导读:本文包含了敏感性钾通道开放剂论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:敏感性,通道,线粒体,损伤,延髓,腺苷,半胱氨酸。
敏感性钾通道开放剂论文文献综述
詹碧鸣[1]（2019）在《ATP-敏感性钾通道开放剂尼可地尔改善高同型半胱氨酸血症的冠心病患者冠脉微循环的机制研究》一文中研究指出随着人民生活水平的提高、生活节奏加快,缺血性心脏病已成为我国居民心血管病死亡率上升的主要原因,也是我国重大慢性非传染性的公共卫生问题。经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)是治疗冠心病急性心肌梗死的主要措施,可直接作用于梗塞部位、使病变冠脉再通,从而改善心肌供血。然而,随着对缺血性心脏病发病机制认识的不断深入,中外学者发现:除了传统的慢性阻塞性冠状动脉疾病(Coronary artery disease,CAD),冠脉微血管功能障碍也是造成心肌缺血的重要原因,心外膜大血管的开通≠心肌水平的再灌注。在部分患者中,即使开通梗死相关动脉(Infarct related Artery,IRA),受损心肌仍未得到有效的血流灌注,这种微循环障碍的现象称之为无复流(no reflow,NR)。事实上,每年我国PCI术后无复流的发生率在5%-25%之间。一旦发生无复流,常伴有广泛而严重的心肌损害,患者可出现左室扩张、心功能下降和恶性心律失常,最终增加猝死、充血性心力衰竭等心血管不良事件发生的风险。可见,早期发现及诊断PCI术后的微循环障碍是必要的。大量的流行病学及临床研究发现了很多可导致冠状动脉粥样硬化的危险因素。但是,传统的危险因素只能部分解释冠心病的发生,研究发现有些冠心病患者并不具有传统的危险因素,而与血浆同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)水平的升高密切相关。高Hcy水平与冠心病的病死率呈正相关,Hcy每增加5umol/L,冠心病死亡率可增加1.52倍。为何伴高同型半胱氨酸血症的冠心病患者无论是血管病变程度(多支血管病变)、还是血管狭窄程度、甚至支架内再狭窄,以及心肌梗死后的死亡率均高于正常同型半胱氨酸水平患者。其中的机制尚无深入研究。是否因为Hcy加重了冠脉微循环障碍,而造成预后不良,这尚未见报道。尼可地尔为作用于叁磷酸腺苷敏感型钾离子通道开放剂(ATP-sensitive potassium channel,KATP),既可通过开放血管平滑肌上的ATP敏感钾离子通道开放剂,通道有效扩张微小冠脉,增加缺血区的血氧供应;又能开放心肌线粒体膜上的KATP通道模拟缺血预适应,减少缺血对心肌的损伤。因此,在临床上常用来治疗心绞痛患者。荟萃分析也证实:围PCI期应用尼可地尔可显着减少慢/无复流现象,降低心梗后心衰发生率,改善心功能以及长期预后。因此,尼可地尔是否能够逆转伴有高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinemia,HHcy)的冠心病患者的愈后,改善冠脉微循环功能障碍,取得冠心病治疗特别是伴HHcy冠心病这一类患者治疗的突破,是我们进一步探讨的问题。本研究的目的在于:1)利用HHcy+心肌梗死模型探讨Hcy是否通过损伤内皮细胞,导致冠脉微循环障碍,心肌细胞缺乏充足血供,而加重冠心病的不良预后;2)在此基础上研究尼可地儿是否可逆转伴随HHcy冠心病的微循环障碍;3)探索尼可地尔对于NO生成和抑制炎症反应等是否参与到HHcy致冠脉微循环障碍的机制当中,从而寻找靶向治疗方法,改善HHcy所致的冠心病严重病变及不良预后。第一部分高同型半胱氨酸加重心梗后小鼠的冠脉微循环损害目的:研究高同型半胱氨酸对小鼠心梗后的冠脉微循环损害。方法:1.将7周C57BL/6的雄性小鼠经过适应性喂养1周后,随机分为叁组,分别为对照组:普通全价饲料喂养及饮用双蒸水;高同型半胱氨酸组:含(1.8g/L)同型半胱氨酸双蒸水喂养及普通饲料;叶酸组:高氨酸组+叶酸组,叶酸混悬液,用量为0.071ug/g/day,灌胃,喂养时间为8周;2.分别采用无创鼠尾动脉血压仪检测小鼠的收缩压/舒张压;Hcy试剂盒检测血浆Hcy水平;3.结扎小鼠左冠状动脉前降支,建立急性心肌梗死模型。使用四唑红(Tetramethylethylenediamine,TTC)染色法、心电图明确心梗模型建立。4.通过SPSS19.0分析小鼠的生存曲线对比两组之间的关系。5.小动物超声检测心梗后小鼠心脏功能;6.4周后将所有小鼠处死,通过免疫荧光染色,在显微镜下观察缺血心肌组织的血管生成情况。7.番茄凝集素染色评估心梗后微循环数量变化。结果:1.小鼠喂养Hcy 8周后血浆中Hcy浓度明显高于正常饮食组(P<0.05),而叶酸组Hcy水平显着降低。同时HHcy组的收缩压、舒张压较正常组有升高趋势,但无统计学差异。2.建立心梗小鼠模型,结扎前降支血管,肉眼可见心肌组织有红色变为苍白,心电图可见动态ST改变,TTC染色可见灰白色心梗区域,证明小鼠心梗模型建立成功。3.将小鼠分为:假手术组(正常饮食组)、心梗组(正常饮食+心梗组)、HHcy组(HHcy心梗组)、叶酸组(HHcy心梗+叶酸组)。各组小鼠术后28天死亡率对比,与正常组相比,心梗组小鼠的生存率明显下降(P<0.01),而HHcy组低于正常饮食组(P<0.05),叶酸组小鼠生存率有所提高。