导读:本文包含了非核苷类逆转录酶抑制剂论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:逆转录,非核,定量,耐药性,酶抑制剂,抑制剂,分子。
非核苷类逆转录酶抑制剂论文文献综述
金英[1]（2019）在《非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的专利技术研究进展》一文中研究指出HIV逆转录酶抑制剂是治疗HIV药物研究的热点,尤其是非核苷类逆转录酶抑制剂的开发更是近年来令人瞩目的焦点。文章就近十年来新合成的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的中国专利技术进行综述,为HIV逆转录酶抑制剂药物的研发设计提供参考。(本文来源于《广东化工》期刊2019年19期）
王洋[2]（2019）在《非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的定量构效关系及分子对接研究》一文中研究指出获得性免疫缺陷综合症(AIDS)是一种致命疾病且由人类免疫缺陷病毒(HIV)而引起的。HIV可分为I型(HIV-1)和II型(HIV-2),两者之间存在一定的免疫交叉反应。据报道HIV-1是人类最容易传播和感染的病毒之一,所以绝大多数艾滋病都是由HIV-1而引起的。逆转录酶(RT)在HIV-1的复制循环中起着关键性的作用。因而,HIV-1逆转录酶一直以来都是抗艾滋病药物发展中主要的生物靶点。本文以易位体比较分子场(Topomer CoMFA)为主要的叁维定量构效关系(3D-QSAR)研究方法,分别对S-烷氧苄基嘧啶二酮(S-DABO)类衍生物、硫代氨基甲酸酯(TCS)衍生物、二芳基嘧啶(DAPY)类衍生物、1,3-噻唑烷-4-酮衍生物和二芳基叁嗪(DATA)类衍生物5个NNRTI体系进行细致研究。主要工作如下:1.采用易位体比较分子场(Topomer CoMFA)方法对21个6-(1-萘甲基)取代S-DABO类化合物进行3D-QSAR研究,建立了3D-QSAR模型,所得的主要参数分别为N=3,q~2=0.659,r~2=0.917,F=44.418,SEE=0.222,q~2_(stderr)=0.45,r~2_(stderr)=0.22。结果表明,所建模型较优。采用Topomer Search在ZINC分子数据库中进行R基团的虚拟筛选,设计了8个活性优于模板分子的新化合物。借助Surflex-dock分子对接研究了新化合物与HIV-1逆转录酶作用模式与机制。结果显示,新化合物与HIV-1逆转录酶的LYS101、LYS103、TYR318位点作用显着。2.硫代氨基甲酸酯(TCS)被确认为一种新的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂。本文研究了TCS类抑制剂的3D-QSAR。采用R基团搜索技术的Topomer CoMFA方法。实验一对111个硫代氨基甲酸酯衍生物分子进行了叁维定量构效关系分析,得到3D-QSAR模型的q~2为0.616,r~2为0.751;实验二对前60个分子进行同样的分析,得到q~2为0.777,r~2为0.913。两次实验结果表明所建立的模型在统计上都有较好的稳定性和预测能力,但相比之下,实验二更有利于抗艾滋病药物的设计。3.二芳基嘧啶类(DAPY)化合物是重要的非核苷类逆转录酶抑制剂。本文研究了DAPY类抑制剂的(3D-QSAR)及其结合模式。采用Topomer CoMFA方法对24个训练集化合物进行了3D-QSAR模型的建立,并利用8个测试集化合物验证了模型的外部预测能力,该模型的r~2、q~2、Q~2 _(ext)分别为0.979,0.597和0.756。采用Topomer Search在ZINC分子数据库中进行R基团的虚拟筛选。最后,成功设计了30种新分子,其活性高于所有训练集和测试集抑制剂。结果显示,所建模型较好。