导读:本文包含了前体药物论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:药物,聚合物,姜黄,靶向,叶酸,活性,藤黄。
前体药物论文文献综述
史敬芳,魏孝义,吴萍,蒋子华[1]（2019）在《基于FAP靶点的酶激活式抗肿瘤前体药物的研究进展》一文中研究指出成纤维细胞活化蛋白(FAP)是肿瘤相关成纤维细胞表面重要的标志物之一,在90%以上的上皮癌的基质成纤维细胞中高表达,在肿瘤的发生和发展中发挥着重要的作用。FAP属于DPPⅣ蛋白家族,能特异性水解Gly-Pro序列后的脯氨酸和其他小分子形成的肽键。FAP作为肿瘤治疗的靶点已经在多方面进行研究,主要介绍基于FAP靶点的酶激活式抗肿瘤前体药物的研究进展。(本文来源于《现代药物与临床》期刊2019年10期）
李鹏熙,万川,陈本寿,李东红[2]（2018）在《肿瘤微环境刺激响应型叶酸靶向前体药物研究》一文中研究指出目的:为肿瘤微环境刺激响应型叶酸靶向前体药物的设计提供参考。方法:以"Folate-targeted""Tumor microenvironment""Stimuli-responsive""Intracellular release"等为关键词,组合查询2000年1月-2018年3月在ACS、ScienceDirect、PubMed等数据库中的相关文献,从pH刺激响应型、还原刺激响应型、酶刺激响应型、缺氧刺激响应型等4个方面对肿瘤微环境刺激响应型叶酸靶向前体药物的研究进行论述。结果与结论:共检索到相关文献138篇,其中有效文献57篇。肿瘤细胞的代谢异常,导致肿瘤细胞内的微环境与正常细胞表现出显着差异,如弱酸性、强还原性、酶的过度表达、缺氧等。刺激响应型叶酸靶向前体药物通过叶酸受体介导的内吞进入肿瘤细胞,在肿瘤细胞内独特的微环境的作用下释放药物,从而达到诊断、靶向治疗肿瘤的目的。基于肿瘤微环境的刺激响应型叶酸靶向前体药物,借助叶酸的主动靶向,可解决抗肿瘤药物的靶向性不足、稳定性差、无法实现药物定位释放和控制释药速度等难题。但是,单一地依靠肿瘤微环境的靶向治疗,容易引发肿瘤的代偿机制,导致肿瘤复发和转移。在应用过程中,刺激响应型叶酸靶向前体药物也出现了一些问题,如耐药性、水溶性差、药物活性受到影响等。未来刺激响应型叶酸靶向前体药物的研究方向包括加强多重刺激响应型前体药物的研究,如pH/还原、还原/缺氧、pH/温度/磁场等多重刺激;将诊断和治疗药物连接到同一刺激响应型前体药物中,可实现治疗和诊断的一体化;进行多靶点联合治疗,可提高靶向性,降低毒副作用;基于肿瘤的微环境,设计开发新型敏感基团,可提高药物活性和定位释放。(本文来源于《中国药房》期刊2018年21期）
张懋璠[3]（2018）在《顺铂前体药物与渥曼青霉素/依托泊苷共包载纳米粒的构建及抗癌作用研究》一文中研究指出目的:目前对于癌症的治疗仍是世界性的医学难题。其中,卵巢癌是妇科癌症疾病中致死率最高的一种,肺癌的发病率和死亡率在男性和女性中分别占全部恶性肿瘤的第一位和第二位,非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%,长期生存率极低。顺铂是临床常用的广谱抗肿瘤药物,也是临床上卵巢癌及肺癌放化疗联合治疗中的首选药物。对于卵巢癌的治疗,顺铂在应用初期效果明显,但患者愈后极易复发,且往往产生顺铂耐药。