。11.应用CHOP基因沉默技术对H9C2细胞系进行转染,检测H9C2细胞总蛋白、胞浆、胞核β-catenin蛋白表达水平。采用双荧光报告系统检测β-catenin活性。研究结果:1.构建了理想的Tm诱导心肌细胞凋亡模型。衣霉素对心肌细胞存活率呈剂量及时间依赖性降低,流式结果显示Tm处理72 h细胞凋亡率最明显,达到32.4±4.1%(P<0.05,n=12),Tm100 ng/ml、作用72 h为造模最佳实验条件。衣霉素处理心肌细胞后内质网应激分子伴侣GRP78、CHOP的转录水平显着增加,24 h GRP78、CHOP m RNA表达至峰值,提示衣霉素是通过诱导内质网应激途径导致心肌细胞凋亡的发生。2.小鼠腹腔内注射衣霉素,48 h后小鼠心脏收缩功能显着降低。与假手术组Sham相比,衣霉素组左室射血分数由66.5±3.6%降至32.7±1.3%,差异有统计学意义(P<0.05,n=5)。构建了理想的衣霉素诱导心脏心力衰竭模型。3.心肌细胞存活率在衣霉素组、DIDS和DCPIB组分别是57.4±3.18%、80.4±1.2%和78.4±0.8%;心肌细胞内caspase-3活性在衣霉素组、DIDS和DCPIB组分别是88.4±3.4%、45.6±1.2%和42.1±2.6%;与衣霉素组相比,DIDS和DCPIB组在细胞存活率及caspase-3活性组间差异具有统计学意义(P<0.05,n=5),提示DIDS和DCPIB组能够显着抑制caspase-3活性及细胞凋亡的发生。4.反映细胞内氯离子浓度的MQAE荧光强度在正常对照组、衣霉素组及DIDS组分别是0.9±0.18、11.3±0.7和3.6±0.4;与正常对照组相比,衣霉素组MQAE荧光强度显着升高,两组差异具有统计学意义(P<0.05,n=5);与衣霉素组相比,DIDS组MQAE荧光强度显着下降,二组差异具有统计学意义(P<0.05,n=5)。结果提示MQAE荧光强度能够反映细胞内氯离子浓度水平,其强度与氯离子浓度呈负相关,DIDS能够显着抑制氯离子外流。5.信号分子ATF4、CHOP和p-e IF2α/e IF2α在正常对照组、衣霉素组、DIDS组和DCPIB组中的表达分别约是1、2.5、1.5和1.25倍,与正常对照组相比,衣霉素组中各指标显着增加,有统计学差异(P<0.05,n=5);而与衣霉素组相比,DIDS和DCPIB组上述指标显着降低,有统计学差异(P<0.05,n=5);提示DIDS和DCPIB组能够显着抑制ATF4、CHOP和p-e IF2α/e IF2α蛋白表达(P<0.05,n=5)。6.信号分子p-JNK、JNK通路蛋白在正常对照组、衣霉素组、DIDS组中表达,各组间相比,均无显着性差异(P>0.05,n=5),表明内质网应激信号通路相关蛋白JNK的活化不受DIDS的影响。7.XBP 1S m RNA转录水平在正常对照组、衣霉素组、DIDS组和DCPIB组中分别为1、0.5、0.85和0.88倍;与正常对照组相比,衣霉素组XBP 1S m RNA显着下降,有统计学差异(P<0.05,n=5);而与衣霉素组相比,DIDS和DCPIB组XBP1S m RNA显着增加,有统计学差异(P<0.05,n=5);提示DIDS和DCPIB能够显着增加心肌细胞内XBP 1S m RNA转录水平。8.凋亡相关基因Bcl-2/Bax蛋白比值在正常对照组,衣霉素组、DIDS组中分别是1、0.6,1.25倍,与正常对照组相比,衣霉素组Bcl-2/Bax蛋白比值明显下降,有统计学差异(P<0.05,n=5);而与衣霉素组相比,DIDS组Bcl-2/Bax蛋白比值上升,二者相比差异具有统计学意义(P<0.05,n=5)。与衣霉素组相比,DIDS组cleaved caspase-12蛋白表达下降近1倍,具有统计学意义(P<0.05,n=5)。提示DIDS能够显着增加心肌细胞内Bcl-2/Bax蛋白表达水平,并可以减少内质网应激促凋亡蛋白cleaved caspase-12表达。