Topomer Search技术可以有效地用于筛选和设计新化合物,并具有良好的预测能力来指导新的抗HIV药物的设计。最后借助Surflex-dock分子对接技术研究了数据集化合物及新化合物与HIV-1逆转录酶作用模式与机制。本研究显示了DAPY衍生物与HIV活性部位中的MET230、TRP229、PHE227、TYR318、TYR183、PRO95、GLY99、ILE100、TYR188、VAL106、TYR181、GLY190、GLU138、VAL179、THR139、ASN103和LYS101残基之间存在有利的相互作用。这些结果为有效的HIV-1逆转录酶新抑制剂的设计提供了有用的见解。4.采用Topomer CoMFA方法对20种HIV-1逆转录酶(RT)抑制剂进行叁维定量结构活性关系(3D-QSAR)研究。基于不同的切割方式建立模型,得到该模型的r~2、q~2、Q~2 _(ext)分别为0.920、0.575、0.701,结果显示,所建模型较好。Topomer Search用于从ZINC数据库中搜索R基团。结果,获得了一系列具有相对高活性贡献的R基团。以6号分子为模板进行过滤,得到3个R_1和15个R_2基团。最后,设计了45种新化合物,并使用Topomer CoMFA模型来预测生物活性。同时,Topomer Search可以有效地进行筛查,并可以指导新的HIV/AIDS药物的设计。最后借助Surflex-dock分子对接技术研究了新设计化合物与HIV-1逆转录酶作用模式与机制。该研究表明,1,3-噻唑烷-4-酮抑制剂与HIV-1 RT活性部位的HIS84、ASP145、LYS33和LEU83残基之间存在有利的相互作用。这些结果为有效的新型RT抑制剂的设计提供了有用的见解。5.采用全息定量构效关系(HQSAR)和Topomer CoMFA两种方法对28种二芳基叁嗪类衍生物进行了定量构效关系研究。所得两个模型的r~2、q~2分别为0.972、0.749和0.951、0.610,结果显示,所建模型较好。接着用两个模型的等势图和色码图说明了取代基的类型对化合物活性的影响。采用Topomer Search在ZINC分子数据库中进行R基团的虚拟筛选,设计了6个活性优于模板分子的新化合物。借助Surflex-dock分子对接研究了数据集化合物及新化合物与HIV-1逆转录酶作用模式与机制。该研究显示受体中的一些主要氨基酸残基(如A链中的PRO95、HIS96、LEU168、TYR181、ILE180、PRO97、PHE171、GLY99、VAL179、LEU100、ILE178、GLY190、TRP239、LEU234、VAL180、TYP319、LYS101和B链中的ASN137、THR139、GLU138、ASN136、ILE135)与配体分子形成强的相互作用。(本文来源于《陕西科技大学》期刊2019-06-01）
杨晓君,许黔凤,曹杨[3]（2018）在《分析不同非核苷类逆转录酶抑制剂(2种)对艾滋病治疗过程的不良反应发生情况》一文中研究指出目的:研究分析不同非核苷类逆转录酶抑制剂(2种)对艾滋病治疗过程的不良反应发生情况。方法:选取我院收治的50例艾滋病患者为研究对象,对照组进行依非韦伦治疗,实验组给予韦奈拉平。比较分析实验组与对照组患者的不良反应发生情况等临床指标。结果:对照组不良反应发生率为72.0%,实验组不良反应发生率为44.0%,两组差异具有统计学意义(P<0.05)。结论:艾滋病治疗中应用依非韦伦及韦奈拉平治疗不良反应特点不同,依非韦伦主要为早期轻微的精神症状,韦奈拉平中期发生肝损害及皮疹概率较高,需及时给予相应的干预治疗,降低不良反应发生率,提高临床疗效。(本文来源于《名医》期刊2018年03期）
