导读:本文包含了血管新生血管生成抑制剂论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:血管,内皮,新生,肿瘤,抑制剂,磷酸化,细胞。
血管新生血管生成抑制剂论文文献综述
朱磊,王金杰,张佳颖,庄汝杰[1]（2018）在《新生血管生成抑制剂治疗膝骨性关节炎大鼠的疗效研究》一文中研究指出目的探讨新生血管生成抑制剂舒尼替尼治疗膝骨性关节炎(KOA)大鼠的疗效,为防治KOA新类药物的研发提供实验基础。方法将32只SD大鼠随机分成4组,即空白组(不造模,不给药)、治疗4周组(KOA造模后灌胃舒尼替尼1mg·kg~(-1)·d~(-1),持续4周)、治疗8周组(KOA造模后灌胃舒尼替尼1mg·kg~(-1)·d~(-1),持续8周)及对照组(KOA造模后灌胃同等体积的0.9%氯化钠溶液),每组8只。实验结束后处死大鼠,收集关节液标本,采用ELISA法检测并比较4组大鼠关节液中血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶13(MMP-13)的表达水平。结果对照组、治疗4周组、治疗8周组大鼠关节液中VEGF、MMP~(-1)3表达水平分别为(237.95±69.1)、(168.43±47.47)、(136.75±27.48)pg·ml~(-1)和(94.98±37.63)、(75.43±20.23)、(68.54±19.82)pg·ml~(-1);2个治疗组与对照组比较,关节液中VEGF、MMP-13表达水平均明显降低(均P<0.01);治疗4周组与治疗8周组比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论新生血管生成抑制剂舒尼替尼能有效降低关节液中VEGF、MMP-13表达水平,长期用药可将VEGF和MMP-13的表达维持在较低水平,从而达到防治KOA的作用。(本文来源于《浙江医学》期刊2018年04期）
李梦园,吕永聪,童林江,瞿戎,魏立新[2]（2015）在《新型VEGFR选择性抑制剂DW10075的抗肿瘤与抗新生血管生成作用研究》一文中研究指出目的化合物DW10075为靶向设计合成的潜在VEGFR抑制剂,为新结构苯胺嘧啶萘酰胺类衍生物。本课题开展DW10075的靶点抑制活性、新生血管生成抑制活性和体内、外抗肿瘤活性检测,深入研究其抗肿瘤作用机制。方法首先采用酶联免疫吸附试验(ELISA),研究DW10075对多种酪氨酸激酶的抑制作用,确定其VEGFR激酶抑制活性及其选择性。然后,在人原代脐静脉内皮细胞(HUVEC)中,采用磺酰罗丹明B(SRB)方法和Western Blot方法,分别检测DW10075对不同生长因子刺激下HUVEC细胞的增殖抑制作用,以及对VEGF刺激引起的VEGFR-2活化以及下游通路的抑制作用。进而,分别采用HUVEC细胞管腔形成实验、迁移实验,大鼠动脉环模型和鸡胚尿囊膜模型(CAM),检测DW10075的抗新生血管生成活性。此外,检测了DW10075对20余株肿瘤细胞的体外增殖抑制活性,并选择U87-MG裸小鼠移植瘤模型,检测DW10075的体内抗肿瘤生长作用,并采用免疫组化方法检测其对瘤组织内血管和肿瘤增殖的影响。结果首先应用ELISA法,在分子水平研究了DW10075对包括VEGFR家族激酶在内的21种酪氨酸激酶的抑制活性,结果表明DW10075对VEGFR-2具有选择性抑制作用,其IC_(50)为0.7±0.3 nM,强于目前广泛研究的阳性对照药Pazopanib(30±0.5 nM),而对VEGFR-1的抑制活性较VEGFR2弱一个数量级(IC_(50)6.4±0.4nM),对VEGFR-3抑制较弱(IC_(50)5.5±1.2 nM);此外,对于与VEGFR激酶同源性较高的PDGFR-α、FGFR1和FGFR2,以及其他测试激酶没有显着抑制活性,(IC_(50)分别>10000 nM nM)。