导读:本文包含了耐受依赖论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:吗啡,药物,液泡,阿片,内毒素,激酶,多态性。
耐受依赖论文文献综述
李硕[1]（2019）在《IRAS对吗啡耐受、依赖和认知损伤的调节及机制研究》一文中研究指出阿片类药物在临床治疗疼痛中发挥重要作用,以吗啡为代表的阿片类镇痛药是临床上最常用,最有效的镇痛药。但长期使用导致严重的耐受和依赖,极大地限制了其使用。阿片依赖的分子基础是在长期接触阿片激动剂后,机体产生的一系列代偿性适应。这种适应性的改变不仅发生在阿片受体作用系统,而且也发生在一些非阿片受体作用系统,如多巴胺受体,谷氨酸受体以及其他能够调节阿片受体功能的受体和蛋白~([1-3])。咪唑啉受体抗体选择性蛋白(imidazoline receptor antisera selected protein,IRAS)是国外学者Piletz等人从人脑海马的cDNA文库中克隆出来的,IRAS是功能性I_1咪唑啉受体~([4])。IRAS在中枢神经系统中具有广泛分布,能够调节细胞迁移和增殖,参与神经保护与神经炎症的发生~([5,6])。在机体内IRAS参与调节许多重要信号分子,与癌症、肿瘤、高血压、糖尿病、抑郁症等多种疾病相关~([7])。课题组前期研究中发现,IRAS与μ阿片受体(μopioid receptor,MOR)之间具有相互作用,调节了MOR转运以及脱敏~([8]),提示IRAS本身可能具有调节阿片耐受、依赖潜能。以上研究仅针对β-内啡肽或美沙酮等为代表的阿片类激动剂,而以吗啡为代表的阿片类药物,在作用于MOR后,驱动阿片受体转运的作用极其微弱,导致更强的耐受和依赖性,那么IRAS是否能够调节吗啡引起的耐受、依赖,其作用机制又是怎样的?本研究利用课题组建立的IRAS基因敲除(knockout,KO)工具鼠为模式动物,对IRAS是否参与吗啡耐受、依赖和认知损伤进行研究,并且对其机制进行了探讨。1.IRAS敲除增强吗啡耐受和依赖1.1 IRAS敲除增强吗啡耐受及可能神经生物学基础WT组和KO组小鼠的基础痛阈值和自发活动均未有显着性差异,WT组和KO组吗啡急性镇痛效应和高活动性也没有显着性差异。慢性吗啡皮下给药(5 mg/kg或10mg/kg),热甩尾实验结果显示,在给药第7,9,11天KO组最大可能镇痛百分率(percent of maximal possible potential effect,MPE%)显着低于WT组;热板实验结果显示,在给药第3,4,5,6天KO组缩足潜伏期显着低于WT组。慢性吗啡给药(10 mg/kg)引起耐受后,给予腹腔注射纳洛酮引发催促戒断症状,结果显示KO组较WT组表现出更强的典型戒断症状,表现为跳跃、晃头、前爪震颤、湿狗样抖动行为增加。以上结果提示,IRAS敲除加快了吗啡的镇痛耐受行为,加重了纳洛酮催促的吗啡躯体依赖戒断行为。阿片耐受依赖的分子机制可能与其受体本身和受体后信号分子的代偿性适应有关。我们首先在分子水平检测MOR在与镇痛耐受相关的脊髓背角(spinal cord)和导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG)的表达情况,以及cAMP水平变化。Western blot结果显示,与空白组相比,WT吗啡耐受组PAG和脊髓背角神经细胞膜上MOR表达水平无明显变化,而KO吗啡耐受组与空白组相比MOR表达则明显下降。cAMP结果显示,IRAS敲除小鼠吗啡耐受后虽然对PAG脑区环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平及腺苷酸环化酶活性(adenylate cyclase,AC)均没有显着影响,但KO吗啡耐受组脊髓背角神经细胞cAMP水平较WT组明显升高。