仝建波,王洋,雷珊,秦尚尚[4]（2018）在《R基团搜索技术用于硫代氨基甲酸酯类非核苷类逆转录酶抑制剂的分子设计》一文中研究指出硫代氨基甲酸酯(TCS)被确认为一种新的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂。本文采用基于R基团搜索技术的Topomer Co MFA方法。实验一对111个硫代氨基甲酸酯衍生物分子进行了叁维定量构效关系分析,得到3D-QSAR模型的q~2为0.616,r~2为0.751,实验二对前60个分子进行同样的分析,得到q~2为0.777,r~2为0.913。两次实验结果表明所建立的模型在统计上都有较好的稳定性和预测能力,但相比之下,实验二更有利于抗艾滋病药物的设计。(本文来源于《计算机与应用化学》期刊2018年02期）
唐成润,杨柳萌,郑永唐[5]（2018）在《基于逆转录酶结构和耐药突变的新型非核苷类逆转录酶抑制剂研究进展》一文中研究指出为了应对艾滋病治疗过程中严重的耐药性问题,开发新型抗耐药性非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)势在必行。本文通过分析2015~2018年文献报道的新型抗耐药性NNRTI的代表性实例,探讨了抗耐药性NNRTI与逆转录酶的结合模式,并讨论了药物化学策略在发现和优化新型抗HIV-1药物中的作用。本文指出基于逆转录酶晶体结构信息的药物化学策略是快速发现具有新结构的NNRTI的有效途径,前期构效关系研究能为后续的药物开发提供一定的支持。(本文来源于《国际药学研究杂志》期刊2018年02期）
樊宁宁,刘振明,王孝伟,刘俊义[6]（2017）在《S-DABO类非核苷类逆转录酶抑制剂分子对接及Field-Based QSAR研究（英文）》一文中研究指出HIV-1逆转录酶抑制剂是鸡尾酒疗法,即高效抗逆转录病毒治疗的主要组成成分,S-DABO系列化合物及其类似骨架对HIV-1逆转录酶表现出良好的抑制活性。本文基于公共骨架迭合的方法生成了基于场的叁维定量构效关系模型(Field-based QSAR model),并通过高斯立体场、静电场、疏水场、氢键供体场、氢键受体场和芳环场来表征。对应的统计学参数训练集交叉验证相关系数R_(CV)~2为0.5949,相关系数R~2为0.8421,测试集Q~2为0.5486,测试集相关系数Pearson-r为0.7460。通过分子对接,分子结合口袋分析以及叁维等势图分析,我们得到了关键的药效基团与相互作用:(i)化合物与氨基酸残基Tyr181,Tyr188,Trp229存在π-π相互作用,与His236之间存在σ-π相互作用;(ii)化合物与Lys101之间存在氢键,与Tyr188之间存在卤键。对接分析和Field-based QSAR模型可以为新型HIV-1逆转录酶抑制剂的设计提供借鉴和帮助。(本文来源于《Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences》期刊2017年07期）
田野[7]（2017）在《含N芳杂环类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及埃博拉病毒侵入抑制剂的研究》一文中研究指出艾滋病,又称为“获得性免疫缺陷综合征”(Acquired immune deficiency syndrome,AIDS),是一种广为人知的严重威胁着人类生命健康的传染性疾病。自1981年被首次报道以来,已造成3500多万人的死亡。最新的权威数据显示,近年来艾滋病在全球范围内仍属高发态势,其防控形势依然严峻。人类免疫缺陷病毒HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)是造成人类艾滋病感染的罪魁祸首。它的感染破坏人体免疫系统功能,继而并发机会性感染和恶性肿瘤,最终导致感染者死亡。HIV属于逆转录病毒,具有两个亚型,其中,HIV-1是全球范围内导致艾滋病感染的主要类型。HIV-1病毒的复制周期非常复杂,主要包括吸附、融合、逆转录、整合、转录、翻译、装配、出芽和释放等一系列过程。这些环节也为我们对HIV病毒的复制进行药物干扰提供了机会。其中,逆转录酶(Reversetranscriptase,RT)由于在病毒生命周期中极为重要的作用,成为一个非常成熟的抗HIV药物作用靶点。