马东兵韩红梅乔小民冉茂胜（兰州市第二人民医院甘肃兰州730046）
【中图分类号】R543【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2009)32-0060-02
【摘要】肺动脉高压是一组慢性肺循环疾病，表现为肺血管阻力增高、右心负荷增大，最终导致右心衰竭。目前的特异性治疗药物有前列环素类似物、磷酸二酯酶5抑制剂及内皮素受体拮抗剂。
【关键词】肺动脉高压诊断治疗
肺动脉高压是一组慢性肺循环疾病，临床常见，病因复杂，可由多种心肺或肺血管疾病引起，其共同表现为肺血管阻力增高，右心负荷增大，最终导致右心衰竭。肺动脉高压的认识始于1891年ErnstvonRomberg对“肺动脉硬化症”的描述，以尸检标本的病理组织学改变为基础。随着心脏导管检查技术的应用，20世纪50年代观察到肺动脉高压患者存在肺动脉压增高和血管舒张反应异常。随着分子生物技术的发展，发现细胞和信号转导机制异常在肺动脉高压发病机制中具有重要作用。
1肺动脉高压定义和分类
肺动脉高压定义为：海平面静息状态下，肺动脉平均压（mPAP）>25mmHg（20-25mmHg为临界肺动脉高压）或运动状态下mPAP>30mmHg[1]。2009年世界卫生组织将肺动脉高压分为动脉型肺动脉高压（PAH）、左心疾病相关肺动脉高压、呼吸系统疾病和（或）低氧相关肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CDEPH）、其他原因所导致肺动脉高压5大类。PAH除上述标准外，还包括肺毛细血管楔压（PCWP）<15mmHg，肺血管阻力（DVR）>240dyn·s-1·cm-2以及心排血量正常或降低。
2肺动脉高压的发病机制
2.1血管增殖肺内膜病变（包括偏心性内膜增厚和纤维化、中心性内膜增厚、丛状病变、扩张性或血管瘤样病变）是导致肺小血管管腔面积减少和肺血管阻力增加的主要原因。肺血管壁的中膜（中膜平滑肌肥厚是肺动脉高压特征性病理改变）、外膜增厚在肺动脉高压血管增殖中具有重要作用。
2.2内皮细胞功能障碍剪切力、炎症分子、细胞相互作用导致内皮细胞释放趋化因子，引起肺血管的收缩与舒张。
2.3类似于新生物的特点丛状病变中内皮细胞和平滑肌细胞增殖能力增加、抗重构基因表达下调，能产生重度血管重构伴炎症细胞浸润和细胞凋亡增加（类似于新生物疾病）导致肺动脉压升高。
2.4骨形成蛋白Ⅱ受体基因突变与家庭性肺动脉高压和特发性肺动脉高压相关。
2.5.进行性肺血管重塑、继发性肺小血管动脉病、机械性阻塞，可导致慢性血栓栓塞性肺动脉高压的发生和发展。
3肺动脉高压的检查与诊断
重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者肺动脉高压的患病率可高达50%。而5%的肉芽肿性疾病患者可检出肺动脉高压。对于疑似肺动脉高压的患者的检查，应由外科、内科和影像科医师共同完成[2]。
3.1血液学检查凝血功能可筛查CTEPH，自身抗体可筛查结缔组织病，抗中性粒细胞质抗体可筛查原发性血管炎。所有患者均应行HIV筛查。
3.2影像学检查X线胸片示双侧肺动脉根部扩大，外周肺血管影呈残枝状，外周肺野透过度增加。CT肺动脉造影可见肺动脉段近端阻塞或血管网突然截断。X线检查可发现一些潜在的疾病，如间质性肺疾病、肺纤维化。
3.3肺功能检查可见弥散量降低、气流明显受限，限制性通气功能障碍。
3.4运动试验运动耐力下降，常伴心动过速，动脉血氧饱和度下降。常见于PAH。
3.5心功能检查心电图肢体导联电轴右偏，右心导联出现大R波、T波倒置，伴有左心导联大S波。多普勒超声心动图测量肺动脉收缩压。