4.HHcy对心梗后小鼠心功能影响,左心室射血分数(Left ventricular ejectionfractions,LVEF)、左心室短轴缩短率(Left ventricular Fraction Shortening,LVFS)在HHcy心梗组均低于非HHcy心梗组(P<0.05),同时HHcy心梗组左心室舒张末期内径(Left ventricular end-diastolic diameter,LVIDd)、左心室收缩末期内径(Left ventricular end-systolic dimension,LVIDs)高于非Hcy心梗组小鼠(P<0.05)。而叶酸补充治疗,Hcy水平降低组,LVEF、LVFS升高,LVIDd、LVIDs下降。5.心梗组心肌CD31的表达强度较假手术组明显下降,HHcy心梗小鼠的CD31表达下降更明显(P<0.05),叶酸组治疗后心肌CD31的表达可以提高(P<0.05)。6.心梗组番茄凝集素荧光的强度较正常组明显减弱,HHcy组小鼠的下降程度较心梗组下降程度更大(P<0.05),叶酸组小鼠的荧光强度有增强(P<0.05)。结论:1.伴HHcy可影响心梗后小鼠的血管再生功能以及微循环功能,从而影响心功能,加重心梗后小鼠死亡率的发生。2.叶酸补充,可降低Hcy,部分逆转上述改变,保护心梗后小鼠的微循环障碍以及血管再生功能,对改善小鼠心功能、生存率有促进作用。第二部分尼可地尔改善HHcy小鼠心梗后微循环障碍目的:建立在体小鼠心肌梗死模型,评估尼可地尔预处理能否改善伴HHcy心梗后小鼠的微循环功能障碍。方法:1.小鼠随机分为7组:1)假手术组(Sham组):正常饲养无其他处理;2)常规饮食+心梗组(myocardial infarction,MI组):正常饲养喂养+小鼠心梗组;3)HHcy+MI组:HHcy饮食喂养+小鼠心梗组;4)尼可地尔1组(HHcy+MI组+低剂量尼可地尔组,尾静脉注射尼可地尔5mg/kg);5)尼可地尔2组(HHcy+MI组+中等剂量尼可地尔组,尾静脉注射尼可地尔15mg/kg);6)尼可地尔3组(HHcy+MI组+高剂量尼可地尔组,尾静脉注射尼可地尔45mg/kg);7)Vehicle组(HHcy+MI+PBS对照组,经尾静脉注射等量PBS)。2.预处理尼可地尔对心梗后小鼠生存率、心脏彩超的指标变化;3.苏木精-伊红染色法(hematoxylin-eosin staining,HE)染色心梗后小血管的出血情况以心肌组织变化,苏木素-碱性品红苦味酸(Hematoxylin baisic fuchsi picric acid dyeing,HBFP)各组心肌缺血组织的变化,4.通过CD31免疫荧光染色,在显微镜下观察缺血心肌组织的血管生成情况。5.番茄凝集素评估心梗后小鼠的微循环功能结果:1.随着尼可地尔治疗的浓度升高,HHcy+MI组小鼠的存活率得到改善。2.HHcy心梗后小鼠心功能下降,LVEF、LVFS组明显下降,且LVIDd、LVIDs比正常组扩大,而尼可地尔的预处理可以使得心梗后小鼠的LVEF、LVFS值升高,同时较LVIDd、LVIDs HHcy心梗组缩小(P<0.05)。3.HE染色结果可见:正常心肌组织染色心肌横纹清晰,细胞膜完整,未见炎细胞浸润;而心梗组小鼠心肌组织可见红细胞渗出及炎细胞浸润;HHcy心梗组小鼠除了见到炎性细胞浸润,还可见大量纤维化组织增生;尼可地尔预处理各组小鼠的心肌组织病理变化都有明显好转,肌纤维及间质水肿减轻,炎性细胞浸润减少。4.缺血心肌HBFP染色结果,HHcy+MI组缺血面积较MI组增大(P<0.05),而尼可地尔可减轻HHcy+MI组缺血面积,但在Nic2组、Nic3组与HHcy+MI组才有统计学差异(P<0.05)。5.番茄凝集素实验结果现实,与MI组对比,HHcy+MI组小鼠微循环损伤更严重(P<0.05),尼可地尔2、3组可以改善心梗后小鼠微循环功能,心梗后荧光强度较HHcy+MI组明显升高(P<0.05)。6.对心肌缺血小鼠血管内皮细胞CD31染色,显微镜下观察心肌组织的荧光强度,发现HHcy+MI组的荧光明显较其它各组减弱,而尼可地尔2、3组,荧光强度升高,血管再生能力增强(P<0.05)。结论:1.尼可地尔能够改善HHcy心梗小鼠后的心功能、28天生存率。2.尼可地尔预处理能够有效改善心梗后小鼠的心肌组织的血管损伤,缩小心肌缺血的面积。3.尼可地尔提高心梗后心肌的血管生成能力,同时改善微循环功能。第叁部分尼可地尔对HHcy小鼠心梗后微循环障碍的保护机制研究目的:本研究利用HHcy心梗小鼠在体模型,以及利用冠状动脉内皮细胞建立HHcy/缺血缺氧损伤体外模型,探讨尼可地尔HHcy小鼠心梗后微循环障碍的机制,观察PI3K/Akt信号转导通路是否参与其中,明确尼可地尔调节NO和抑制炎症反应,发挥保护微循环损伤的作用机制。方法:在体试验-动物部分1.小鼠随机分为5组:1)假手术组(Sham组):正常饲养无其他处理;2)HHcy+MI组:HHcy饮食喂养+小鼠心梗组;3)尼可地尔组(HHcy+MI组+中等剂量尼可地尔组,尾静脉注射尼可地尔15mg/kg,最适合浓度);4)LY294002组(在结扎血管前,经尾静脉缓慢推注0.3mg/kg的PI3K特异性抑制剂LY294002,余同尼可地尔组;5)L-NAME组(在结扎血管前,经尾静脉缓慢推注0.3mg/kg的NO合成酶抑制剂L-NAME,余同尼可地尔组)。2.不同处理组对心梗后小鼠生存率、心脏彩超的指标变化;3.通过CD31免疫荧光染色,在显微镜下观察缺血心肌组织的血管生成情况。4.番茄凝集素评估心梗后小鼠的微循环功能5.采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)测定心脏血浆中IL-1β、IL-6,NO以及ET-1的含量。6.通过Western Blot检测心肌缺血区域PI3K/Akt/eNOS的表达。体外试验-细胞部分:1.HHcy缺血/缺氧模型的建立:不同的HHcy浓度以及缺氧时间的摸索。