针对逆转录酶的非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)因其高活低毒、选择性强等优点,在临床治疗中广泛应用。二芳基嘧啶类(DAPYs)化合物是NNRTIs的经典代表,已经有两个化合物依曲韦林(ETR)和利匹韦林(RPV)作为新一代药物上市。但相继出现的耐药病毒株、药代动力学性质不佳以及毒副作用等问题严重限制了其应用。因此,研发对靶点结合作用更强、理化性质更优的新型的HIV-1NNRTIs,以提高其抗耐药性和药代性质,依然是目前抗艾滋病药物领域的研究热点。目前此类化合物与逆转录酶复合体的晶体结构已经得到解析,阐明了的DAPY类化合物与RT的结合模式。研究显示,代表性配体分子ETR在结合口袋中呈现“U”型构象,通过四个区域(与两个芳香环形成π-π堆积和疏水作用的A区、与嘧啶环形成氢键作用的B区、开放型凹槽状的蛋白-溶剂界面作用区(C区),以及第四个可拓展的NNRTI进入通道区域(D区))与逆转录酶产生重要的相互作用或潜在的结合力。并且此类结构中的叁个芳环基团通过之间的杂原子来进行旋转或平移,从而灵活地调整自身构象以适应结合口袋,并且增强了分子的抗耐药性。在对此充分理解的基础上,我们结合一类具有优秀抗耐药性和药代性质的新型吡咯并嘧啶类DAPY类似物RDEA640的结构特征,在上市药物依曲韦林的结构上尝试对其母环进行优化,期望加强分子与RT中D区的相互作用,并对两翼苯环取代基进行多样化地衍生。由此,在第二章第二节中,我们设计并合成了一类含有桥头N原子的5,7-二取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物(系列A,共18个化合物),希望发现耐药性和药代性质更好的新型NNRTI。细胞水平的抗HIV病毒活性筛选显示,大部分化合物具有亚微摩尔或微摩尔水平的野生型HIV-1病毒抑制活性。其中活性最高的化合物A5a其半数抑制浓度达到了 70纳摩尔,远高于第一代同类上市药物,选择性指数为3999。但所有化合物没有显示出对K103N/Y181C双突变株的抑制活性。抗HIV逆转录酶活性实验证实了此类化合物的作用靶点。我们还通过计算机模拟手段分析了其理化性质和作用模式,为后续结构优化奠定了基础。在第二章第叁节中,我们结合最新的生物结构信息,在本课题组大量先期工作的基础上,优选了其中3个最好的中心芳环结构,并新增两个在药化中广泛应用的优势片段,共五种含N芳香杂环作为新设计化合物的中心母环。另外,由于上市药物RPV的氰基乙烯基在与RT结合中的特殊作用模式,我们选取了它作为新化合物左翼苯环对位取代基。通过整合各种优势基团,希望发现各项性质更好的化合物,由此我们设计了系列BNNRTIs,共21个化合物。细胞水平活性测试显示,15个化合物对野生型HIV-1病毒株显示出了 200 nM以下的EC50值,更有9个化合物显示出了个位数纳摩尔水平的半数抑制能力。其中,化合物B10a活性最高,其EC50值达到1.5纳摩尔,选择性指数达到90730,超过阳性对照药物ETR。随后,我们对活性较高的化合物进行了对多种常见耐药毒株抑制能力的测试,多个化合物显示出良好的抗耐药性。其中,B4c对重要的耐药株K103N和E138K的EC50值分别达到1.8和6.8纳摩尔,高于所有采用的阳性对照药物;对L100I和Y181C的EC50均为10纳摩尔,与ETR和AZT相当。化合物B17a,对野生株和突变株均显示出极其优秀的活性,分别是1.7 nM(WT)、11 nM(L1 00I)、1.6nM(K103N)、2.8nM(E138K)、29nM(Y181C)、160nM(Y188L)和84nM(F227L+V106A)。并且由于B17a毒性更低,它显示出了比ETR更好的选择性。小鼠肝微粒体稳定性研究显示,B17a的半衰期为60.8分钟,远超上市药物RPV,与ETR相似,具有广阔的开发前景,更多的成药性评价正在积极开展之中。埃博拉出血热,是一种由埃博拉病毒引起的,多发于灵长类动物的人畜共患传染病,其病死率高达50%到90%。