3.6右心导管检查特发性PAH患者的肺动脉平均压可超过60mmHg，肺毛细血管楔压提示左心疾病、肺静脉闭塞病。
3.7.血管反应性检查血管扩张试验阳性：吸入一氧化氮或静脉注射前列环素或腺苷，肺动脉平均压下降至少10mmHg，且<40mmHg，同时心排血量不变或增加[3]。
4肺动脉高压的治疗
4.1PAH的靶向治疗PAH患者预后可分为高危和低危。高危指右心功能衰竭，病情进展迅速、WHO功能Ⅳ级、6min步行距离<300m、心肺运动试验（CPET）摄氧量峰值<10.4ml·kg-1·mm-1、心包积液、右心房压>20mmHg、心脏指数<2.0l·min-1·m-2、脑钠肽明显升高。低危指无右心功能衰竭、病情进展缦慢、WHO功能Ⅱ-Ⅲ级、6min步行距离>400m、CPET中摄氧量峰值≥10.4ml·kg-1·mm-1、无心包积液、右心房压<10mmHg、心脏指数≥2.5l·min-1·m-2、脑钠肽轻微升高。PAH的靶向药物治疗涉及三个主要途径：前列环互-CAMP途径、内皮素途径和NO-CGMP途径，它们主要侧重于修复血管张力的失衡。针对上述途径的靶向药物分别为前列环素及其衍生物、内皮素受体拮抗剂（ERA）和5型磷酸二酯酶抑制剂（PDE-5Ⅰ）[4、5]。新的治疗方法有纠正血管重构（如酪氨酸激酶抑制剂）、老药新用（如二异丙胺与他汀类药物）、炎症与免疫、肺内组织再物相关因子等。
4.1.1皮下用曲前列素起始剂量2.5ng·kg-1·min-1，1周后根据耐受性增加至10ng·kg-1·min-1，2周后渐增至15-20ng·kg-1·min-1，每周调整[6]。还有静脉用曲前列素，吸入伊洛前列素、口服前列素、静脉用依前列醇等不同类型。
4.1.2PDE-5I西地那非可增强一氧化氮的效应，二者联合应用降低肺血管阻力及增加心脏指数的效应均大于单一药物。
4.1.3ERA波生坦62.5mg每日2次口服，4周后增加至125mg，每日2次[7]。其他尚有安贝生坦、司他生坦。
4.1.4环磷酸鸟苷（CGMP）途径新一类的可溶性受体相关鸟苷酸环化酶激活剂正在临床研究中。
4.1.5酪氨酸激酶伊马替尼对肺血管增殖反应有明确的逆转作用。
4.1.6他汀类药物通过抑制Rho，减少血管平滑肌细胞增殖，如辛伐他汀等。
4.1.7炎症与免疫反应在肺动脉高压发病过程中，炎性细胞参与了血管丛状病变的形成，在病变周围中有T细胞、B细胞、巨噬细胞等免疫细胞的聚集。通过研究这一机制可能会发现一些有效的治疗策略。
4.2CTEPH患者的治疗CTEPH患者在以下4种情况使用PAH靶向药物治疗可能获益[8]:
4.2.1存在明显的肺血管远端病变而不能进行手术者；
4.2.2血液动力学很差的高危患者；
4.2.3肺动脉内膜血栓剥离手术后仍存在持续肺动脉高压者；
4.2.4存在其他严重合并症而不能进行手术者。
4.3二异丙胺IPAH具有与癌细胞相同的细胞生物能学特性。通过二异丙胺抑制线粒体丙酮酸脱氢酶激酯可以修复线粒体中的葡萄糖氧化，从而提高凋亡水平。
4.4其他如骨形成蛋白Ⅱ型受体/过氧化物酶增殖与激活受体γ激动剂、5-羟色胺受体拮抗剂、血管活性肠肽、肾上腺髓质素、弹性蛋白酯等[9]。
由于肺动脉高压发病机制复杂，许多治疗措施并无法使病变完全逆转，肺动脉高压的治疗倾向于从联合治疗中获益，它的目的在于最大程度地提高药物疗效，同时尽量减少药物的不良反应及相互作用。随着对肺动脉高压发病机制的认识的逐渐深入，一些新的药物与治疗策略的出现将可能使肺动脉高压的治疗情况得到改善。
参考文献
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