以上结果提示,DW10075为新结构、高选择性VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。进而我们选择VEGFR-2高表达的HUVEC细胞,检测DW10075对不同生长因子刺激下HUVEC细胞的增殖抑制作用,结果显示DW10075选择性抑制VEGF诱导的HUVEC细胞增殖,对血清和其他生长因子(如FGF,PDGF)抑制活性弱。Western blot结果表明,DW 10075浓度依赖性抑制VEGF诱导的VEGFR-2的磷酸化及其下游信号分子Erk1/2的磷酸化;与相同浓度的Sunitinib相比,DW10075对VEGFR-2的抑制作用更强。结果表明DW10075有效抑制HUVEC细胞中VEGFR2的磷酸化及其下游信号转导通路的活化,从而抑制VEGF诱导的HUVEC细胞体外增殖。由于VEGFR与肿瘤新生血管生成密切相关,也是抗肿瘤血管新生研究中非常重要的抗肿瘤靶点,因此,我们进一步检测化合物DW10075的抗新生血管生成活性。两种体外模型——HUVEC细胞迁移实验(Migration Assay)和管腔形成实验(Transwell Assay)结果显示:DW10075可浓度依赖性地抑制HUVEC细胞的迁移能力,以及管腔形成能力,在10 nM浓度时即具有明显的抑制作用。两种半体内或体内模型——动脉环模型和CAM模型的研究显示类似结果:DW10075具有强效抑制新生血管生成能力。以上结果表明DW10075具有强效体外、体内抗新生血管生成作用。接下来我们检测了DW10075对22种不同来源的肿瘤细胞体外增殖抑制活性,结果显示DW10075具有广谱增殖抑制活性,其中对U87-MG人神经胶质瘤细胞抑制活性最为显着,IC50为2.3±0.2 mM。由于神经胶质瘤为血管丰富的肿瘤,且U87-MG对DW10075最为敏感,因此我们选用M87-MG裸小鼠移植瘤模型进一步验证DW10075的体内肿瘤抑制生长作用。结果显示,DW10075在500 mg/kg的给药剂量下,有效抑制肿瘤的增殖(P<0.05);同时动物耐受好,无显着体重减轻。此外,瘤组织免疫组化结果显示DW10075治疗组中,CD31和Ki67显着下降。结果提示DW10075有效抑制肿瘤增殖及瘤组织内血管生成,从而有效抑制U87-MG移植瘤的生长。结论本研究结果表明DW10075为强效、全新结构VEGFR抑制剂,具有显着的抗新生血管生成作用,和良好体外、体内抗肿瘤活性。本研究为DW10075作为抗肿瘤候选化合物的进一步研发奠定了基础,同时也丰富了苯胺嘧啶萘酰胺类化合物的研究内容,为该类化合物的结构修饰提供了新的理论依据。(本文来源于《2015医学前沿论坛暨第十四届全国肿瘤药理与化疗学术会议摘要汇编》期刊2015-04-24）
马小彦,张振,杨再昌[3]（2014）在《抗肿瘤新生血管生成抑制剂临床研究概况》一文中研究指出肿瘤的生长和转移与血管有着密切的关系,抑制肿瘤血管生成可以调节肿瘤的生长。近年来,抑制肿瘤新生血管的药物已成为药学领域的研究热点,一些新生血管抑制剂已经进入临床试验阶段,本文对抗肿瘤血管生成的理论进行了概述,并总结了新生血管生成抑制剂的临床研究情况。(本文来源于《广州化工》期刊2014年17期）