分组为:24小时Hcy浓度0.5mmol/L、1.0mmol/L、1.5mmol/L、2.0mmol/L,缺氧时间分别为3h、6h、9h。2.采用噻唑蓝(Thiazolyl blue tetrazolium bromide,MTT)法检测检测各组不同浓度Hcy和缺氧时间对冠脉内皮细胞生长的影响。采用乳酸脱氢酶(Lactatedehydrogenase,LDH)检测试剂盒检测各组心肌细胞LDH漏出率,3.采用Western-blotting法检测各组磷酸化eNOS蛋白的表达情况。4.不同浓度的尼克地尔对HHcy缺血/缺氧模型的保护。实验分组如下:1.control组;2.HHcy+Hypoxia 6h组;3.Nic0组(HHcy+Hypoxia6h+PBS组);4.Nic 50u M(HHcy+Hypoxia 6h+Nicorandil 50umol/L);5.Nic 100u M(HHcy+Hypoxia 6h+Nicorandil 100umol/L);6.Nic 125u M(HHcy+Hypoxia 6h+Nicorandil 125umol/L)。5.采用Western-blotting法检测各组PI3K/Akt/eNOS蛋白的表达情况,同时提取细胞上清液测定NO水平。6.q RT-PCR法检测IL-1β、IL-6m RNA表达水平的变化。7.PI3K抑制剂LY294002,eNOS抑制剂L-NAME预处理后,尼可地尔保护作用的改变,Western-blotting法检验P-PI3K/PI3K、P-Akt/Akt、P-eNOS/eNOS的变化;8.划痕实验观察尼可地尔对内皮细胞迁移功能,小管成形观察实验尼可地尔对血管形成的影响。结果:1.HHcy心梗后小鼠生存率提高(P<0.05),但是在PI3K抑制剂、eNOS抑制剂的作用下,尼可地尔的对HHcy心梗小鼠的生存率保护作用消失(P<0.05);2.HHcy心梗后小鼠与正常组对比,LVEF、LVFS组下降,且LVIDd、LVIDs扩大,而尼可地尔的预处理可以使得心梗后小鼠的LVEF、LVFS值升高,同时缩小LVIDd、LVIDs(P<0.05)。但在PI3K抑制剂、eNOS抑制剂的作用下,LVEF、LVFS,LVIDd、LVIDs值与HHcy心梗组无明显改善(P>0.05);3.心肌组织CD31荧光染色,发现HHcy心梗组的荧光强度明显较其它各组少,而尼可地尔治疗组,荧光强度升高(P<0.05),但在LY294002组、L-NAME组,荧光强度与HHcy心梗组无升高。4.番茄凝集素实验结果现实,尼可地尔组可以改善心梗后小鼠微循环功能,心梗后荧光强度较心梗组明显升高(P<0.05),但在LY294002组、L-NAME组与HHcy心梗组对比无明显差异。5.与Sham组对比,HHcy心梗组的IL-1β、IL-6水平明显升高(P<0.05),而尼可地尔的使用可以降低小鼠血浆中IL-1β、IL-6水平。6.HHcy心梗后小鼠血浆中的NO降低、ET-1水平升高;尼可地尔能够提提高NO水平、降低ET-1的水平(P<0.05)。但在LY294002组、L-NAME组,磷酸化e NO的表达,NO、ET-1水平与HHcy心梗组无明显异(P>0.05)。7.与Sham组相比,HHcy心梗后心肌缺血组织的磷酸化PI3K、Akt、eNOS值下降(P<0.05);尼可地尔治疗后P-PI3K/PI3K、P-Akt/Akt、P-eNOS/eNOS比值升高(P<0.05);但是在LY294002组,P-PI3K/PI3K、P-Akt/Akt、P-eNOS/eNOS与HHcy心梗组无区别(P>0.05);在L-NAME组,PI3K/PI3K、P-Akt/Akt升高(P<0.05),P-eNOS/eNOS仍降低。8.体外实验中,与正常组相比较,Hcy诱导的冠脉内皮细胞中细胞的活力随着Hcy浓度升高而逐渐降低,同时蛋白水平p-eNOS/eNOS的比例也下降(P<0.05);而且随着缺氧时间的增长,细胞的活力也出现下降的趋势。而给予尼克地尔处理后,内皮细胞的活力增强(P<0.05)、乳酸脱氢酶活性降低(P<0.05)。9.与正常组相比,模型组NO水平明显下降,内皮细胞磷酸化的PI3K、Akt、eNOS的比值也降低(P<0.05),而IL-1β、IL-6水平明显升高(P<0.05)。尼克地尔随着浓度的升高对可以提高P-PI3K/PI3K、P-Akt/Akt、P-eNOS/eNOS的比值升高(P<0.05),升高NO水平(P<0.05),减少细胞IL-1β、IL-6水平(P<0.05)。10.当尼可地尔与PI3K抑制剂联合使用时,对细胞内Akt、eNOS的调控作用显着降低(P<0.05);当尼可地尔与eNOS抑制剂联合使用时对PI3K、Akt的调控作用仍在,但其对eNOS的调控作用减弱。11.尼可地尔可以提高模型组细胞的迁徙功能,以及血管形成作用(P<0.05)。但是当与PI3K抑制剂、eNOS抑制剂联合使用时,对细胞内皮功能的改变作用消失。结论:1.尼可地尔可以通过上调NO水平,降低炎症反应,改善HHcy对心梗后小鼠的微循环功能。2.尼可地尔通过激活PI3K/Akt/eNOS信号通路,从而发挥对缺血缺氧的保护的作用,从而改善内皮细胞功能。(本文来源于《南昌大学》期刊2019-05-01）