以上结果提示,IRAS敲除在长期吗啡处理后降低MOR表达水平,并促使cAMP代偿性增加,但是对G蛋白的激活可能并未产生影响。我们进一步检测了脊髓背角区与吗啡功能相关的下游信号通路ERK及CaMKII-ɑ表达变化。结果显示,与WT吗啡躯体依赖组相比,KO吗啡躯体依赖组ERK(extracellular regulated protein kinases)及CaMKII-ɑ(calmodulin-dependent protein kinase II)表达没有显着性变化,推测IRAS可能通过其他途径调节了吗啡耐受及依赖行为。鉴于吗啡耐受和依赖的发生机制与谷氨酸系统介导的突触可塑性高度相关,我们进一步检测吗啡作用后相关脑区谷氨酸受体表达变化。实验结果显示,与WT吗啡躯体依赖组相比,KO吗啡躯体依赖组脊髓背角区磷酸化GluR1-S845表达显着上调,但是对总GluR1和NMDA受体NR2A/2B表达没有显着影响。1.2 IRAS敲除增强吗啡精神依赖及可能的神经生物学基础条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)实验结果显示,虽然吗啡3mg/kg和10 mg/kg剂量均能诱导WT组和KO组CPP形成,但是KO组在3 mg/kg剂量吗啡作用下CPP形成显着高于WT组。自然戒断30天后,吗啡3 mg/kg剂量能显着诱导KO组CPP重建,但不能诱导WT组CPP重建。以上结果提示,IRAS敲除可能增强吗啡的精神依赖性。在中枢神经系统内与药物成瘾相关的神经通路非常复杂,中脑边缘多巴胺系统发挥重要作用,中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)和伏隔核(nucleus accumbens,NAc)构成该系统的关键脑区。因此,我们在吗啡依赖后检测VTA和NAc脑区与阿片依赖相关的信号分子以及谷氨酸受体表达变化。结果显示,IRAS敲除并不影响吗啡依赖小鼠与MOR功能相关的下游分子ERK,AKT,CaMKII-ɑ磷酸化表达。谷氨酸受体表达结果显示,与空白对照相比,CPP增强了WT和KO在VTA脑区AMPA受体GluR1-S845磷酸化;而与WT组相比,吗啡依赖导致KO组GluR1-S845磷酸化升高显着增加,同时增加膜上AMPA GluR1/R2亚基以及NMDA NR2A/2B亚基表达水平。在NAc脑区,与空白对照组相比,WT吗啡依赖组GluR1/2亚基以及NR2A/2B亚基显着上调,而KO吗啡依赖组与空白组对照组相比这些亚基则显着下调;CPP增强了WT和KO在NAc脑区AMPA受体GluR1-S845磷酸化,而与WT组相比,吗啡依赖导致KO组GluR1-S845磷酸化升高显着增加。这些结果表明IRAS影响吗啡依赖可能与调节AMPA/NMDA受体有关,通过增强AMPA受体GluR1-S845磷酸化表达而影响了神经元突触可塑性。1.3脑区特异性敲除IRAS对吗啡耐受和依赖影响为了进一步研究IRAS在不同脑区的功能特异性,我们利用IRAS~(floxed/floxed)工具鼠,通过脑立体定位注射AAV-GPF-CRE病毒的方式条件性敲除特定脑区IRAS,然后观察小鼠吗啡CPP表现。实验结果发现,特异性敲除VTA脑区IRAS对小鼠吗啡耐受和精神依赖行为均无明显影响,而特异性敲除NAc脑区IRAS能够增强吗啡耐受和精神依赖行为,特异性敲除PAG脑区IRAS能够增强吗啡耐受行为。以上结果提示,NAc脑区可能是IRAS发挥调节吗啡耐受和依赖作用的关键脑区,PAG也是IRAS发挥调节吗啡耐受的重要脑区。