唐晓,宋娜玲,贺欣[4]（2011）在《源于Ⅳ型胶原α3、α6链的肿瘤新生血管生成抑制剂》一文中研究指出肿瘤抑素(Tumstatin)和Hexastatin是分别源于Ⅳ型胶原α3、α6链的肿瘤新生血管生成抑制剂.肿瘤的发生、发展和转移都依赖于新生血管的生成.通过抑制肿瘤新生血管的生成,阻断肿瘤细胞赖以生存的氧气及营养供给,肿瘤细胞便会发生凋亡.这是肿瘤治疗的新策略.Tumstatin和Hexastatin是近年来研究比较多的两种肿瘤新生血管生成抑制剂,其中Tumstatin的结构、活性位点、抑制肿瘤新生血管形成机制研究得比较清晰;Hexastatin虽与Tumstatin有许多相似之处,但是还有很多问题需要进一步研究解决.该文就这两种肿瘤新生血管生成抑制剂等的最新研究进展做一综述.(本文来源于《中国生物化学与分子生物学报》期刊2011年10期）
任萱,林莉萍,丁健[5]（2011）在《微管抑制剂C9抑制新生血管生成的作用机制》一文中研究指出目的:研究微管抑制剂C9对新生血管生成的抑制作用及其机制。方法:利用流式细胞术和TUNEL法,检测C9逆转血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)抗无血清诱导的内皮细胞凋亡;Western Blot法检测C9对生长因子VEGF和bFGF刺激的下游与新生血管生成相关的两条通路Raf-Mek-Erk和PI3K-AKT中Raf,Mek,Erk,Akt磷酸化影响。结果:C9能够逆转VEGF和bFGF抗无血清诱导的内皮细胞凋亡,可以剂量依赖性地下调生长因子VEGF和bFGF下游与新生血管生成相关的两条通路Raf-Mek-Erk和PI3K-AKT中Raf,Mek,Erk,Akt磷酸化,但是对VEGF受体KDR及bFGF受体FGFR1的磷酸化没有影响。结论:C9主要通过直接抑制Raf-Mek-Erk信号通路而抑制生长因子的抗内皮细胞凋亡作用,并产生抑制新生血管生成作用。(本文来源于《中国新药杂志》期刊2011年17期）
姜秋红,高惠君,姚树人[6]（2009）在《肿瘤新生血管生成抑制剂的研究进展》一文中研究指出绝大多数恶性实体肿瘤如卵巢癌、肝癌、宫颈癌和乳腺癌都是血管依赖性肿瘤。在恶性肿瘤的生长和转移过程中,肿瘤新生血管生成起着非常重要的作用。当肿瘤生长超过1.0~2.0 mm3时就需要新生血管支持,它为肿瘤的生长和转移提供了所必需的营养和氧气。破坏或抑制肿瘤(本文来源于《中国临床药学杂志》期刊2009年03期）
谭海宁[7]（2009）在《新生血管生成抑制剂内皮抑素的化学修饰及修饰物的生物活性和药代动力学研究》一文中研究指出内皮抑素(Endostatin,ES)是一种内源性的新生血管生成抑制因子,能够有效地抑制新生血管的形成,从而切断肿瘤的营养供给途径和废物代谢途径,起到抑制肿瘤的生长和转移的作用。基于这样一种原理,ES作为一种抗肿瘤药物,与化疗药物相比具有极低的毒副作用、广谱抑瘤作用,并且在长期反复治疗中不会引起耐药性。目前,ES在国内已经作为一种用于治疗非小细胞性肺癌的药物应用于临床。然而,目前仍然有一些较大的障碍大大地限制了其临床应用。ES应用于人体的有效剂量是300 mg/m~2·d,如此大的剂量不但易对人体产生意想不到的副作用,而且也导致患者费用用药高,这是限制ES临床应用的最大障碍。另外,ES稳定性差、体内半衰期短也使其保存条件比较苛刻、用药次数较为频繁。如果能够通过一定的手段提高其稳定性、延长其体内半衰期、提高其体内活性从而减少给药剂量或延长给药周期,将会大大提高ES的治疗效果,促进其在临床上的应用。本课题运用了化学修饰的方法采用叁种不同的化学修饰剂[聚乙二醇(PEG)、低分子肝素(LMWH)和多硫酸化肝素(PSH)]对ES进行结构修饰,并研究探讨了修饰后ES的二级结构改变、稳定性变化、生物活性变化、结构变化及其与活性的关系以及小鼠体内的药代动力学和组织分布,以期获得一种较为理想的ES修饰物,并探讨不同结构的修饰剂对ES性质的影响。本课题的研究内容及取得的主要成果有以下几个方面。