孙朝阳,周坤,马翔[2]（2019）在《线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂改善冠心病大鼠模型心肌氧化应激损伤的分子机制》一文中研究指出目的探索线粒体ATP敏感性钾离子通道(mito KATP)开放剂改善冠心病大鼠模型心肌氧化应激损伤的分子机制。方法选取40只SD大鼠随机分为4组:正常对照组(不造模且不给予二氮嗪药物干预)、假手术组(仅切皮不进行造模手术)、模型组(制作冠心病大鼠模型,但不给予二氮嗪药物干预)和药物组(制作冠心病大鼠模型,给予二氮嗪药物3 mg/kg干预),每组10只。利用实时荧光定量聚合酶链式反应及Western blotting实验测定各组血管生成因子[成纤维细胞生长因子2(FGF-2)和血管内皮生长因子(VEGF)]m RNA及相关蛋白的表达量,同时比较各组大鼠细胞内的乳酸脱氢酶、线粒体膜电位(MMP)和细胞死亡率。采用SPSS 22.0软件进行数据处理。组间比较采用方差分析或者t检验。结果与模型组相比,药物组大鼠FGF-2[(100. 21±12. 33)×103vs (120. 43±10. 33)×103IU]与VEGF [(163. 31±9. 33)×10~3vs (181. 33±11. 13)×10~3IU]m RNA转录水平、FGF-2 [(0. 69±0. 33) vs (1. 32±0. 33)与VEGF [(0. 68±0. 33) vs (1. 20±0. 13)]表达水平、乳酸脱氢酶[(49. 32±3. 51) vs (156. 12±10. 18) U/L]表达均显着降低(P <0. 05)。与模型组相比,药物组细胞死亡率显着降低[(30. 32±3. 48)%vs (66. 12±3. 23)%],而荧光强度显着增加[(780. 12±9. 20) vs (220. 24±6. 15),P<0. 05]。结论 mito KATP通道开放剂可通过促进冠心病大鼠血管FGF-2和VEGF增加,增强乳酸脱氢酶活性,降低MMP、细胞死亡率和冠心病大鼠心肌氧化应激损伤。(本文来源于《中华老年多器官疾病杂志》期刊2019年02期）
韩林,高旸,王旭慧,张亚男,张向宇[3]（2018）在《“醒脑开窍”针刺法调节ATP敏感性钾通道开放对抗脑缺血再灌注损伤的机制研究》一文中研究指出目的:观察"醒脑开窍"针刺法调节ATP敏感性钾通道开放对抗脑缺血再灌注损伤的作用机制。方法:将84只大鼠随机分为假手术组、模型组、电针组、电针+叁磷酸腺苷敏感性钾通道(K_(ATP))阻滞剂组(电针+K_(ATP)阻滞剂组),每组21只。电针+K_(ATP)阻滞剂组大鼠给予K_(ATP)通道阻断剂格列吡嗪(1μmol/5μL)10μL脑室内注入。模型组、电针组、电针+K_(ATP)阻滞剂组采用Zea Longa线栓法复制大脑中动脉缺血再灌注模型,假手术组仅分离颈总动脉及颈外动脉,不插入尼龙线栓。电针组、电针+K_(ATP)阻滞剂组给予针刺"内关""水沟""叁阴交"治疗,留针20 min,留针期间将患侧"内关""叁阴交"穴分别连接神经穴位刺激仪,施以疏密波,频率2 Hz/15 Hz,电流强度1 mA。首次针刺在动物造模成功90 min后进行,每天10:00、16:00各针刺1次,共3 d。假手术组、模型组大鼠同样抓取,但不予针刺。采用Zausinger六分法评价神经功能,2,3,5-氯化叁苯基四氮唑(TTC)染色检测脑梗死体积,流式细胞技术检测海马神经细胞凋亡率,Western-blot技术检测B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)、B细胞淋巴瘤因子相关X蛋白(Bax)表达。结果:干预后,电针组神经功能评分明显高于模型组(P<0.01),脑梗死体积及海马神经细胞总凋亡率明显低于模型组(均P<0.05),电针组Bcl-2蛋白表达、Bcl-2/Bax比值较模型组均明显升高(P<0.05,P<0.01),Bax蛋白表达较模型组明显降低(P<0.01);与电针组比较,电针+K_(ATP)阻滞剂组大鼠神经功能评分明显降低(P<0.05),海马神经细胞总凋亡率明显升高(P<0.05),海马组织Bcl-2蛋白表达明显降低(P<0.05),Bax蛋白表达明显升高(P<0.05)。结论:"醒脑开窍"针刺法对脑缺血再灌注损伤大鼠有明显的脑保护作用,其机制可能与调节脑组织K_(ATP)通道开放、减轻神经细胞凋亡密切相关。(本文来源于《中国针灸》期刊2018年12期）
杨丹丹[4]（2017）在《新型ATP敏感性钾通道开放剂埃他卡林对束缚所致小鼠抑郁样行为的改善作用及机制》一文中研究指出抑郁症是一种情绪障碍性疾病,其临床的典型症状包括情绪低落、思维迟缓、意志活动减退、认知功能损害以及一系列躯体症状,如失眠、多梦、头疼、耳鸣等,抑郁症给人类造成的危害和给社会及家庭带来的沉重负担已成共识,并受到社会各界的密切关注。目前,抑郁症已成为全球第四大疾患,世界卫生组织预测,到2020年,全球抑郁症发病率将仅次于冠心病,跃居到第二位。抑郁症的发病机制较为复杂,主要包括单胺类神经递质假说、神经营养假说、免疫炎症假说、神经内分泌假说以及神经再生假说等。目前用于治疗抑郁症的药物主要分为叁环类抗抑郁药(Tricyclic antidepressant,TCA)、单胺氧化酶抑制剂(Monoamine oxidase inhibitor,MAOI)、选择性 5-HT 再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)、5-HT 和 NE 再摄取抑制剂(Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors,SNRIs)以及其他抗抑郁药,然而,现有的抗抑郁药仅对部分抑郁症患者有效,且存在副作用大、治疗起效慢、治疗不彻底、需长期用药、复发率高等缺点。因此,研究、阐明抑郁症的病理机制,寻找抑郁症干预的新靶标,研发抑郁症治疗的新药是该领域研究的热点和难点。