据报道,卵巢癌对顺铂的耐药性可能与DNA修复有关,而渥曼青霉素可通过抑制PI3K信号通路抑制DNA修复,有望与顺铂实现协同作用对抗卵巢癌的顺铂耐药。顺铂与依托泊苷配伍使用,是临床上放化疗治疗NSCLC的一线用药,但其治疗剂量较大、周期长,患者在治疗过程中易发生严重的造血功能及肝、肾功能损害。纳米粒是具有提高药物靶向性、降低药物毒性、提高疗效的微粒给药载体,并且可以实现两种或多种药物的精确比例共传递,达到更好地发挥药物协同作用的目的。除对肿瘤具有直接杀伤效果外,顺铂、渥曼青霉素及依托泊苷都还具有一定的放疗增敏效果。由于顺铂的疏水性差,难以被常见的生物相容性载体材料包载,本研究拟以顺铂辛烷衍生化前体药物替代顺铂,分别制备顺铂前药-渥曼青霉素及顺铂前药-依托泊苷共包载的纳米粒制剂,并对制备的粒子进行表征及优化,借助顺铂敏感及耐药卵巢癌细胞模型、肺癌细胞模型对载药比例进行体外筛选优化,并对制剂的放射增敏效果进行评价,以荷瘤动物模型为研究对象,旨在探讨这两种纳米粒药物组合对卵巢癌及肺癌放化疗的治疗作用。研究方法:以PLGA、PLGA-PEG等生物可降解载体材料制备顺铂前药-渥曼青霉素及顺铂前药-依托泊苷纳米粒。通过透视电镜(TEM)、动态光散射仪(DLS)测定及表征纳米粒制剂的形态、粒径、粒径分布及ζ电位,通过HPLC测定及优化纳米粒制剂的载药量(DL%)、包封率(EE%)及药物释放。制备不同载药比例比的纳米粒,以人卵巢癌细胞A2780、A2780cis及人肺癌细胞H460、A549及小鼠肺癌细胞344SQ,通过MTS法测定浓度-细胞存活率数据,以Origin 9软件(四参数模型)拟合IC_(50)值并筛选药物最佳配比。通过给予药物及X射线处理后的细胞的集落形成实验考察游离药物组合及其纳米粒制剂对放射治疗的增敏效果。通过皮下注射相应的肿瘤细胞,制备荷瘤动物模型,通过测定肿瘤生长曲线,考察顺铂前药-渥曼青霉素及顺铂前药-依托泊苷药物组合纳米粒对相应肿瘤的抑制效果,并评价药物的血液及肝、肾毒性。以免疫组化和免疫荧光方法考察肿瘤组织内顺铂与细胞内DNA的结合物以及Caspase3片段,评价药物组合纳米粒及X射线对肿瘤组织的杀伤效果。结果:制备了以PLGA、PLGA-PEG为载体的顺铂前药-渥曼青霉素和顺铂前药-依托泊苷纳米粒。TEM结果显示,纳米粒外观呈球形或椭球形。DLS结合TEM结果显示,纳米粒粒径范围为60~120 nm,ζ电位为-20~-30 mV。HPLC测定结果显示,纳米粒制剂其对不同药物的载药量为1%~10%,包封率约为15%~60%(w/w),药物释放结果显示,渥曼青霉素及顺铂前药在相应共包载纳米粒中的释放半衰期分别为2.4 h和3.9 h,依托泊苷及顺铂前药在相应共包载纳米粒中的释放半衰期为3.1 h及11.1 h。体外细胞毒性实验显示,相比于游离药物,制成纳米粒后的药物对所选取的各肿瘤细胞的IC_(50)值均显着降低(p<0.05或p<0.01)。药物组合的IC50结果分析显示,顺铂前药-渥曼青霉素制成共包载纳米粒后对顺铂耐药A2780cis卵巢癌细胞可产生协同作用(CI<1),其最优化载药配比为渥曼青霉素∶顺铂前药=1∶1.4(n/n),顺铂前药-依托泊苷制成共包载纳米粒后对A549、H460级344SQ肺癌细胞具有加和作用(CI=1),其最优化载药配比为依托泊苷∶顺铂前药=1∶1.8(n/n)。