细胞色素P450酶催化烟草特异性亚硝胺N’-亚硝基新烟草碱和N’-亚硝基假木贼碱代谢活化的分子机制研究

论文摘要

烟草特异性亚硝胺N’-亚硝基新烟草碱（NAT）和N’-亚硝基假木贼碱（NAB）不仅在所有烟草制品和烟草烟雾中广泛存在,还存在于大气颗粒物中,表明这2类污染物存在不可避免的暴露风险。NAT和NAB被细胞色素P450酶代谢活化是发挥其致癌活性的重要前提,但到目前为止反应机理细节尚未被系统研究。因此,本文通过密度泛函理论（DFT）计算系统揭示了NAT和NAB代谢的α-羟基化致癌路径,明确了反应的机理细节及能量关系。计算表明,P450催化的NAT和NABα-羟基化路径主要包括:（1）氢夺取反应（能垒为12.7～21.6 kcal·mol-1）,形成放热但不稳定的Cα自由基中间体;（2）无能垒的羟基转移反应,形成剧烈放热的α-羟基化中间体;（3）α-羟基化中间体的自发分解反应（能垒为14.1～20.1 kcal·mol-1）,产生最终有致癌潜力的重氮氢氧化代谢物。进一步比较发现,NAT 2-羟基化和6-羟基化路径都是其代谢的潜在致癌路径,而NAB的2’-羟基化路径是其主要致癌路径。此外,尽管NAT和NAB在结构上具有很大的相似性,但是后者的致癌活性可能要略高于前者。上述研究结果有助于全面理解NAT和NAB的代谢活化机制,并有助于识别潜在的生物标志物用于合理评估这2种亚硝胺污染物暴露的健康风险。

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文章来源

类型: 期刊论文

作者: 倪君秀,徐婷,温家乐,徐小琴,于海瀛,尉小旋,马广才

关键词: 亚硝基新烟草碱,亚硝基假木贼碱,细胞色素酶,基因毒性,密度泛函理论计算

来源: 生态毒理学报 2019年04期

年度: 2019

分类: 基础科学,工程科技Ⅰ辑

专业: 环境科学与资源利用

单位: 浙江师范大学地理与环境科学学院

基金: 国家自然科学基金(21707122,21677133)

分类号: X171.5

页码: 73-82

总页数: 10

文件大小: 3516K

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