在最近的2014到2016年,西部非洲爆发了有史以来的一次最严重和复杂的埃博拉疫情,引起了全世界范围的极大恐慌和关注。虽然已有几种候选疫苗进入了临床试验阶段,多个药物也正处于研究或开发阶段,但是目前并没有一种特效的埃博拉出血热治疗措施或者药物得到美国FDA的批准,临床上主要采取对症治疗策略。因此,探究埃博拉病毒的传播机制,并且开发出具有针对性的、有效性的治疗方法有着极其重大的科研与社会意义,也是抗病毒药物研究领域的当务之急。哈佛医学院Cunningham教授(合作导师)实验室通过高通量筛选及结构修饰发现了作用于埃博拉病毒侵入人体必需的宿主蛋白NPC1的金刚烷二肽哌嗪类化合物3.47。它具有纳摩尔水平的对埃博拉病毒的体外抑制活性,但较差的药代动力学性质限制了它作为候选药物的继续开发。针对化合物3.47的结构特征和代谢过快的问题,在第叁章第二节中,我们系统性、针对性地对其结构中右翼苄基(C1系列)、中间二肽链(C2系列)和左翼金刚烷(C3系列)的易代谢位点进行了替换和封闭等修饰。共设计合成了叁个系列,24个化合物。通过细胞水平的活性测试和小鼠肝微粒体代谢稳定性测试等实验,尽管最终没有发现保持一定活性并具有更佳药代动力学性质的化合物,但极大地拓展了此类化合物的构效关系信息。大量药物开发研究显示,分子的理化性质与其药代动力学行为密切相关。由此总结出的药物化学着名规律中,Lipinski五规则以及Gleeson4/400规则都是基于分子量、logP等理化性质的关于化合物成药性的重要统计规律。它们显示,具有较好药代动力学性质的化合物其分子量基本在400左右,脂水分配系数在2-3的范围内。除此之外,还有一些具有指导性的概念和参数,例如配体效率(Ligand efficiency,LE)、亲脂性配体效率(lipophilic ligand efficiency,LLE)和更加综合性的LELP指数。通过它们可以有效地评价分子中分子大小和亲脂性对活性贡献的效率,从而指导药物化学工作,更好地把握化合物药代性质和生物活性的平衡。基于前期工作的基础和上述药物开发规律,我们在第叁章第叁节中,通过骨架跃迁、生物电子等排等多种药物化学策略,对化合物3.47结构的两翼进行了多轮简化,以降低其分子量和亲脂性,并最终改善其药代动力学性质。在此过程中,我们设计合成了 6个系列(C4-C9系列),共86个化合物,发现了多个简化的优势基团,并通过这些优势基团的联合,发现了多个抗埃博拉病毒侵入抑制活性既得到保持、代谢稳定性也得到增加的化合物,如C7a和C7f。其后氚代药物策略的引入及手性化合物的拆分,使我们得到了活性和稳定性进一步提升的化合物C8p、C9g和C9n。更加全面的体外药代动力学评价证明它们的水溶性(>75μM)、肝微粒体代谢稳定性(鼠,T1/2 = 2.0-11min;人,T1/2 = 6.7-32.4 min)、血浆稳定性(在4h以上稳定)、血浆蛋白结合率(86.0-94.0%)等性质均比先导化合物3.47有很大提升(水溶性5.3 μM,小鼠肝微粒体代谢稳定性T1/2 = 1.0 min,mPPB高)。同时,口服方式下的小鼠体内药代动力学评价也证明了 C9n具有进一步开发的潜力。更加广泛的药理、药效学评价正在开展之中。总之,该论文针对当前上市的HIV非核苷类逆转录酶抑制剂耐药性及药代动力学性质不佳,以及埃博拉病毒侵入抑制剂先导物药代动力学性质较差的科学问题,经过药物化学的合理设计和化合物的大量合成,获得了一系列具有新型结构、良好抗病毒活性和优化的药代动力学性质的抑制剂,其中多个化合物具有进一步开发的前景。(本文来源于《山东大学》期刊2017-07-02）