以上实验发现,IRAS敲除增强吗啡镇痛耐受、躯体依赖和精神依赖性,发挥作用的关键脑区是NAc。IRAS影响吗啡作用的分子机制可能与调节MOR表达和cAMP水平,以及AMPA GluR1-S845磷酸化和AMPA/NMDA受体的膜上表达,从而影响谷氨酸系统的功能有关。2.IRAS敲除对吗啡戒断引起的自然奖赏和认知功能损伤的影响药物成瘾对机体的危害还包括在药物成瘾戒断期间出现的负性情绪、自然奖赏下降以及认知功能的损伤。我们进一步应用不同的模型评价了IRAS对吗啡成瘾自然戒断期内所致的认知损伤以及对自然奖赏的影响。糖水偏爱和新奇物体识别实验结果显示,WT组和KO组在基础状态和吗啡自然戒断15天,糖水偏爱指数及新物体识别指数均无明显差别。自然奖赏实验结果显示,基础状态下WT组和KO组自然奖赏无明显差别;与空白组相比,吗啡自然戒断15天导致WT组小鼠自然奖赏受到显着破坏,而对KO组小鼠自然奖赏无显着影响。以上结果提示,IRAS敲除能够抑制吗啡戒断对自然奖赏的破坏作用。水迷宫实验结果显示,基础状态下WT组和KO组对空间记忆的获取和提取均无明显差别;与空白组相比,吗啡自然戒断导致WT吗啡戒断组空间记忆获取和提取显着破坏,而对KO组空间记忆获取和提取无显着影响。在反向学习测试中,与空白组相比,吗啡自然戒断导致KO组小鼠认知灵活性显着损伤。以上结果提示,IRAS敲除不影响吗啡自然戒断造成小鼠认知灵活性损伤,但能够抑制吗啡自然戒断对自然奖赏以及空间记忆获取和提取的破坏作用。学习和记忆的神经生物学基础是突触可塑性,谷氨酸系统对中枢神经系统的突触传递发挥重要作用,那么IRAS是否通过调节谷氨酸系统也影响吗啡戒断造成的自然奖赏和认知损伤?认知行为结束后取材,对认知相关脑区前额叶皮层(prefrontal cortex,PFC)和海马(hippocampus,Hip)进行蛋白检测。结果显示在PFC和Hip脑区,与空白组相比,WT吗啡戒断组GluR1/2亚基以及NR2A/2B亚基表达均显着升高,而KO吗啡戒断组与空白组相比这些亚基表达却显着下调。由此提示,IRAS对吗啡戒断造成认知损伤作用的调节机制,可能与调节PFC和Hip脑区AMPA及NMDA受体表达有关。3.PI3K在IRAS调节吗啡耐受和依赖中的作用前面的研究发现,IRAS通过调节AMPA/NMDA受体表达而影响吗啡耐受和依赖行为以及吗啡戒断造成的认知功能损伤,IRAS是如何调节谷氨酸系统尚不清楚。研究报道,PI3K(phosphoinositide 3-kinases,PI3K)在调节谷氨酸能可塑性方面发挥关键作用。并且,还有研究提示IRAS与PI3K-p85调节亚基之间可能存在相互作用,IRAS通过调节PI3K/AKT信号通路影响细胞凋亡等功能。鉴于此,我们提出IRAS可能与PI3K-p85形成相互作用并参与对谷氨酸受体表达以及吗啡作用的调节这一假说。通过免疫共沉淀实验检测发现,我们发现在体内和体外IRAS与PI3K-p85确实存在相互作用。通过pull-down实验检测发现,IRAS与PI3K-p85之间存在直接相互作用。那么,PI3K是否在IRAS调节吗啡耐受和依赖中发挥作用呢?结果发现,与对照组相比,PI3K抑制剂LY294002能够显着降低WT组吗啡耐受和纳洛酮催促的躯体依赖行为,LY294002对KO组吗啡耐受和躯体依赖没有显着影响;CPP实验结果显示,与对照组相比,PI3K抑制剂LY294002和wortmannin能够特异性抑制WT组吗啡CPP形成,但是不能抑制KO组吗啡CPP形成。由此提示,PI3K调节吗啡耐受和依赖的作用依赖于IRAS。纳洛酮催促戒断后取材,与对照组相比在PAG脑区,LY294002能够显着抑制吗啡躯体依赖后WT组引起的AMPA/NMDA受体表达上调,但是对KO组的AMPA/NMDA受体变化没有显着影响。