9.Wnt相关蛋白β-catenin在正常情况下细胞核内呈现一定表达水平而发挥功能,而衣霉素处理24 h后,细胞核内β-catenin水平显着下降,差异具有统计学意义(P<0.05,n=5),提示衣霉素导致β-catenin核转位明显减少;si CHOP时Topflash荧光读数是阴性组及正常对照组的3倍,差异具有统计学意义(P<0.05,n=5)。提示干涉CHOP基因时β-catenin活性显着升高,表明CHOP对Wnt蛋白具有调控作用。10.Topflash荧光素酶报告系统观察β-catenin活性水平,荧光读数在对照组、衣霉素组、si CHOP、DIDS和DCPIB分别是1、0.5、0.8,0.9和0.85。与正常对照组相比,衣霉素组β-catenin活性显着降低,具有统计学意义(P<0.05,n=5);而与衣霉素组相比,si CHOP、DIDS、DCPIB组β-catenin活性显着升高,差异具有统计学意义(P<0.05,n=5),提示DIDS和DCPIB能够抑制衣霉素诱导的Wnt活性下调。11.通过si CHOP转染预处理并衣霉素干预,分别检测β-catenin活性在阴性对照组、衣霉素组、DIDS组和DCPIB组的变化,结果显示DIDS或DCPIB处理后,对衣霉素诱导的β-catenin活性降低无明显改善(P>0.05,n=5),从另一方面提示阻断CHOP后,DIDS或DCPIB丧失了对β-catenin活性的调控作用,进一步反映Wnt是CHOP下游分子。特别是使用Wnt信号通路抑制剂s FRP后,DIDS或DCPIB同样失去了对β-catenin活性的调节,差异有统计学意义(P<0.05,n=5)。提示沉默CHOP信号通路后或Wnt信号通路直接阻断后,氯离子通道阻断剂不能调控β-catenin活性的表达。12.心肌细胞存活率在衣霉素组、si CHOP、DIDS和DCPIB组分别是56.8±7.23%、74.4±5.2%、76.6±3.1%和77.8±5.8%;与衣霉素组相比,si CHOP、DIDS和DCPIB组在细胞存活率显着增加,组间差异具有统计学意义(P<0.05,n=12)。而s FRP抑制Wnt通路后,导致si CHOP、DIDS或DCPIB丧失了细胞保护作用。提示si CHOP、DIDS和DCPIB组能够显着抑制衣霉素导致的细胞凋亡,其保护作用可被s FRP阻断,说明Wnt信号通路是CHOP下游的调控分子。结论:1.衣霉素可通过诱导内质网应激导致心肌细胞凋亡的发生,进一步在小鼠体内证实衣霉素诱导内质网应激可明显损伤心肌收缩功能;氯通道阻断剂DIDS、DCPIB能够有效地减轻衣霉素诱导内质网应激性心肌细胞凋亡及改善在体心脏受损的心功能。2.衣霉素是通过调控p-e IF2α/ATF4和XBP1蛋白通路,增加了促凋亡基因CHOP的生成而非JNK通路诱导内质网应激反应。DIDS、DCPIB能够通过抑制该途径减少了促凋亡基因CHOP的生成;同时DIDS也能够显着增加心肌细胞内Bcl-2/Bax蛋白表达水平,并可以减少内质网应激促凋亡蛋白caspase-12表达,达到保护心肌细胞的作用。3.CHOP信号通路对Wnt信号通路有明显的调控作用,Wnt通路是其下游分子,DIDS或DCPIB组能够显着抑制衣霉素对Wnt相关蛋白β-catenin的下调作用,该作用可被s FRP所阻断。氯离子通道阻断剂发挥抗凋亡的保护效应是通过CHOP/Wnt信号通路介导的。(本文来源于《第四军医大学》期刊2015-05-01）