集落形成实验表明,将药物组合制成共包载纳米粒后,其放疗增敏比(SER)相比于游离药物组合显着提高(p<0.05)。荷瘤动物的肿瘤生长曲线显示,对于A2780及A2780cis肿瘤组织,共包载纳米粒+放疗(DNP+XRT)对肿瘤的抑制效果优于单载药纳米粒混合物+放疗(SNP+XRT),且优于游离药物组合+放疗(Free drug+XRT)(p<0.05)。对344SQ及H460肿瘤组织,DNP+XRT对肿瘤的抑制效果明显优于Free drug+XRT(p<0.05),但与SNP+XRT相比无统计学意义(p<0.05)。血细胞及肝、肾毒性结果显示,实验设计的给药剂量下,顺铂前药-渥曼青霉素共包载纳米粒及顺铂前药-依托泊苷共包载纳米粒未见明显的毒性。免疫荧光结果显示,DNP+XRT及SNP+XRT对肿瘤细胞内顺铂-DNA复合物及Cleaved Caspase3的形成具有明显的促进作用。结论:1、成功制备及表征了PLGA、PLGA-PEG为载体材料的顺铂前药-渥曼青霉素和顺铂前药-依托泊苷纳米粒;2、制成载药纳米粒后,可明显提高顺铂前药-渥曼青霉素和顺铂前药-依托泊苷药物组合的抗肿瘤活性及放疗增敏性;3、顺铂前药-渥曼青霉素纳米粒可有效逆转顺铂耐药A2780cis人卵巢癌细胞在体内外对顺铂的耐药性;4、顺铂前药-依托泊苷纳米粒可提高人非小细胞肺癌(NSCLC)H460及小鼠转移性肺癌344SQ的体内外杀伤效果。(本文来源于《中国医科大学》期刊2018-05-01）
李圣男[4]（2018）在《藤黄酸HPMA聚合物前体药物的合成、表征及靶向性研究》一文中研究指出为了克服传统化学药物治疗癌症由于药物本身缺乏靶向性而在体内随机分布引发严重的不良反应,本课题设计并研发一种新型具有高效、低毒、高选择性的主动-被动双重靶向抗癌聚合物胶束前药,实现药物在肿瘤组织中的富集和释放,继而杀死肿瘤细胞。课题选用亲水性的聚合物胶束载体N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)与广谱抗肿瘤药物藤黄酸(Gambogic Acid,GA)以及靶向性分子D-半乳糖(D-Gal)/叶酸(FA)通过水解型连接臂酯键以及酰胺键偶联,形成两种具有不同靶向性的两亲性高分子共聚物,即D-半乳糖修饰的藤黄酸-HPMA聚合物前药(HPMA-D-Gal-GA)和叶酸修饰的藤黄酸-HPMA聚合物前药(HPMA-FA-GA),在水中以分子间作用力为驱动力自组装成球形的核-壳结构,除了赋予其靶向功能之外,也增加药物溶解度,降低其毒副作用,外壳对药物起保护作用,提高药物的稳定性,并且达到缓释的目的。利用紫外-分光光度法测定藤黄酸聚合物胶束的聚合度,通过红外分光光度(IR)、核磁共振氢谱(~1H NMR)、质谱(MS)进行结构确证,通过凝胶渗透色谱(GPC)、透射电镜(TEM)、扫描电镜(SEM)、激光粒度仪等对自组装聚合物胶束的表观分子量、表面结构、粒径、电位等方面进行表征;在此基础之上,通过小鼠组织分布实验进行高分子共聚物的靶向性研究,评价其的靶向性。通过MTT实验检测藤黄酸聚合物胶束对K562细胞、H460细胞、MKN45细胞及GIST882细胞的细胞毒性,建立皮下接种S_(180)腹水瘤细胞小鼠模型,评价其体外抗肿瘤活性。制得的两种藤黄酸聚合物胶束前药以及其中间体经过红外分光光度(IR)、核磁共振氢谱(~1H NMR)、质谱(MS)分析确证其成功合成。