这表明,抑制PI3K能够逆转WT组吗啡躯体依赖组谷氨酸受体变化,而此作用依赖于IRAS的存在。以上结果发现IRAS与PI3K-p85具有相互作用,PI3K参与IRAS对吗啡耐受和依赖的调节,其分子机制可能与PI3K影响IRAS对谷氨酸受体的调节有关。综上所述,本课题首次在整体水平研究发现,IRAS能够调节吗啡耐受和依赖行为,初步发现了IRAS调节吗啡作用的关键脑区,揭示IRAS调节吗啡作用的分子机制可能是通过影响阿片受体系统以及谷氨酸受体系统代偿性适应,后者的作用可能与IRAS和PI3K的相互作用有关。本研究在IRAS调节吗啡作用中的发现,对进一步阐明阿片成瘾的神经生物学机制以及开发新的镇痛药或抗成瘾药物具有重要的意义。(本文来源于《军事科学院》期刊2019-06-03）
杨海玉[2]（2015）在《泛素-蛋白酶体途径异常调控在吗啡耐受及依赖分子机制中的作用》一文中研究指出吗啡是目前治疗中、重度疼痛最常用和有效的阿片类药物。但是,长期反复使用吗啡容易产生药物耐受和依赖,这在很大程度上限制了吗啡的临床应用。泛素-蛋白酶体途径是细胞内蛋白质降解的主要途径,在多种细胞生命过程中发挥重要作用。研究表明泛素-蛋白酶体途径异常调控可能是吗啡耐受及依赖发生的重要机制之一,本文就此方面的研究进展作一综述。深入阐明吗啡诱导泛素–蛋白酶体途径异常调控的具体机制及其与中枢神经适应性改变之间的关系,对于进一步揭示吗啡耐受及依赖分子机制具有十分重要的意义。(本文来源于《临床与病理杂志》期刊2015年08期）
胡月[3]（2014）在《球孢白僵菌五种液泡钙离子交换子蛋白差异调节钙调磷酸酶依赖型Ca~(2+)/Mn~(2+)耐受力、多胁迫应答及毒力》一文中研究指出球孢白僵菌(Beauveria bassiana)是典型的丝状昆虫病原真菌之一,在农业害虫的生物防治中扮演举足轻重的角色,其适应昆虫寄主及其环境的能力在很大程度上决定着菌剂的田间应用效果。这样的能力往往依赖于真菌细胞的胁迫反应机制,而研究破解具有细胞结构的侵染体对不同类型胁迫的响应机制,是理解白僵菌等昆虫病原真菌生物防治潜能形成机制的基本切入点。许多丝状真菌都有液泡钙离子交换子(vacuolar calcium exchanger)同源蛋白Vcx1,它们的生物学功能远不及模式酵母Vcx1的功能那样清楚。通过比对酿酒酵母Vcx1的序列,球孢白僵菌基因组中存在5个Vcx1同源物(VcxlA-E),其蛋白序列有两个保守的Na_Ca_Ex核心结构域,都符合Na+/Ca2+交换子大家族(Na+/Ca2+ exchangers superfamily)成员的特征。通过构建单基因敲除株(△vcx1)和回补株(Avcxl/vcxl)并进行表型和生化分析,作者解析了球孢白僵菌5个Vcx1同源蛋白的功能及其在胁迫反应中的作用。五个Vcx1同源蛋白在维持白僵菌胞内钙离子稳态方面发挥着程度不同的作用,因而对毒力和抗逆性状有不同的贡献。首先,敲除任意vcx1基因,都会显着上调其余4个vcx1基因和6个P型Ca2+-ATP激酶基因的转录水平,导致部分敲除株无论有无Ca2+胁迫刺激在25℃和30℃下胞内Ca2+浓度显着上升或下降。常温25℃下用环孢霉素A抑制钙调磷酸酶(calcineurin)活性的结果是,5个vcx1敲除株对Ca2+胁迫的敏感性上升11-17%,但只有△vcxlA和△vcx1D两个高敲除株对Mn2+更敏感。后两个敲除株在钙调磷酸酶不失活的30℃下也表现更高的Ca2+敏感性,但在钙调磷酸酶失活的25和30℃下仅表现轻微的生长缺陷。