夏跃胜,王琳,夏桐,许荣,肖远[7]（2015）在《氯离子通道阻断剂DCPIB抑制自噬减轻大鼠心肌缺血/再灌注损伤》一文中研究指出目的观察氯离子通道阻断剂茚满酮复合物(DCPIB)对在体大鼠缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)心肌损伤的机制及心脏功能的影响。方法雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠36只随机分为6组:假手术组、I/R组、I/R+雷帕霉素(RAPA,4 mg/kg)组、I/R+DCPIB(10 mg/kg)组、I/R+3-甲基腺嘌呤(3MA,1 mg/kg)组和I/R+RAPA+DCPIB组。建立缺血30 min/再灌注24 h的大鼠I/R模型,于再灌注前10 min,经腹腔分别注射DCPIB、RAPA和3MA。检测再灌注前后血清肌酸激酶(CK)和肌酸激酶-同功酶(CK-MB)、核因子(NF)-κB和肿瘤坏死因子(TNF)-α活性,免疫组织化学检测自噬基因微管相关蛋白1的轻链3(LC3)表达,并记录心脏血流动力学指标。结果 1与假手术组比较,I/R组自噬、炎症强度明显增加,心脏功能下降(P<0.05),RAPA组自噬进一步增加,心肌损害加重,而自噬抑制剂3MA可明显的抑制I/R和RAPA组心肌组织的自噬水平,减轻心肌损伤(P<0.05);2与I/R组相比,DCPIB可明显抑制心肌损伤指标CK、CK-MB水平(P<0.05),抑制受损心肌组织中TNF-α、NF-κB活性、炎性细胞的浸润及LC3的表达(P<0.05);DCPIB可明显改善心脏的血流动力学指标:左心室舒张末期压(LVEDP)下降,左室收缩压(LVSP)、左室内压上升的最大速率(+dp/dtmax)和左室内压下降的最大速率(-dp/dtmax)增加(P<0.05);3与I/R+RAPA组相比,DCPIB同样抑制RAPA诱发心肌炎症和自噬水平增加,改善心脏功能。结论 DCPIB可通过抑制心肌组织的自噬和炎性反应,减轻心脏I/R损伤。(本文来源于《心脏杂志》期刊2015年05期）
周蕊,卢宗亮,刘凯,杨柳娜,胡叶敏[8]（2014）在《人工合成钠离子通道阻断剂抑制乳腺癌细胞生长的研究》一文中研究指出目的:研究人工合成钠离子通道阻断剂-钠离子胺类配体(Sodium Channel Amine Ligands,SCALs)对乳腺癌细胞株(MCF-7细胞、MDA-船-231细胞)生长的影响,以筛选高效的抗肿瘤药物。方法:全新人工合成了7种电压门控性钠离子通道阻断SCALs。用四甲基偶唑氮(MTT)法检测SCALs对乳腺癌细胞的存活率的影响:流式细胞术检测SCALs促进乳腺癌细胞凋亡及阻滞细胞周期的能力。结果:7种SCALs中的S1127对乳腺癌细胞敏感,在低浓度对肿瘤细胞具有杀伤效应,且其抑制率与药物浓度呈剂量-效应关系,S1127对MCF-7细胞和MDA-MB-231细胞的IC50分别为17.2μM和21.8μM,在25μM时能促进80.6%的MCF-7细胞凋亡以及18.4%的MDA-MB-231细胞凋亡,并具有阻滞细胞周期的能力。结论:合成的钠离子通道阻断剂中S1127具有显着杀伤乳癌细胞效应,将来可能成为治疗肿瘤的新型药物。(本文来源于《第十四届全国临床营养学术会议资料汇编》期刊2014-10-20）
郭筱王[9]（2014）在《氯离子通道阻断剂DIDS对高糖诱导的心肌细胞凋亡的影响》一文中研究指出随着我国人口的老龄化及人群生活方式的改变，糖尿病在我国的发病率逐年升高，2010年流行病学研究显示：糖尿病患病人数高达9240万，成为我国重大的公共健康问题。调查显示，糖尿病患者70％以上死于心血管系统疾病，是非糖尿病人群心血管疾病病死率的2～4倍。因此，糖尿病相关的心血管并发症已成为糖尿病患者死亡的主要原因。目前，国内外学者认为糖尿病是心血管疾病的独立危险因素。其中高血糖毒性是损害心脏及血管的主要因素，其造成损伤的程度与高血糖持续时间及血糖的水平密切相关。