1内皮抑素的分离纯化及叁种修饰剂对其化学修饰及修饰后热稳定性研究含ES基因的毕赤酵母菌表达上清液经纤维素CMⅡ离子交换层析柱和Superdex 75凝胶过滤层析柱分离纯化得到电泳单点纯的ES,并通过MTT比色法验证了其抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的活性。采用氰尿酰氯法活化PEG,活化后的PEG在pH 9.0、10 mmol/L的四硼酸钠缓冲液中对ES进行化学修饰;采用高碘酸钠氧化法活化LMWH,活化后的LMWH于pH 9.5、0.3 mol/L的Na_2CO_3-NaHCO_3缓冲液中对ES进行化学修饰;采用高碘酸钠氧化法活化PSH,活化后的PSH于pH 9.5、0.3 mol/L的Na_2CO_3-NaHCO_3缓冲液中对ES进行化学修饰。通过SDS-PAGE监测修饰反应过程,比较不同时间点修饰液中ES的自由氨基修饰率、活性保留百分率以及电泳监测结果,确定叁种修饰剂对ES的化学修饰结果均为一分子ES可与叁分子的修饰剂相结合,PEG、LMWH和PSH修饰ES较理想的修饰反应时间分别为为24 h、48 h和48 h。将修饰反应液经预处理后,使用Superdex 75凝胶过滤层析柱进行分离纯化,获得了ES的修饰物PEG-ES,LMWH-ES和PSH-ES。本研究考察了ES及其修饰物在25℃和37℃水浴中的热稳定性,发现修饰后的ES较未修饰的热稳定性有明显提高。25℃时,其稳定性为PEG-ES,PSH-ES＞LMWH-ES＞ES;37℃时,其稳定性PEG-ES＞PSH-ES,LMWH-ES＞ES。2内皮抑素及其修饰物的二级结构分析采用圆二色谱法(CD)对ES及其修饰物的二级结构进行研究,并比较其差别。结果显示PEG-ES中β-转角成分变化较大,由原来的16.20%变化为23.21%,其他成分变化较小,与前期利用傅立叶变换红外光谱分析所得结果一致;LMWH-ES中ES二级结构各成分较未修饰的ES变化均较小,也与前期利用傅立叶变换红外光谱分析所得结果一致;PSH-ES中β-反平行变化较大,由1.17%变化为3.52%,但由于β-反平行在ES二级结构构象中所占总体比例非常小,PSH-ES的二级结构较未修饰的ES变化也不大。总体而言,除PEG-ES的β-转角成分外,叁种修饰产物的二级结构与ES比较无较大变化。3内皮抑素及其修饰物对内皮细胞亲和性研究3.1流式细胞术研究内皮抑素及其修饰物对内皮细胞亲和性借助流式细胞检测考察了ES及其叁种结合物对内皮细胞的结合能力。FITC标记的ES、PEG-ES、LMWH-ES以及PSH-ES与内皮细胞共同孵育,研究表明,PSH-ES对细胞的结合能力最强,其次是LMWH-ES和PEG-ES,阳性率分别为57.15%、54.08%和48.01%,而ES孵育组阳性率只有18.47%。3.2激光共聚焦显微镜技术研究ES及其修饰物内皮细胞内分布FITC标记的ES及ES衍生物与内皮细胞共孵育1h后,ES组的荧光信号较弱,而PEG-ES组、LMWH-ES组和PSH-ES组的荧光信号与ES相比有不同程度的增强,且LMWH-ES和PSH-ES组荧光略强于PEG-ES组。FITC标记的ES及ES衍生物与内皮细胞共孵育2h后,荧光强度均比1h时的相同药物组有不同程度的增强,且叁个修饰物组均表现出比ES组更强的荧光强度。4内皮抑素及其修饰物抑制血管生成及抗肿瘤作用研究将纯化后的ES及其修饰物作用于鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)血管,以蒸馏水作为空白对照,碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)作为阴性对照,观察了ES及其修饰物对bFGF诱导的CAM血管生成的抑制作用。