其次,5个Δvcxl敲除株都对内质网压抑制剂(二硫苏糖醇DTT)和细胞壁抑制剂(刚果红)有高敏感性；有3个敲除株的抗氧化能力减弱,表现为对氧化剂甲萘醌和H202的敏感性升高。在对大蜡螟(Galleria mellonella)幼虫的生物测定中,除ΔvcxlE之外,4个敲除株的毒力下降了15-40%。例外地,只有AvcxlE的分生孢子对45℃高温的耐受力显着下降。敲除株的所有这些表型变化在回补株中都很好地恢复到野生株的水平。综上所述,5个Vcx1同源蛋白不同程度地参与调节球孢白僵菌依赖于钙调磷酸酶的Ca2+/Mn2+抗性,多胁迫响应和毒力。这些结果深化了丝状真菌钙离子交换子与钙调信号通路间相互关系及其抗逆机理的认识。(本文来源于《浙江大学》期刊2014-12-01）
甘陈灵,陈中国,何玲,刘景根[4]（2014）在《ABCB1基因多态性对阿片类药物依赖和镇痛耐受的影响及机制》一文中研究指出药物依赖是当前神经科学研究的热点问题,其病因错综复杂。近年来,药物依赖与ATP结合盒B亚家族成员1转运蛋白(ATP-binding cassette subfamily B member 1 transporter,ABCB1)基因多态性的关系越来越受到关注,特别是位于26号外显子区域的3435C>T。该文就阿片类药物依赖和镇痛耐受与ABCB1基因多态性的关系进行综述,对于深入阐明药物依赖的机制以及指导美沙酮个体化治疗具有重要意义。(本文来源于《中国药理学通报》期刊2014年08期）
邢燕红[5]（2013）在《松香衍生物具有不同抗肿瘤机制以及含Map的内吗啡肽类似物不引起细胞耐受和依赖》一文中研究指出在本论文的研究中,我们报道了一系列脱氢松香酸(DHA)衍生物的抗肿瘤活性,在脱氢松香酸的C18位置通过硫脲连接键引入不同的侧链基团。令人高兴的是,这些脱氢松香酸衍生物对人类多种癌症细胞都有明显的细胞毒性。我们发现化合物4既可以在高浓度条件下通过破坏细胞膜在短时间内杀死细胞,又可以在低浓度条件下诱导细胞凋亡。但是化合物5,将奎尼丁作为功能基团利用硫脲键连接到脱氢松香酸上,只能通过诱导细胞凋亡而杀死细胞。并且,所有具有抗肿瘤活性的衍生物主要是通过激活线粒体依赖的途径而诱导细胞凋亡的。有趣的是,与其他脱氢松香酸衍生物相比较,化合物5在不但具有最好的抗肿瘤活性而且对正常细胞没有毒副作用。因此,化合物5可以作为一个较好的候选化合物进而继续被研究开发成为很好的抗肿瘤药物。对于多数肿瘤患者,可以利用阿片类药物或者阿片类药物与其他辅助药物一起来有效的治疗由肿瘤带来的重度疼痛。所以我们合成了一系列含有非天然氨基酸(Map)的内吗啡肽类似物。并且,我们还将Dmt1,(R/S)-βPro2和(ph)Map4/(2-furyl)Map4引入到类似物中。利用亲和实验和功能试验对这些类似物进行了检测和比较。与内吗啡肽相比较,大多数类似物与μ阿片受体具有较高的亲和力。通过cAMP累积实验和ERK磷酸化实验可以证明这些类似物具有激动剂特性。在这些新和成的类似物中,Dmt1-(R)-βPro2-Trp3-(2-furyl)Map4,类似物8对μ阿片受体的亲和活性最高,其亲和力已经达到皮摩尔级别(Kiμ=3.72 pM). cAMP累积实验表明,这个类似物具有极其强的抑制细胞内cAMP累积的能力,达到了亚皮摩尔级别(EC50=0.0420 pM,Emax)(=99.5%)。ERK瞵酸化实验还被用来阐述类似物激活受体后,进而引起受体脱敏,内吞和复敏的程度。我们发现,与内吗啡肽1相比,类似物8可以引起几乎相同程度的受体脱敏和受体内吞。并且也显示了较明显的受体复敏。这就说明,类似物8可以作为较好的候选药物用于疼痛的治疗。(本文来源于《兰州大学》期刊2013-04-01）