研究显示，高血糖是导致糖尿病患者心血管损伤最重要的启动因素，长期高糖刺激不仅可导致机体肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）的激活，活性氧簇（reactive oxygenspecies, ROS）的产生，晚期糖基化终产物（advanced glycation end products, AGEs）及其受体（receptor for advanced glycation end products, RAGE）的增加，还可以激活炎性反应以及内质网应激反应，从而依赖多种途径加速心肌细胞及血管内皮细胞的损伤和死亡。因此，探索高糖损害心肌细胞及血管的新机制，为糖尿病相关心血管并发症的预防和治疗提供新的靶点及措施是目前研究的热点。氯离子通道在全身各脏器及细胞广泛表达。研究显示氯离子通道不仅具有调节心肌细胞容积，维持细胞静息膜电位，调节细胞内pH值，影响细胞增殖与分化等多种生物学功能，还参与了RAAS系统激活和氧化应激、内质网应激、细胞凋亡、炎性反应等重要的细胞病理生理过程。其中氯离子通道与细胞凋亡的关系研究是该领域的热点问题。相关的实验结果发现：在细胞凋亡过程中必然出现细胞的皱缩，这一现象被称之为凋亡性容积减少（apoptotic volume decrease,AVD）。电生理数据显示该过程伴随着钾、氯通道负载的离子外流，氯通道阻断剂能够有效抑制受损细胞凋亡的发生。我们前期的研究发现在通过死亡受体途径、线粒体途径及内质网途径诱导的心肌细胞凋亡模型中，容积敏感外向整流（volume-sensitive outwardly rectifying, VSOR）氯离子通道参与了心肌细胞的损伤过程，阻断其通道可达到保护心肌细胞的作用。那么，在糖尿病中高糖诱发的心肌损伤性机制中是否也有氯离子通道的参与？氯离子通道阻断剂对其影响如何？基于此假设，本实验拟在建立高糖诱导心肌细胞凋亡模型的基础上，通过检测细胞内氯离子浓度、细胞存活率、ROS水平及凋亡相关指标变化探讨氯离子通道对高糖诱导的心肌细胞凋亡的影响及ROS对其调控机制。目的：（1）原代培养乳鼠心肌细胞，构建高糖诱导的凋亡性损伤模型，确定实验高糖的最佳作用浓度及时间。（2）检测细胞内氯离子浓度变化，观察高糖对细胞氯离子通道的影响，探讨氯离子通道阻断剂DIDS对高糖诱导的心肌细胞凋亡的影响。（3）检测高糖对ROS的影响，探讨ROS与氯通道的关系，同时检测氯离子通道阻断剂DIDS对高糖诱导的心肌细胞中ROS水平的影响。方法：（1）原代培养乳鼠心肌细胞及构建高糖损伤模型：常规获取SD大鼠新生乳鼠（0-3d）心肌细胞，应用差速贴壁法纯化心肌细胞，培养48h后进行实验。配制葡萄糖浓度为5.5、11、22、33、44mmol/L的DMEM培养基，分别处理0、24、48、72和96h，摸索高糖损伤的最佳实验条件。（2）实验分组A及检测：分正常对照组、甘露醇组、高糖组、高糖+DIDS组及DIDS组。氯离子荧光探针（MQAE）检测细胞内氯离子浓度的变化，MTT法检测细胞存活率。（3）实验分组B及检测：分正常对照组、高糖组、高糖+DIDS组及DIDS组。流式细胞术及TUNEL凋亡检测试剂盒检测各组心肌细胞凋亡率，蛋白免疫印迹法Western-blot检测凋亡中pro-caspase-3蛋白的表达，Caspase-3活性检测试剂盒检测Caspase-3活性，荧光探针（DHE）检测超氧化物阴离子水平。（4）实验分组C及检测：分正常对照组、外源性加入ROS（H2O2）组、高糖组及高糖+N-乙酰半胱氨酸(N-Acetyl-L-cysteine, NAC)（ROS清除剂）组，利用氯离子荧光探针MQAE检测各组心肌细胞内氯离子浓度变化。结果：（1）心肌细胞凋亡模型条件：按葡萄糖浓度为5.5、11、22、33、44mmol/L的DMEM培养基分别处理0、24、48、72和96h后，心肌细胞存活率呈浓度及时间依赖性降低，差异有统计学意义（P＜0.05, n=6）。流式细胞术证实高糖诱导的心肌细胞损伤以凋亡形式为主。提示：33mmol/L葡萄糖作用72h，心肌细胞存活率为73.2%±4.1%，以此浓度和时间作为最佳的实验条件。