苏红芹,李思菲,任志浩,栾怀彪,孟凡峰[8]（2017）在《利用核苷类逆转录酶抑制剂去除疫苗毒种中禽网状内皮组织增生症病毒污染》一文中研究指出使用污染有禽网状内皮组织增生症病毒(REV)的弱毒疫苗被认为是REV流行的原因之一,去除疫苗毒种中REV污染是生产合格疫苗的基础环节,本研究试图利用核苷类逆转录酶抑制剂类药物Azidothymidine(LAM)和Lamivudine(AZT)去除疫苗毒种中REV污染。首先通过在培养液中添加不同质量浓度AZT或LAM连续传代以及利用CCK-8测定细胞活性的方法,证实了在培养液中添加不超过5mg/L的抑制剂类药物对于DF-1细胞复制和活性没有影响。体外试验证实,当在培养液中分别添加5mg/L的AZT或LAM以及两者联合应用时均可以显着抑制REV在DF-1细胞上的复制,通过在新城疫弱毒疫苗中人为添加REV模拟AZT或LAM以及两者联合应用对疫苗毒种中REV污染的净化作用,结果显示经药物干预4代后即将REV去除,并且净化后毒种检验合格。本研究证实了AZT或LAM在体外对REV的抑制作用,并在人工模拟试验中成功净化了疫苗毒种中污染的REV。(本文来源于《中国兽医学报》期刊2017年06期）
卢欢欢[9]（2017）在《非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的设计、合成与生物活性研究》一文中研究指出逆转录酶(RT)在HIV-1生命周期中起着重要作用。以HIV-1 RT为靶点的逆转录酶抑制剂是高效抗逆转录病毒疗法中的重要组成部分。二芳基嘧啶类化合物(DAPYs)为第二代非核苷类逆转录酶抑制剂,因其高效、低毒而备受关注。DAPYs的改造大多集中在中间嘧啶环、左翼芳环以及左翼芳环/中间嘧啶环之间的单原子连接基上。本论文以依曲韦林(Etravirine,TMC125)为先导化合物进行设计和结构修饰,将传统的单原子连接基改造成双原子连接基以增强左翼芳环和中间嘧啶环的柔性和扭转性,使左翼能与氨基酸残基Tyr181、Tyr188和Trp229作用形成更强的π-π堆积作用。同时,还将左翼芳环改造成为吡啶环。目标化合物与HIV-1 RT的分子对接研究验证了分子设计的合理性。目标化合物的合成路线如下:先在碘甲烷的作用下发生甲基化反应得到2-甲硫基-4-嘧啶酮(2b);2b与对氰基苯胺发生无溶剂反应得到中间体2-(对氰基苯胺基)嘧啶-4-酮(2c);2c与POCl_3反应得到重要中间体4-氯-2-(对氰基苯胺基)嘧啶(2d);最后,不同取代的苄醇或杂芳基苄醇与2d反应得到30个不同的目标产物LH1a-x和LH2a-d。合成的目标化合物通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和质谱进行了表征。抗HIV-1活性研究表明,大多数目标化合物均显示出优秀的HIV-1野生株抑制活性,且细胞毒性较小,选择性系数高,部分化合物显示出抗HIV-1突变株E138K活性。其中4个化合物的抗HIV-1野生株活性均小于10 nM,化合物LH1g(EC_(50)=5.8 nM)活性强于参考药物依法韦伦。部分化合物对E138K变异株表现出中等抑制活性,如化合物LH2b(EC_(50)=0.24μM)。构效关系的总结为进一步设计和开发更高效的HIV-1 RT抑制剂提供了参考依据。(本文来源于《武汉工程大学》期刊2017-04-30）
唐莉,谷海,陶鹏飞,夏雪山,冯悦[10]（2017）在《核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)对大鼠卵母细胞功能的影响》一文中研究指出目的:探讨核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)对大鼠卵母细胞成熟度及受精能力的影响。方法:采用NRTIs药物(AZT和3TC)灌饲雌性大鼠12个月,在用药3、6、9及12个月分别处死大鼠,以酶联免疫吸附试验法检测大鼠卵母细胞成熟相关因子的表达变化。同时观察大鼠卵母细胞体外培养成熟度及胚胎发育潜能的变化。结果:NRTIs给药后大鼠卵母细胞的成熟度受到显着影响,卵裂率和囊胚形成率均下降(P<0.05)。卵母细胞成熟相关因子MPF等的表达水平也显着下降(P<0.05)。结论:NRTIs影响大鼠卵母细胞的成熟及胚胎发育潜能,降低其生育能力。(本文来源于《中国计划生育学杂志》期刊2017年03期）