ATP 敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channels,K-ATP 通道)是一类耦联细胞代谢和电活动的非电压依赖性的特殊钾离子通道,其在皮层、海马、下丘脑和神经基底节等不同的脑区均有表达,K-ATP通道开放剂对心肌缺血、高血压以及糖尿病均具有治疗作用。近年来,有关K-ATP通道对中枢神经系统调节作用的研究也逐渐受到人们的关注,体内研究与体外研究均显示,K-ATP通道开放剂对缺血性脑损伤、帕金森病等具有一定的实验治疗学效应。研究表明,K-ATP通道不仅是氧化应激、急性缺血缺氧等病理因素损伤时机体的重要内源性保护机制,而且参与应激所致抑郁症的发病过程。埃他卡林(Iptakalim,Ipt)是我国研发的具有自主知识产权的一类新药,是具有脂肪胺结构的新结构类型的K-ATP通道开放剂,在国际上被列为第九类钾通道开放剂。埃他卡林是能够透过血脑屏障的小分子化合物,此药物最初被作为抗髙血压药物设计与开发,但近年来的大量的实验表明,埃他卡林具有确切的神经保护作用。我们实验室的前期研究也显示,埃他卡林可以通过调节神经再生、减轻神经炎症而缓解小鼠的抑郁样行为,提示埃他卡林具有一定的抗抑郁作用。在本文工作中,我们采用短期和长期束缚应激模式制备急性和慢性束缚应激所致的抑郁样小鼠模型,研究埃他卡林对抑郁症小鼠的实验治疗作用及机制。目的:研究埃他卡林对束缚所致小鼠抑郁样行为的治疗作用及机制。方法:1.急性束缚应激(Acute restraint stress,ARS):将 8 周龄的 C57BL/6J 雄鼠腹腔注射给予埃他卡林(10mg/kg),20min后束缚2h,后恢复30min处死并收集样本。慢性束缚应激(Chronicrestraint stress,CRS):将8周龄的C57BL/6J雄鼠每天束缚6h,共8周,后4周束缚前30min腹腔注射给予埃他卡林(10mg/kg),每周进行称重,8周后进行常规的行为学检测:旷场实验(Openfield)和强迫游泳测试(Forced swimming test,FST),然后处死并收集样本。2.应用酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)测定血清中的促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH)以及皮质酮(Corticosterone,CORT)的含量。3.应用实时荧光定量 PCR 法(Real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)检测下丘脑炎症相关分子,如白介素-1β(Interleukin-1beta,IL-1β)、白介素 6(Interleukin 6,IL-6)、肿瘤坏死因子 α(Tumor necrosis factor α,TNFα)和Toll样受体4(Toll-likereceptor4,TLR4)以及氧化应激相关分子,如NADPH氧化酶催化亚基gp91phox、诱导型一氧化氮合成酶(induced-Nitric oxide synthase,iNOS)和核因子 E2 相关因子 2(Nuclear factor-E2 related factor 2,Nrf2)以及促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)和精氨酸加压素(Arginine vasopressin,AVP)的 mRNA 表达水平。4.应用Western blotting技术检测p-PKA以及p-CREB的蛋白表达。5.应用免疫荧光的方法观察下丘脑神经元中gp91phox蛋白的表达以及小胶质细胞的激活状态和TNFα的表达。结果:1.埃他卡林能够逆转长期束缚应激所致小鼠体重减轻和抑郁样行为CRS组小鼠的体重增加仅为对照组小鼠的65%;在旷场试验中,与对照组小鼠相比,CRS组小鼠的自发活动距离降低了 30%;FST中,CRS组的不动时间增加,逃避时间减少。使用埃他卡林进行治疗使体重的增加恢复至正常水平,FST的不动时间减少了 53%,逃避时间增加了 75%,提示埃他卡林的治疗可以逆转小鼠的抑郁样行为。2.埃他卡林缓解应激诱导的小鼠HPA轴功能紊乱埃他卡林具有逆转ARS和CRS应激引起的HPA轴相关激素ACTH和CORT分泌的变化以及CRH和AVP在转录水平变化的能力,使CRS及ARS组小鼠的ACTH和CORT恢复至正常水平;进一步的研究显示,埃他卡林能够抑制ARS所致小鼠下丘脑p-PKA和p-CREB的上调,但CRS对p-PKA和p-CREB表达没有影响。3.埃他卡林缓解ARS和CRS所致小鼠下丘脑内的炎症反应和氧化应激埃他卡林降低了 ARS和CRS小鼠下丘脑内的炎症相关分子IL-1β、IL-6、TNFα和TLR4的mRNA表达水平,并且显着降低ARS和CRS小鼠下丘脑小胶质细胞中TNFα的表达;同时,埃他卡林可降低ARS和CRS小鼠下丘脑的氧化应激相关分子gp91phox,iNOS和Nrf2 mRNA的表达水平,并抑制神经元中gp91phox的蛋白表达。结论:1.埃他卡林改善小鼠的抑郁样行为,纠正了 ARS和CRS应激诱导的HPA轴相关激素分泌的紊乱。2.埃他卡林通过缓解小鼠下丘脑的炎症反应和氧化应激而发挥其抗抑郁效应。(本文来源于《南京医科大学》期刊2017-02-01）