（2）高糖对心肌细胞内氯离子浓度的影响：MQAE检测显示，正常对照组与甘露醇组细胞内氯离子浓度无统计学差异（P＞0.05, n=5）；高糖组与正常对照组比较，细胞内氯离子浓度显着下降（P＜0.05, n=5）；高糖+DIDS组与高糖组比较，细胞内氯离子浓度明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05, n=5）。（3）高糖对心肌细胞存活率的影响：MTT检测显示，正常对照组与甘露醇组心肌细胞存活率无统计学差异（P＞0.05, n=6）；高糖组与正常对照组比较，心肌细胞存活率皆显着下降，差异有统计学意义（P＜0.05, n=6）；高糖+DIDS组与高糖组相比心肌细胞存活率显着升高，差异有统计学意义（P＜0.05, n=6）。（4） DIDS对高糖诱导的心肌细胞凋亡的影响：流式细胞计数及TUNEL染色检测显示，高糖组与正常对照组相比，细胞凋亡率明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05, n=5）；高糖+DIDS组与高糖组相比，细胞凋亡率明显减少，具有统计学差异（P＜0.05, n=5）。高糖组与正常对照组相比pro-caspase-3蛋白表达明显减少，具有统计学差异（P＜0.05, n=5）；高糖+DIDS组与高糖组相比pro-caspase-3蛋白表达明显增多，差异具有统计学意义（P＜0.05, n=5）。高糖组与正常对照组相比Caspase-3活性明显升高，具有统计学差异（P＜0.05,n=5）；高糖+DIDS组与高糖组相比Caspase-3活性明显降低，差异具有统计学意义（P＜0.05, n=5）。（5） ROS对心肌细胞内氯离子浓度的影响：MQAE检测显示，H2O2组和高糖组与正常对照组相比，心肌细胞内氯离子浓度均显着下降，差异有统计学意义（P＜0.05, n=5）。高糖+NAC组中细胞内氯离子浓度相对于高糖组明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05, n=5）。（6） DIDS对高糖诱导的心肌细胞内ROS水平的影响：超氧化物荧光探针（DHE）检测显示，高糖组与正常对照组相比，心肌细胞内ROS生成显着增加，差异有统计学意义（P＜0.05, n=5）；而高糖+DIDS组与高糖组相比，心肌细胞内ROS生成显着减少，差异有统计学意义（P＜0.05, n=5）。结论：（1）高糖诱导的心肌细胞凋亡过程中伴有细胞内氯离子的外流，氯离子通道阻断剂DIDS可抑制受损心肌细胞内氯离子的外流，维持了细胞内环境的稳态。（2）氯离子通道阻断剂DIDS能明显抑制高糖诱导的心肌细胞凋亡性死亡，达到保护心肌的作用。（3）高糖刺激产生大量ROS，ROS介导了心肌细胞内氯离子外流；DIDS阻断氯离子通道后，心肌细胞内ROS生成减少，提示ROS与氯离子通道之间可能存在交互调控的作用。(本文来源于《第四军医大学》期刊2014-05-01）
周蕊,卢宗亮,刘凯,杨柳娜,胡叶敏[10]（2014）在《人工合成钠离子通道阻断剂抑制前列腺癌细胞的生长及侵袭》一文中研究指出目的研究人工合成钠离子通道阻断剂(sodium channel amine ligands,SCALs)对前列腺癌细胞株(PC3细胞、DU145细胞)生长及侵袭的影响,以筛选高效的抗肿瘤药物。方法四甲基偶唑氮(MTT)法检测SCALs对肿瘤细胞的存活率的影响;Transwell侵袭实验检测SCALs干预后肿瘤细胞体外侵袭能力的变化;流式细胞仪检测SCALs促进细胞凋亡及阻滞细胞周期的能力,蛋白免疫印迹实验检测SCALs对钠离子通道蛋白α亚基Nav 1.7蛋白表达的影响。结果7种SCALs中的3种(S1127、S1169、S1180)对前列腺癌细胞敏感,在低浓度时对肿瘤细胞具有杀伤效应,且其抑制率与药物浓度呈剂量-效应关系,其中S1180对PC3和DU145细胞的IC50分别为2.9μmol/L和2.5μmol/L,在10μmol/L时能促进12.89%的肿瘤细胞凋亡、抑制75.53%的细胞侵袭,并具有阻滞细胞周期的能力,以及能下调Nav 1.7蛋白的表达水平。结论合成的钠离子通道阻断剂中3种SCALs尤其是S1180具有显着杀伤前列腺癌细胞效应,将来可能成为治疗肿瘤的一类新型药物。(本文来源于《第叁军医大学学报》期刊2014年05期）