非核苷类逆转录酶抑制剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
获得性免疫缺陷综合症(AIDS)是一种致命疾病且由人类免疫缺陷病毒(HIV)而引起的。HIV可分为I型(HIV-1)和II型(HIV-2),两者之间存在一定的免疫交叉反应。据报道HIV-1是人类最容易传播和感染的病毒之一,所以绝大多数艾滋病都是由HIV-1而引起的。逆转录酶(RT)在HIV-1的复制循环中起着关键性的作用。因而,HIV-1逆转录酶一直以来都是抗艾滋病药物发展中主要的生物靶点。本文以易位体比较分子场(Topomer CoMFA)为主要的叁维定量构效关系(3D-QSAR)研究方法,分别对S-烷氧苄基嘧啶二酮(S-DABO)类衍生物、硫代氨基甲酸酯(TCS)衍生物、二芳基嘧啶(DAPY)类衍生物、1,3-噻唑烷-4-酮衍生物和二芳基叁嗪(DATA)类衍生物5个NNRTI体系进行细致研究。主要工作如下:1.采用易位体比较分子场(Topomer CoMFA)方法对21个6-(1-萘甲基)取代S-DABO类化合物进行3D-QSAR研究,建立了3D-QSAR模型,所得的主要参数分别为N=3,q~2=0.659,r~2=0.917,F=44.418,SEE=0.222,q~2_(stderr)=0.45,r~2_(stderr)=0.22。结果表明,所建模型较优。采用Topomer Search在ZINC分子数据库中进行R基团的虚拟筛选,设计了8个活性优于模板分子的新化合物。借助Surflex-dock分子对接研究了新化合物与HIV-1逆转录酶作用模式与机制。结果显示,新化合物与HIV-1逆转录酶的LYS101、LYS103、TYR318位点作用显着。2.硫代氨基甲酸酯(TCS)被确认为一种新的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂。本文研究了TCS类抑制剂的3D-QSAR。采用R基团搜索技术的Topomer CoMFA方法。实验一对111个硫代氨基甲酸酯衍生物分子进行了叁维定量构效关系分析,得到3D-QSAR模型的q~2为0.616,r~2为0.751;实验二对前60个分子进行同样的分析,得到q~2为0.777,r~2为0.913。两次实验结果表明所建立的模型在统计上都有较好的稳定性和预测能力,但相比之下,实验二更有利于抗艾滋病药物的设计。3.二芳基嘧啶类(DAPY)化合物是重要的非核苷类逆转录酶抑制剂。本文研究了DAPY类抑制剂的(3D-QSAR)及其结合模式。采用Topomer CoMFA方法对24个训练集化合物进行了3D-QSAR模型的建立,并利用8个测试集化合物验证了模型的外部预测能力,该模型的r~2、q~2、Q~2 _(ext)分别为0.979,0.597和0.756。采用Topomer Search在ZINC分子数据库中进行R基团的虚拟筛选。最后,成功设计了30种新分子,其活性高于所有训练集和测试集抑制剂。结果显示,所建模型较好。Topomer Search技术可以有效地用于筛选和设计新化合物,并具有良好的预测能力来指导新的抗HIV药物的设计。最后借助Surflex-dock分子对接技术研究了数据集化合物及新化合物与HIV-1逆转录酶作用模式与机制。本研究显示了DAPY衍生物与HIV活性部位中的MET230、TRP229、PHE227、TYR318、TYR183、PRO95、GLY99、ILE100、TYR188、VAL106、TYR181、GLY190、GLU138、VAL179、THR139、ASN103和LYS101残基之间存在有利的相互作用。这些结果为有效的HIV-1逆转录酶新抑制剂的设计提供了有用的见解。4.采用Topomer CoMFA方法对20种HIV-1逆转录酶(RT)抑制剂进行叁维定量结构活性关系(3D-QSAR)研究。基于不同的切割方式建立模型,得到该模型的r~2、q~2、Q~2 _(ext)分别为0.920、0.575、0.701,结果显示,所建模型较好。Topomer Search用于从ZINC数据库中搜索R基团。