V.,R.,Spano,D.M.,Mandell,J.,Poublanc,K.,Sam,A.,Battisti-Charbonney[6]（2013）在《临床人群脑血管储备的CO_2血氧依赖水平MR绘图:安全性、耐受性和技术可行性》一文中研究指出目的评估使用精确的前瞻性靶向CO2激励和血氧水平依赖MR成像对临床人群脑血管反应性(CVR)绘图的安全性、耐受性、技术可行性。材料与方法机构伦理委员会批准了叁级医院在2006年1月1日—2010年12月1日对所有CVR的研究进行病历审查,均获得病人的知情同意。检索不利事件的发生和失败的检查。2名观察者采用双盲法对CVR图的诊断质量进行评估,分为好、可诊断但质量差、无法诊断。结果作为原始数据并进行描述性统计(均值±标准差)。使用同类相关系数来测定观察者内部的变异度。结果对294例病人(女性占51.8%)的432次连贯的CVR检查进行研究。病人年龄范围9~88岁[平均(45.9±20.6)岁]。有48次检查(11.1%)在高碳酸血症阶段出现气促、头痛、头晕等短暂症状,均未出现神经病学中的脑缺血事件、心肌梗死和其他主要并发症。CVR影像生成的成功率为83.9%(364/434次)。另外70次检查失败(16.1%),其中有25次感到不适(35.7%),8次(11.4%)出现头部移动,2次(2.9%)为不能合作,10次(10.0%)为设备出现技术性障碍,28次为情况不明或未说明状态。在364次成功的检查中,质量好的CVR图为340次(93.4%),可诊断但质量差的有12次(3.3%),无法诊断的有12次(3.3%)。结论在临床病人的研究中,使用精确的前瞻性靶向CO2激励和血氧水平依赖MR成像所产生的CVR图是安全的、可耐受的,并且技术上也是可行的。(本文来源于《国际医学放射学杂志》期刊2013年02期）
杨晓辉,白育庭[7]（2012）在《早期胰岛素依赖型糖尿病大鼠对肺缺血再灌注损伤的耐受性及可能机制》一文中研究指出目的:研究早期胰岛素依赖型糖尿病大鼠对肺缺血再灌注损伤的耐受性及其可能机制。方法:以链脲佐菌素腹腔注射制作胰岛素依赖型糖尿病模型,并于血糖升高后3～4周进行在体肺缺血再灌注损伤实验。依据肺组织湿干重比(W/D)、肺表面活性物质相关蛋白(SP-A),并测定丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量探讨其可能机制。结果:缺血再灌注前,糖尿病大鼠与正常大鼠肺组织湿干重比(W/D)、肺表面活性物质相关蛋白(SP-A)无明显差别,而缺血再灌注后,糖尿病大鼠肺表面活性物质相关蛋白(SP-A)、丙二醛(MDA)显着增高、肺组织湿干重比(W/D)、超氧化物歧化酶(SOD)显着降低。结论:早期胰岛素依赖型糖尿病大鼠对肺缺血再灌注损伤的耐受性增强,其可能机制是早期胰岛素依赖型糖尿病大鼠对高脂质氧化状态产生了预适应,反而减弱了缺血再灌注损伤。(本文来源于《中国医药导刊》期刊2012年10期）
[8]（2012）在《一种分枝杆菌生长期依赖的异烟肼耐受新机制》一文中研究指出结核病仍是全球最致命的传染病之一,是一个主要的公共健康问题。虽然异烟肼(INH)是用于治疗结核病的主要药物,但长期治疗中INH耐药是有效抗结核病化疗中的一个重要问题。INH是由分枝杆菌酶KatG激活的前药。该研究发现,分枝杆菌DNA结合蛋白1(MDP1)是一个保守的分枝杆菌组蛋白样蛋白,负性调节katG基因转录,导致分枝杆菌对INH表型耐药。MDP1缺陷的包皮垢分枝杆菌与野生型菌株相比,基因表达上调,并增强激活。在包皮垢分枝杆菌中,表达增加出现在静止期,并在生(本文来源于《微生物与感染》期刊2012年03期）