钙离子通道阻断剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的:观察酸敏感离子通道阻断剂对酸诱导偏头痛模型小鼠行为学及相关蛋白表达的影响。方法:24只小鼠随机分为p H7.4组、p H6.0组、阿米洛利治疗组、Pc Tx1治疗组,每组6只。p H7.4组采用p H值7.4的合成组织间液(SIF)涂抹硬脑膜,后3组采用p H值6.0的SIF建立小鼠实验性偏头痛模型,阿米洛利治疗组、Pc Tx1治疗组分别给予阿米洛利和Pc Tx1治疗。观察小鼠制模后1 h内挠头次数、3 h后叁叉神经脊束核尾侧亚核内c-fos及脑干中酸敏感离子通道(ASIC1a)蛋白的表达。结果:在造模后1 h内p H6.0组的挠头次数明显多于p H7.4组(P<0.01),阿米洛利治疗组和Pc Tx1治疗组则明显少于其他两组(P<0.01)。与p H7.4组相比,p H6.0组的小鼠脑干中叁叉神经脊束核尾侧亚核内的c-fos免疫反应阳性细胞数明显增多(P<0.01);阿米洛利治疗组和Pc Tx1治疗组与p H6.0组相比,相应部位c-fos免疫反应阳性细胞数明显减少(P<0.01)。与p H7.4组相比,p H 6.0组脑干中的ASIC1a蛋白表达较高(P<0.05);阿米洛利治疗组、Pc Tx1治疗组与p H6.0组相比,ASIC1a蛋白表达均明显下调(P<0.01)。结论:酸敏感离子通道阻断剂能够减少偏头痛模型小鼠行为学异常及相关蛋白表达,提示酸敏感离子通道参与偏头痛的发生机制。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
钙离子通道阻断剂论文参考文献
[1].孔亚.新型人工合成钠离子通道阻断剂抑制前列腺癌生长的体内体外研究[D].第叁军医大学.2016
[2].康玉琪,陈康,何小华,尹皓,毛立武.酸敏感离子通道阻断剂对酸诱导偏头痛模型小鼠的影响[J].神经损伤与功能重建.2016
[3].于海波,吴莹,李敏,王晓良.以离子通道为靶点的高通量药物筛选和状态依赖性钠通道阻断剂的分子机制研究[C].第一届《药学学报》药学前沿论坛暨2015年中国药学会中药与天然药物专业委员会会议论文摘要集.2015
[4].周蕊,卢宗亮,刘凯,孔亚,王佳佳.人工合成钠离子通道阻断剂抑制乳腺癌细胞生长的研究[J].肿瘤代谢与营养电子杂志.2015
[5].周蕊.人工合成钠离子通道阻断剂抑制乳腺癌细胞生长的研究[C].第十二届全国营养科学大会论文汇编.2015
[6].王琳.氯离子通道阻断剂对内质网应激诱导心肌细胞凋亡的保护作用及分子机制[D].第四军医大学.2015
[7].夏跃胜,王琳,夏桐,许荣,肖远.氯离子通道阻断剂DCPIB抑制自噬减轻大鼠心肌缺血/再灌注损伤[J].心脏杂志.2015
[8].周蕊,卢宗亮,刘凯,杨柳娜,胡叶敏.人工合成钠离子通道阻断剂抑制乳腺癌细胞生长的研究[C].第十四届全国临床营养学术会议资料汇编.2014
[9].郭筱王.氯离子通道阻断剂DIDS对高糖诱导的心肌细胞凋亡的影响[D].第四军医大学.2014
[10].周蕊,卢宗亮,刘凯,杨柳娜,胡叶敏.人工合成钠离子通道阻断剂抑制前列腺癌细胞的生长及侵袭[J].第叁军医大学学报.2014
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