结果表明,纯化后的ES能够明显抑制bFGF诱导的CAM血管的生成,与bFGF组比较,CAM血管数由(25.2±3.55)减少为(11.3±1.24)(ES浓度为0.5μg/embryo)(P＜0.05)。随着ES浓度的增大,抑制作用增强,血管分支数目减少,血管密度降低。PEG,LMWH和PSH修饰的ES也能够明显地抑制bFGF诱导的CAM血管的生成,血管数分别减少为(11.8±1.38)、(10.8±2.14)和(8.6±0.53),除PEG-ES外其抑制活性均高于较未修饰的ES。利用激光烧伤法造成脉络膜新生血管(CNV)模型,然后将纯化后的ES及其修饰物玻璃体腔注射给药,分别于给药3天及7天后观察ES及其修饰物对脉络膜新生血管的抑制作用,并利用Western blotting检测了碱烧伤治疗后其血管内皮生长因子(VEGF)及色素上皮衍生因子(PEDF)的表达。用药3天后,CNV的面积分别为:PBS组18.14×10~3μm~2,ES组10.65×10~3μm~2,PEG-ES组8.92×10~3μm~2,LMWH-ES组9.02×10~3μm~2,PSH-ES组8.97×10~3μm~2,与ES相比较叁种修饰产物其P值均小于0.05,显示ES及其修饰物组CNV的面积明显小于PBS组,且叁种修饰物组CNV面积均小于ES组;用药7天后,CNV的面积分别为:PBS组23.28×10~3μm~2,ES组14.20×10~3μm~2,PEG-ES组11.93×10~3μm~2,LMWH-ES组12.74×10~3μm~2,PSH-ES组12.15×10~3μm~2,显示ES及其修饰物组CNV的面积明显小于PBS组,且叁种修饰物组CNV面积均小于ES组,其P值均小于0.05。Western blotting结果表明,ES及其修饰物还能够明显地下调脉络膜VEGF的表达、上调PEDF的表达。ES及其修饰物能明显抑制斑马鱼模型体节间血管生成,与对照组相比具有显着性差异,其P值均小于0.05。在浓度分别为5μg/mL、10μg/mL和50μg/mL时,ES及其各修饰组对体节间血管的抑制率分别为:ES组13.21%、22.22%、41.74%,PEG-ES组18.62%、34.23%、49.25%,LMWH-ES组18.92%、31.53%、46.85%,PSH-ES组19.22%、39.64%、55.25%。叁种修饰产物与ES相比,均具有更好的抑制活性,其P均＜0.05。ES及其修饰物对荷S_(180)肿瘤小鼠肿瘤的抑制作用实验显示,ES、PEG-ES、LMWH-ES、PSH-ES四组抑瘤率分别为40.50%、51.24%、61.98%和65.29%,叁种修饰产物其体内抑制肿瘤活性均高于ES本身。5内皮抑素及其修饰物药代动力学及组织分布研究利用~(125)I放射性标记技术标记ES及其衍生物,并研究了其在小鼠体内的药代动力学参数和组织分布情况。结果表明,叁种修饰后的蛋白PEG-ES、LMWH-ES和PSH-ES的消除半衰期分别为43.88 h、39.54 h和35.58 h,均明显长于原始ES蛋白的8.81 h,他们的分布半衰期也均长于ES本身,另外,修饰后的蛋白其血浆清除率明显低于ES,曲线下面积和一阶曲线下面积均高于ES,血浆保留时间也获得延长,说明叁个修饰剂对ES的化学修饰均实现了延长其半衰期的效果。PSH-ES静脉注射后在肝组织具有较高的蓄积性,其他两种修饰产物与ES相比较组织分布情况差别不大。本研究取得的成果和结论主要有:(1)采用PEG、LMWH和PSH对ES进行化学修饰,实现了对PEG-ES、LMWH-ES和PSH-ES的分离纯化,获得了稳定性较好的ES修饰物。