范华莹,梁军成,周芬,孙莉,李潇潇[9]（2012）在《阿片类药物依赖康复期患者对替曲朵辛注射液的耐受性研究》一文中研究指出目的观察阿片类药物依赖康复期患者对替曲朵辛注射液的耐受性。方法采用无对照开放试验设计,以年龄18～45岁的阿片类药物依赖康复期患者(性别不限)为观察对象。给药方案分为单次给药和多次给药,单次给药分3个剂量组(5、10和15μg/次),多次给药分2个剂量组(10和15μg/次,3次/d,连用7 d),均肌内注射。试验期间观察记录受试者生命体征的变化和不良反应,用药前后进行实验室检查和心电图监测,并对结果进行统计分析。结果共纳入30名受试者,接受单次给药方案的18例受试者被分为5、10、15μg组,接受多次给药方案的12例受试者被分为10和15μg组,每组6例。试验期间,所有受试者生命体征均未出现异常改变;用药后单次给药方案5μg、10μg组和多次给药方案15μg组受试者肌酸激酶水平明显高于用药前(均P<0.05)。单次给药5μg组1例受试者用药后丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶较用药前升高,试验结束3 d后复查未恢复至用药前水平。多次给药15μg组4例受试者用药后肌酸激酶明显升高,试验结束3 d后复查3例恢复至正常水平。单次给药方案中4例、多次给药方案中1例用药后24 h(前者)和用药7 d后(后者)出现心电图ST段或T波改变,试验结束3 d后复查恢复正常;7例受试者出现与替曲朵辛注射液有关的不良反应,包括口干(6例),乏力(2例),舌麻和肢体酸痛各1例,不良反应发生率为23.3%。不良反应均可自行缓解或消失,无需停药或减量。结论阿片依赖康复期患者肌内注射替曲朵辛注射液5～15μg/次、3次/d,可良好耐受。(本文来源于《药物不良反应杂志》期刊2012年03期）
夏梦,刘书逊[10]（2011）在《TNF-α诱导巨噬细胞产生GSK3激酶依赖的交叉性内毒素耐受》一文中研究指出天然免疫细胞可以识别外源病原体刺激,产生炎性细胞因子,TNF-α是其中重要的一种。大量的炎性细胞因子会促发过激的免疫反应并导致组织损伤,因此,炎性细胞因子调控机制的研究一直是免疫学研究的一个重点。内毒素耐受是机体抑制过量炎性细胞因子产生的一种重要保护机制。细胞或机体给予内毒素预处理可以抑制随后的内毒素刺激产生的炎性细胞因子,从而保护细胞或机体免于内毒素的毒性作用,此现象即为内毒素耐受。关于内毒素耐受的分子机制,目前认为机体可通过产生负向调控蛋白,如SOCS1、IRAK-M和SHIP-1等,抑制TLR信号,导致内毒素耐受。此外,一些miRNA(如miR9、miR155等)也可抑制TLR信号及其下游炎性细胞因子的产生;而染色质水平的修饰,如组蛋白修饰和核(本文来源于《中国肿瘤生物治疗杂志》期刊2011年06期）
耐受依赖论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
吗啡是目前治疗中、重度疼痛最常用和有效的阿片类药物。但是,长期反复使用吗啡容易产生药物耐受和依赖,这在很大程度上限制了吗啡的临床应用。泛素-蛋白酶体途径是细胞内蛋白质降解的主要途径,在多种细胞生命过程中发挥重要作用。研究表明泛素-蛋白酶体途径异常调控可能是吗啡耐受及依赖发生的重要机制之一,本文就此方面的研究进展作一综述。深入阐明吗啡诱导泛素–蛋白酶体途径异常调控的具体机制及其与中枢神经适应性改变之间的关系,对于进一步揭示吗啡耐受及依赖分子机制具有十分重要的意义。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
耐受依赖论文参考文献
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