白秀平,李宏亮,杨文英,萧建中,王冰[5]（2016）在《钾离子通道开放剂二氮嗪静脉注射对正常大鼠血糖及胰岛素敏感性的影响》一文中研究指出目的观察二氮嗪(DZ)对正常大鼠血糖及IS的影响。方法 SD大鼠22只随机分为正常对照(Con)组和DZ组,每组各11只。两组在空腹8~10 h后予颈静脉插管,Con组输注生理盐水6 h,DZ组从颈静脉注射DZ(30 mg/kg)后,输注生理盐水,作正常血糖高胰岛素钳夹试验,以葡萄糖输注率(GIR)评价IS。实验结束后,检测血糖和胰岛素,取骨骼肌肌肉组织,行RT-PCR检测葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)、胰岛素受体(INSR)、胰岛素受体底物1(IRS1)及胰岛素受体底物2(IRS2)基因表达。结果(1)DZ组血糖水平较Con组增高[(6.78±0.86)vs(13.83±0.94)mmol/L,P<0.01],胰岛素水平下降[(11.58±0.82)vs(9.84±0.86)μIU/ml,P<0.01)];(2)DZ组GIR较Con组下降约55.6%(P<0.01);(3)DZ组肌肉组织GLUT4、INSR、IRS1、IRS2基因表达较Con组分别减少约17%、44%、15%及13%(P<0.05或P<0.01)。结论 DZ静脉输注可以导致正常大鼠血糖增高、胰岛素水平减少及IR。(本文来源于《中国糖尿病杂志》期刊2016年05期）
王先惠,黎艳,熊瑛[6]（2016）在《ATP敏感性钾通道开放剂尼可地尔与二甲双胍合用对早期T2DN的治疗作用》一文中研究指出目的观察腺苷叁磷酸(ATP)敏感性钾通道开放剂尼可地尔与经典2型糖尿病肾病(T2DN)治疗药物二甲双胍合用,对早期T2DN的治疗作用。方法选取T2DN患者30例,分为对照组14例和试验组16例。对照组给予二甲双胍每天3次,每次0.25g,连续26周。试验组给予相同剂量二甲双胍合并尼可地尔每天3次,每次5mg,连续26周治疗。2组患者均在治疗前后分别检测空腹血糖、总胆固醇,叁酰甘油,低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血尿素氮、血肌酐、尿清蛋白、白细胞介素-6(IL-6)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平。结果 2组患者治疗后空腹血糖水平对比差异无统计学意义(P>0.05);试验组患者治疗后血脂指标低密度脂蛋白水平显着低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);试验组患者治疗后肾功能指标血尿素氮、血肌酐、尿清蛋白水平均显着低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);试验组患者治疗后血清IL-6、MMP-9水平均显着低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论二甲双胍联合尼可地尔可延缓T2DN病情进展。(本文来源于《重庆医学》期刊2016年12期）
雷小峰[7]（2015）在《ATP敏感性钾通道开放与血管性痴呆》一文中研究指出血管性痴呆(VD)是指由脑血管损伤引起的记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征。我国VD的患病率为1.1%~3.0%,是仅次于阿尔茨海默病(AD)的第二常见的痴呆类型。缺血-再灌注是VD脑损伤的重要机制。ATP敏感性钾通道(KATP)的开放在保护脑缺血再灌注损伤中起着重要作用。内质网应激(ERS)在介导脑缺血再灌注导致的神经损伤中起重(本文来源于《临床医药实践》期刊2015年07期）
李涛,赖春凤,曾茂森,陆德琴[8]（2015）在《线粒体ATP敏感性钾通道开放对大鼠肺缺血-再灌注损伤的保护作用》一文中研究指出目的:探讨线粒体ATP敏感性钾通道(mito KATP)开放对大鼠肺缺血-再灌注损伤(I/R)的保护作用。方法:建立大鼠肺I/R模型,设立假手术组、肺I/R组、mito KATP开放剂二氮嗪(DE)+I/R组、mito KATP阻断剂5-羟基葵酸(5-HD)+DE+I/R组,每组10只大鼠;检测各组肺组织湿/干重比,HE染色法观察各组肺组织形态学变化,免疫组织化学染色法检测肺组织细胞色素C的表达,TUNEL法检测肺细胞凋亡指数。结果:与假手术组相比,I/R组肺组织湿/干重比明显增加(P<0.05),肺组织出现出血、水肿等损伤性病理学变化,细胞色素C表达明显增多(P<0.01)、肺细胞凋亡指数明显增大(P<0.01);与I/R组相比,DE+I/R组肺组织湿/干重比明显降低(P<0.05)、肺组织损伤性病理变化明显减轻、肺细胞色素C表达明显减少(P<0.05)、细胞凋亡指数明显减小(P<0.05),而5-HD+DE+I/R组各项指标与I/R组比较无差异(P>0.05)。结论:mito KATP的开放可减轻肺水肿、抑制细胞凋亡,对大鼠肺缺血-再灌注损伤具有保护作用。(本文来源于《贵阳医学院学报》期刊2015年04期）
鲁彦,李斌,蔡红艳,程东升,李德红[9]（2014）在《尾端延髓腹外侧区硫化氢的血压和心率调节效应与ATP敏感性钾通道开放和谷氨酸受体激动有关》一文中研究指出目的在尾端延髓腹外侧区(CVLM),观察外源性硫化氢对麻醉大鼠血压和心率的影响,并探讨其机制。方法雄性Sprague Dawley(SD)大鼠67只分为单纯给药(n=34)和预先给予拮抗剂(n=33)大鼠。单纯给药大鼠随机分为人工脑脊液(aCSF)组(100nL,n=6),硫氢化钠(硫化氢供体)低、中、高剂量3组(20、200、2000μmol/L,n=21,每组7例)和S腺苷蛋氨酸(SAM)组[胱硫醚-β-合成酶(CBS)激动剂,1mmol/L,n=7];预先给予拮抗剂大鼠随机分为aCSF(100nL)+硫氢化钠(200μmol/L)组(n=6)、犬尿希酸(谷氨酸受体拮抗剂,5mmol/L)+硫氢化钠(200μmol/L)组(n=7)、羟胺(CBS拮抗剂,100mmol/L)+硫氢化钠(200μmol/L)组(n=7)、格列苯脲[ATP敏感性钾通道(KATP)拮抗剂]+硫氢化钠(200μmol/L)组(n=7)和二甲基亚砜(100nL)+硫氢化钠(200μmol/L)组(n=6)。