(2)运用CD技术对PEG-ES、LMWH-ES和PSH-ES的二级结构进行分析,发现PEG对ES的化学修饰对β-转角成分影响较大,LMWH和PSH修饰对其二级结构各成分影响不大。(3)运用流式细胞技术和激光共聚焦显微镜技术发现叁种修饰剂修饰之后的ES与天然ES相比对内皮细胞的亲和性更强。(4)ES及其修饰物能够明显抑制HUVEC的增殖、CAM血管、斑马鱼体节间血管和激光致脉络膜血管的生长、荷瘤小鼠肿瘤的生长,且修饰物的效果更好。(5)ES的叁种修饰产物体内半衰期均明显长于ES本身,其体内组织分布较ES具有微小变化。(本文来源于《山东大学》期刊2009-02-18）
张永莉[8]（2008）在《肿瘤新生血管生成抑制剂的研究进展》一文中研究指出肿瘤的药物治疗是继手术、放疗之后的又一重要治疗措施,已成为肿瘤综合治疗中的叁大手段之一[1]。恶性肿瘤的本质特征是侵袭、转移行为,是导致治疗失败的主要原因。肿瘤血管形成研究的先驱Folkman博士最早提出肿瘤生长依赖于新生血管形成的概念(Tumor gr(本文来源于《中国药房》期刊2008年31期）
邓巍,龚昭,卢昕,李兵,闵凯[9]（2007）在《血管生成抑制剂TNP-470碘油检寒对兔VX2肝移植瘤生长及新生血管的作用》一文中研究指出目的研究血管生成抑制剂 TNP-470碘油检寒对兔 VX2肝移植瘤生长,微血管密度(MVD)及血管内皮生长因子 (VEGF)表达的影响。方法 40只新西兰大白兔肝内种植14天后,随机分为5姐, 经改良的肝固有运脉插管分别给予不同的处理,(A 组)3％(本文来源于《2007中国外科周暨第16届亚洲外科年会论文摘要集》期刊2007-10-01）
李宝月[10]（2007）在《环氧合酶抑制剂塞来昔布对神经胶质瘤细胞促血管新生作用及其血管生成素-2表达的影响》一文中研究指出前言肿瘤是典型的血管依赖性病变，肿瘤的恶性生长和转移依赖于肿瘤血管新生。肿瘤血管新生是在多种因素的严密调控下进行的，是促进血管新生因素和抑制血管新生因素间失衡的结果。新生的肿瘤血管增加肿瘤的血液灌注，促进肿瘤生长、浸润和转移。目前以肿瘤血管新生为靶点的治疗已成为肿瘤治疗研究领域的主要方向之一。环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶，与多种肿瘤的发生、发展密切相关。血管生成素-2(angiopoietin-2，-Ang-2)可特异性作用于血管内皮细胞，在血管生成及维持血管平衡中起重要作用。研究发现COX-2抑制剂可抑制肿瘤生长，增加肿瘤组织坏死。但其对肿瘤细胞中血管生成素-2表达的影响国内尚无报道。本实验在体外培养人脐带静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)和人神经胶质瘤细胞，应用Matrigel建立血管形成的体外培养体系，来研究塞来昔布对肿瘤细胞诱导血管形成及肿瘤细胞中血管生成素表达的影响，进而探讨塞来昔布与肿瘤血管新生的关系及其作用机制。方法采用改进的Jaffe氏培养法进行HUVECs培养，应用Matrigel诱导内皮细胞形成管腔结构，建立血管形成的体外培养体系，然后施加实验因素。体外分离培养人神经胶质瘤细胞，待细胞达到亚融合状态后，制备肿瘤细胞条件培养液。以二甲基亚砜(Dimethyl Sulfoxide，DMSO)为溶剂将塞来昔布制成20μm／l、40μm／l、60μm／l叁种浓度试剂。实验分两部分，第一部分观察HUVECs在Matrigel上形成管腔结构的情况。分叁组，第一组实验分为对照组(无血清DMEM培养液)和不同浓度的肿瘤细胞条件培养液作用组(肿瘤细胞上清液与DMEM培养液比分别为1：2、1：1、2：1)，作用24小时。第二组为塞来昔布浓度效应组(20μm／l、40μm／l、60μm／l)对照组加入二甲基亚砜。