结果,获得了一系列具有相对高活性贡献的R基团。以6号分子为模板进行过滤,得到3个R_1和15个R_2基团。最后,设计了45种新化合物,并使用Topomer CoMFA模型来预测生物活性。同时,Topomer Search可以有效地进行筛查,并可以指导新的HIV/AIDS药物的设计。最后借助Surflex-dock分子对接技术研究了新设计化合物与HIV-1逆转录酶作用模式与机制。该研究表明,1,3-噻唑烷-4-酮抑制剂与HIV-1 RT活性部位的HIS84、ASP145、LYS33和LEU83残基之间存在有利的相互作用。这些结果为有效的新型RT抑制剂的设计提供了有用的见解。5.采用全息定量构效关系(HQSAR)和Topomer CoMFA两种方法对28种二芳基叁嗪类衍生物进行了定量构效关系研究。所得两个模型的r~2、q~2分别为0.972、0.749和0.951、0.610,结果显示,所建模型较好。接着用两个模型的等势图和色码图说明了取代基的类型对化合物活性的影响。采用Topomer Search在ZINC分子数据库中进行R基团的虚拟筛选,设计了6个活性优于模板分子的新化合物。借助Surflex-dock分子对接研究了数据集化合物及新化合物与HIV-1逆转录酶作用模式与机制。该研究显示受体中的一些主要氨基酸残基(如A链中的PRO95、HIS96、LEU168、TYR181、ILE180、PRO97、PHE171、GLY99、VAL179、LEU100、ILE178、GLY190、TRP239、LEU234、VAL180、TYP319、LYS101和B链中的ASN137、THR139、GLU138、ASN136、ILE135)与配体分子形成强的相互作用。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
非核苷类逆转录酶抑制剂论文参考文献
[1].金英.非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的专利技术研究进展[J].广东化工.2019
[2].王洋.非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的定量构效关系及分子对接研究[D].陕西科技大学.2019
[3].杨晓君,许黔凤,曹杨.分析不同非核苷类逆转录酶抑制剂(2种)对艾滋病治疗过程的不良反应发生情况[J].名医.2018
[4].仝建波,王洋,雷珊,秦尚尚.R基团搜索技术用于硫代氨基甲酸酯类非核苷类逆转录酶抑制剂的分子设计[J].计算机与应用化学.2018
[5].唐成润,杨柳萌,郑永唐.基于逆转录酶结构和耐药突变的新型非核苷类逆转录酶抑制剂研究进展[J].国际药学研究杂志.2018
[6].樊宁宁,刘振明,王孝伟,刘俊义.S-DABO类非核苷类逆转录酶抑制剂分子对接及Field-BasedQSAR研究（英文）[J].JournalofChinesePharmaceuticalSciences.2017
[7].田野.含N芳杂环类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及埃博拉病毒侵入抑制剂的研究[D].山东大学.2017
[8].苏红芹,李思菲,任志浩,栾怀彪,孟凡峰.利用核苷类逆转录酶抑制剂去除疫苗毒种中禽网状内皮组织增生症病毒污染[J].中国兽医学报.2017
[9].卢欢欢.非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂的设计、合成与生物活性研究[D].武汉工程大学.2017
[10].唐莉,谷海,陶鹏飞,夏雪山,冯悦.核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)对大鼠卵母细胞功能的影响[J].中国计划生育学杂志.2017
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