结果在CVLM区域,微量注射硫氢化钠(20、200、2000μmol/L)能够呈剂量依赖性地降低平均动脉压和心率;微量注射SAM也能明显降低平均动脉压(-22±5)mm Hg和心率(-22±5)次/min(均P<0.05)。羟胺预处理不影响硫氢化钠产生的心血管效应。犬尿希酸和格列苯脲预处理分别减弱硫氢化钠降低血压效应的40.0%和69.5%,减弱降低心率效应的33.3%和63.6%。结论 KATP通道开放机制或谷氨酸受体激动机制可能介导硫化氢在大鼠CVLM产生的心血管效应。(本文来源于《中华高血压杂志》期刊2014年05期）
赵安鹏[10]（2014）在《ATP敏感性钾通道开放剂对局灶性脑缺血再灌注损伤大鼠的实验治疗学效应》一文中研究指出脑卒中,是一种突然发生的脑血液循环障碍性疾病,具有发病率高,致死致残率高等特点,严重危害着人类的健康。脑卒中可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中,其中70%左右为缺血性脑卒中。迄今为止,已经阐明的脑缺血再灌注的损伤机制包括：能量耗竭、钙超载、兴奋性毒性、氧化应激、炎症及凋亡等。近几十年,虽然对于脑缺血再灌注损伤的病理机制研究取得了较大的进展,但由基础研究向临床应用转化的进展极其缓慢,目前脑缺血仍缺乏理想的治疗药物,唯一得到公认的治疗药物是重组组织纤溶酶原激活物(recombinant tissue plasminogen activator, r-tPA)。但是,r-tPA严格的治疗时间窗和严重的副作用等大大限制了其在临床中的使用。因此,研究脑卒中导致的神经损伤的病理机制、寻找有效的治疗靶点、研制理想的治疗药物十分紧迫。近年来的研究提示,脑神经功能的恢复不能仅着眼于单一的神经元保护,而应关注包括神经元、星形胶质细胞以及内皮细胞在内的整个神经血管单元的保护及脑缺血后神经再生。ATP敏感性钾离子通道(ATP-sensitive potassium channel, K-ATP通道)是机体内耦联细胞能量代谢和电活动的独特生物感受器,以细胞内ATP/ADP水平为门控因素、非电压依赖性的特殊钾离子通道。K-ATP通道在脑内广泛分布,其在脑内不同细胞上分子构成多样性的特点为其成为神经血管单元的保护靶标提供了结构基础。正常生理状态下,脑内K-ATP通道处于关闭状态,当脑组织处于缺血缺氧等应激状态时,K-ATP通道开放使K+外流、细胞超极化,抑制兴奋性神经毒性、发挥对神经元的保护作用。此外,离体研究表明,开放K-ATP通道还能够调节星形胶质细胞的功能,抑制小胶质细胞的活化,促进干细胞增殖。因此,K-ATP通道开放是机体重要的内源性保护机制。埃他卡林是一种具有脂肪胺结构的新型小分子化合物,是磺酰脲受体2(sulphonylurea receptor2, SUR2)型K-ATP通道的选择性激动剂,并能够透过血脑屏障。体内研究与体外研究均表明,埃他卡林对缺血性脑损伤具有神经保护作用。在沙土鼠全脑缺血模型上,埃他卡林对缺血引起的运动功能障碍具有明显拮抗作用,其能够减少脑内兴奋性递质的释放,从而减少神经元丢失。在脑卒中易感型大鼠盐负荷模型中,埃他卡林能够降低脑卒中发生率及死亡率,延缓脑卒中的发生,延长模型动物的存活。此外,在大鼠大脑中动脉梗阻(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型上,埃他卡林可以减小脑梗死体积,改善神经功能障碍,减轻脑水肿。这些研究揭示,埃他卡林可通过抑制兴奋性毒性等在脑卒中损伤中发挥确切的神经保护作用。最新研究表明,炎症小体的激活在脑缺血再灌注损伤中发挥着重要作用,应用NLRP3-/-小鼠制备局部脑缺血模型,结果显示敲除NLRP3(NOD-like receptor pyrin domain containing three, NOD样受体pyrin结合区域3)能够减小脑梗死体积,减轻血脑屏障的破坏。埃他卡林能否通过抑制NLRP3炎症小体激活而在脑缺血再灌注损伤中发挥神经保护作用?目前尚未见到相关报道。另外,本实验室前期研究结果表明,K-ATP通道可调节星形胶质细胞内营养因子的表达；K-ATP通道开放剂具有促神经干细胞增殖作用,因而具有促修复作用。而K-ATP通道开放剂对脑缺血再灌注损伤的后期修复是否具有促进作用尚不明确。鉴于上述,本文应用雄性SD大鼠制备MCAO模型,研究埃他卡林对于局灶性脑缺血再灌注损伤急性期的作用,揭示其神经保护作用的新机制；并且,研究、阐明埃他卡林在大鼠脑缺血再灌注损伤后期修复中的作用。目的：研究K-ATP通道开放剂埃他卡林对大鼠局灶性脑缺血再灌注急性期神经损伤及后期修复的影响。方法：应用雄性SD大鼠,采用线栓法建立MCAO模型,缺血开始后立即给予不同剂量的K-ATP通道开放剂埃他卡林(1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg),缺血90min后恢复再灌。脑缺血再灌后24h,比较模型组与不同剂量埃他卡林治疗组之间的神经功能缺陷;应用2,3,5-叁苯基氯化四氮唑(2,3,5-Triphenyl-2H-tetrazolium chloride, TTC)染色法比较脑梗死体积的变化。