第叁组为塞来昔布时间效应组(12h、24h、48h)对照组加入二甲基亚砜。第二部分检测Ang-2蛋白的表达，同样分塞来昔布浓度效应组和塞来昔布时间效应组。各试验组用倒置相差显微镜观察、照相，然后用95％冰乙醇固定，进行GFAP和Ang-2免疫细胞化学染色。采用光学显微镜下计数管腔数及计算机图像分析对结果进行测定。最后用统计学方法进行分析。结果肿瘤细胞条件培养液作用于培养的HUVECs后，培养体系的管腔数增多。塞来昔布作用后培养体系的管腔数减少，且在一定范围内呈剂量和时间依赖效应(P＜0.01)；随培养体系的管腔数减少，神经胶质瘤细胞Ang-2表达减少，且在一定范围内呈剂量和时间依赖效应(P＜0.01)。讨论环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)由细胞因子、生长因子和肿瘤促进因子诱导产生，在炎症和肿瘤组织中过表达。COX-2存在增殖性细胞、内皮细胞和间质细胞中，能促进肿瘤血管新生和肿瘤生长，因此选择性COX-2抑制剂对恶性实体瘤的治疗是一种有前景的治疗方法。但COX-2抑制剂对人神经胶质瘤的作用以前未见报道。本实验主要目的是明确选择性COX-2抑制剂对人神经胶质瘤诱导的血管新生及Ang-2表达的影响。肿瘤的血管新生是受血管新生因子和血管新生抑制因子的调节。在体内，肿瘤的血管新生因子主要来源于肿瘤细胞，由肿瘤细胞释放，作用于血管内皮细胞，促其增生形成新生血管。本实验观察到肿瘤条件培养液作用于培养的HUVECs后培养体系的管腔数增多，且在一定范围内呈剂量依赖效应。推测肿瘤细胞可通过分泌某些促血管新生因子促进肿瘤血管新生。我们在培养体系中加入不同浓度的塞来昔布溶液及用其作用不同时间，治疗组与对照组相比管腔数明显减少且在一定范围内呈剂量及时间依赖效应。Ang-2是血管生成素(angiogenin)家族中的一员。肿瘤细胞在缺氧条件下分泌较多的VEGF和Ang-2，并使Ang-2在VEGF的协同作用下，促进肿瘤坏死组织周围新生血管的形成。在本实验中我们观察到治疗组与对照组相比Ang-2的表达明显减少且在一定范围内呈剂量及时间依赖效应。提示塞来昔布作为一种选择性COX-2抑制剂可通过COX-2依赖途径在蛋白水平上抑制神经胶质瘤细胞分泌Ang-2，从而抑制肿瘤血管新生。结论1、肿瘤细胞可以促进Matrigel体外诱导人血管内皮细胞的血管形成，并在一定范围内呈剂量依赖效应。2、塞来昔布可以抑制人神经胶质细胞促血管新生作用，并在一定范围内呈剂量及时间依赖效应。3、塞来昔布可以下调人神经胶质细胞中Ang-2表达，并在一定范围内呈剂量及时间依赖效应。(本文来源于《中国医科大学》期刊2007-04-01）
血管新生血管生成抑制剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的化合物DW10075为靶向设计合成的潜在VEGFR抑制剂,为新结构苯胺嘧啶萘酰胺类衍生物。本课题开展DW10075的靶点抑制活性、新生血管生成抑制活性和体内、外抗肿瘤活性检测,深入研究其抗肿瘤作用机制。方法首先采用酶联免疫吸附试验(ELISA),研究DW10075对多种酪氨酸激酶的抑制作用,确定其VEGFR激酶抑制活性及其选择性。然后,在人原代脐静脉内皮细胞(HUVEC)中,采用磺酰罗丹明B(SRB)方法和Western Blot方法,分别检测DW10075对不同生长因子刺激下HUVEC细胞的增殖抑制作用,以及对VEGF刺激引起的VEGFR-2活化以及下游通路的抑制作用。进而,分别采用HUVEC细胞管腔形成实验、迁移实验,大鼠动脉环模型和鸡胚尿囊膜模型(CAM),检测DW10075的抗新生血管生成活性。