脑缺血再灌注后72h,应用免疫组织化学染色法观察缺血脑组织区域神经元及梗死区周围的星形胶质细胞的形态与数量的改变；应用蛋白质免疫印迹(Western blot)法检测脑内固有免疫细胞——小胶质细胞标志物CD11b(ClusterofDiffercntiation.11b,分化抗原簇-11b)、凋亡相关蛋白caspase-3剪接体(cleaved caspase-3),以及炎症相关蛋白核转录因子κB (nuclear factor-κ B, NF-κB), caspase-1,白介素-1beta (interleukin-1β, IL-1β)的变化；应用实时荧光定量PCR (real-time PCR)方法检测NLRP3在转录水平的变化。建立大鼠MCAO模型后,每日一次给予2mg/kg埃他卡林,持续给药35天。分别在第7、14、21、28、35天进行以下实验：应用转角测试和圆桶测试评价大鼠的运动功能；应用免疫组织化学染色方法观察脑室管膜下区(Subventricular zone,SVZ)的神经元、星形胶质细胞活化及增殖的变化；应用western blot方法检测缺血半影区小胶质细胞的水平。结果：1.埃他卡林能够减轻大鼠局灶脑缺血再灌注所致的急性损伤埃他卡林(2mg/kg与4mg/kg)能够改善大鼠脑缺血再灌注急性期的神经运动功能障碍、减小脑梗死体积,且具有剂量依赖性；埃他卡林(2mg/kg)能够显着减少大鼠脑缺血再灌注损伤后脑梗死区神经元的丢失,抑制梗死区边缘星形胶质细胞及半影区小胶质细胞的活化与增殖。2.埃他卡林能够抑制大鼠脑缺血再灌注损伤所诱发的细胞凋亡与炎症反应埃他卡林(2mg/kg)可以降低凋亡相关蛋白caspase-3的活化；同时,埃他卡林可显着抑制与炎症有关的核转录因子NF-κB的核转位,并抑制炎症小体的激活。3.埃他卡林对大鼠脑缺血再灌注损伤后期感觉运动功能障碍的恢复及SVZ区的细胞增殖无显着影响。4.埃他卡林促进神经元存活埃他卡林(2mg/kg/d×35d)能够增加脑缺血再灌注损伤后期SVZ区成熟神经元的数量。5.埃他卡林能够抑制大鼠脑缺血再灌注损伤后期胶质细胞的活化与增殖埃他卡林(2mg/kg/d×35d)能够持续抑制大鼠脑缺血再灌注损伤引起的SVZ区星形胶质细胞的活化与增殖,并且显着抑制缺血半影区小胶质细胞标志蛋白CDllb的表达。结论：1.埃他卡林能够减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注所致的急性损伤,其作用机制与抑制胶质细胞的增殖与活化及炎症小体的激活有关。2.埃他卡林能够促进脑缺血再灌注损伤后期SVZ区神经元的存活,并且持续抑制星形胶质细胞及半影区炎症细胞的增殖与活化；但是,对大鼠感觉运动障碍的恢复速度及SVZ区的细胞增殖无显着影响。综上所述,本研究工作的主要创新点在于：1.阐明埃他卡林通过抑制脑缺血再灌注损伤后胶质细胞活化和NLRP3炎症小体的激活而发挥经保护作用的新机制。2.揭示长期开放K-ATP通道可以持续抑制脑缺血再灌注损伤后期胶质细胞的活化与增殖、并促进神经元的存活。(本文来源于《南京医科大学》期刊2014-05-01）
敏感性钾通道开放剂论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的探索线粒体ATP敏感性钾离子通道(mito KATP)开放剂改善冠心病大鼠模型心肌氧化应激损伤的分子机制。方法选取40只SD大鼠随机分为4组:正常对照组(不造模且不给予二氮嗪药物干预)、假手术组(仅切皮不进行造模手术)、模型组(制作冠心病大鼠模型,但不给予二氮嗪药物干预)和药物组(制作冠心病大鼠模型,给予二氮嗪药物3 mg/kg干预),每组10只。利用实时荧光定量聚合酶链式反应及Western blotting实验测定各组血管生成因子[成纤维细胞生长因子2(FGF-2)和血管内皮生长因子(VEGF)]m RNA及相关蛋白的表达量,同时比较各组大鼠细胞内的乳酸脱氢酶、线粒体膜电位(MMP)和细胞死亡率。采用SPSS 22.0软件进行数据处理。组间比较采用方差分析或者t检验。结果与模型组相比,药物组大鼠FGF-2[(100. 21±12. 33)×103vs (120. 43±10. 33)×103IU]与VEGF [(163. 31±9. 33)×10~3vs (181. 33±11. 13)×10~3IU]m RNA转录水平、FGF-2 [(0. 69±0. 33) vs (1. 32±0. 33)与VEGF [(0. 68±0. 33) vs (1. 20±0. 13)]表达水平、乳酸脱氢酶[(49. 32±3. 51) vs (156. 12±10. 18) U/L]表达均显着降低(P <0. 05)。与模型组相比,药物组细胞死亡率显着降低[(30. 32±3. 48)%vs (66. 12±3. 23)%],而荧光强度显着增加[(780. 12±9. 20) vs (220. 24±6. 15),P<0. 05]。结论 mito KATP通道开放剂可通过促进冠心病大鼠血管FGF-2和VEGF增加,增强乳酸脱氢酶活性,降低MMP、细胞死亡率和冠心病大鼠心肌氧化应激损伤。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
敏感性钾通道开放剂论文参考文献
[1].詹碧鸣.ATP-敏感性钾通道开放剂尼可地尔改善高同型半胱氨酸血症的冠心病患者冠脉微循环的机制研究[D].南昌大学.2019
[2].孙朝阳,周坤,马翔.线粒体ATP敏感性钾离子通道开放剂改善冠心病大鼠模型心肌氧化应激损伤的分子机制[J].中华老年多器官疾病杂志.2019
[3].韩林,高旸,王旭慧,张亚男,张向宇.“醒脑开窍”针刺法调节ATP敏感性钾通道开放对抗脑缺血再灌注损伤的机制研究[J].中国针灸.2018
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