此外,检测了DW10075对20余株肿瘤细胞的体外增殖抑制活性,并选择U87-MG裸小鼠移植瘤模型,检测DW10075的体内抗肿瘤生长作用,并采用免疫组化方法检测其对瘤组织内血管和肿瘤增殖的影响。结果首先应用ELISA法,在分子水平研究了DW10075对包括VEGFR家族激酶在内的21种酪氨酸激酶的抑制活性,结果表明DW10075对VEGFR-2具有选择性抑制作用,其IC_(50)为0.7±0.3 nM,强于目前广泛研究的阳性对照药Pazopanib(30±0.5 nM),而对VEGFR-1的抑制活性较VEGFR2弱一个数量级(IC_(50)6.4±0.4nM),对VEGFR-3抑制较弱(IC_(50)5.5±1.2 nM);此外,对于与VEGFR激酶同源性较高的PDGFR-α、FGFR1和FGFR2,以及其他测试激酶没有显着抑制活性,(IC_(50)分别>10000 nM nM)。以上结果提示,DW10075为新结构、高选择性VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。进而我们选择VEGFR-2高表达的HUVEC细胞,检测DW10075对不同生长因子刺激下HUVEC细胞的增殖抑制作用,结果显示DW10075选择性抑制VEGF诱导的HUVEC细胞增殖,对血清和其他生长因子(如FGF,PDGF)抑制活性弱。Western blot结果表明,DW 10075浓度依赖性抑制VEGF诱导的VEGFR-2的磷酸化及其下游信号分子Erk1/2的磷酸化;与相同浓度的Sunitinib相比,DW10075对VEGFR-2的抑制作用更强。结果表明DW10075有效抑制HUVEC细胞中VEGFR2的磷酸化及其下游信号转导通路的活化,从而抑制VEGF诱导的HUVEC细胞体外增殖。由于VEGFR与肿瘤新生血管生成密切相关,也是抗肿瘤血管新生研究中非常重要的抗肿瘤靶点,因此,我们进一步检测化合物DW10075的抗新生血管生成活性。两种体外模型——HUVEC细胞迁移实验(Migration Assay)和管腔形成实验(Transwell Assay)结果显示:DW10075可浓度依赖性地抑制HUVEC细胞的迁移能力,以及管腔形成能力,在10 nM浓度时即具有明显的抑制作用。两种半体内或体内模型——动脉环模型和CAM模型的研究显示类似结果:DW10075具有强效抑制新生血管生成能力。以上结果表明DW10075具有强效体外、体内抗新生血管生成作用。接下来我们检测了DW10075对22种不同来源的肿瘤细胞体外增殖抑制活性,结果显示DW10075具有广谱增殖抑制活性,其中对U87-MG人神经胶质瘤细胞抑制活性最为显着,IC50为2.3±0.2 mM。由于神经胶质瘤为血管丰富的肿瘤,且U87-MG对DW10075最为敏感,因此我们选用M87-MG裸小鼠移植瘤模型进一步验证DW10075的体内肿瘤抑制生长作用。结果显示,DW10075在500 mg/kg的给药剂量下,有效抑制肿瘤的增殖(P<0.05);同时动物耐受好,无显着体重减轻。此外,瘤组织免疫组化结果显示DW10075治疗组中,CD31和Ki67显着下降。结果提示DW10075有效抑制肿瘤增殖及瘤组织内血管生成,从而有效抑制U87-MG移植瘤的生长。结论本研究结果表明DW10075为强效、全新结构VEGFR抑制剂,具有显着的抗新生血管生成作用,和良好体外、体内抗肿瘤活性。本研究为DW10075作为抗肿瘤候选化合物的进一步研发奠定了基础,同时也丰富了苯胺嘧啶萘酰胺类化合物的研究内容,为该类化合物的结构修饰提供了新的理论依据。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
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