通过紫外-可见分光光度法测定HPMA-D-Gal-GA和HPMA-FA-GA的聚合度分别为7.5±0.1684mol%、9.5±0.2137 mol%;经GPC测定HPMA-D-Gal-GA的表观分子量为17144 Da,PDI=1.8478,HPMA-FA-GA的表观分子量为27729 Da,PDI=1.0566,表明两种高分子聚合物分子量分布较窄;TEM、SEM观察聚合物胶束的形态均一,其中HPMA-D-Gal-GA呈分散开的表面光滑的类球形结构,HPMA-FA-GA呈交联状的类球形结构;经过激光粒度仪检测HPMA-D-Gal-GA粒径范围在200 nm-430 nm之间,电位-15 mV,HPMA-FA-GA粒径范围在490 nm-700 nm之间,电位25 mV,说明两种胶束体系结构均比较稳定;细胞毒性结果表明,HPMA-D-Gal-GA对K562细胞、H460细胞、MKN45细胞及GIST882细胞的IC_(50)值按GA计分别为0.21、1.94、1.17、0.36μg/mL,HPMA-FA-GA对K562细胞、H460细胞、MKN45细胞及GIST882细胞的IC_(50)值按GA计分别为0.23、1.79、0.94、0.45μg/mL,其抑制作用均呈浓度依赖性。药动学试验结果表明,与GA原药相比,两种聚合物前药半衰期以及肾清除率明显延长,在小鼠体内较为稳定,显示出较明显的缓释效果,两种聚合物前药的血药浓度均无显着性差异(P>0.05)。组织分布研究结果表明,两种聚合物前药对肝、脾、肺组织相对摄取率(re)大于1,具有较明显的靶向能力,且HPMA-D-Gal-GA聚合物前药对肝靶向尤为明显,HPMA-FA-GA聚合物前药对肺靶向性较为显着。S180腹水瘤荷瘤小鼠模型试验结果显示,HPMA-D-Gal-GA聚合物前药抑瘤率分别为19.61%,40.62%,64.71%,HPMA-FA-GA聚合物前药抑瘤率分别为28.29%,45.87%,57.42%,表明HPMA-D-Gal-GA和HPMA-FA-GA具有明显抗肿瘤作用,且由剂量依赖性。本课题制得的两种藤黄酸HPMA聚合物前药,以导向性分子D-半乳糖/叶酸修饰形成两亲性共聚物,富集于肿瘤组织部位的作用显着,且起到了缓释的效果,原位移植瘤试验也表现出较GA原药更好的抗肿瘤效果。有关藤黄酸药物与HPMA聚合物以及靶向分子D-半乳糖/叶酸的连接,迄今为止,在国内外均未见报道。(本文来源于《辽宁大学》期刊2018-04-01）
梁静[5]（2017）在《透明质酸接枝姜黄素前体药物的急性肾损伤靶向治疗研究》一文中研究指出急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是指一种由多种侵袭因素(如缺血、药物、毒素等)造成肾功能在短期内急性减退的临床综合征,迄今仍无有效治疗手段。肾小管上皮细胞是缺血、药物、毒素等侵袭因素导致AKI的主要靶细胞,AKI可引起肾小管上皮细胞变性、凋亡、坏死以及脱落,造成肾小球滤过率下降。因此,从逆转肾小管上皮细胞的损伤过程入手,寻找一种有效的治疗AKI的手段具有十分重要的研究价值与临床意义。近来研究发现,黏附因子CD44在正常肾脏组织内无表达或表达极少,但在部分增殖性肾脏疾病及炎症性肾脏疾病中CD44蛋白表达可异常增高,而透明质酸(hyaluronic acid,HA)正是黏附因子CD44的天然存在的特异性配体之一,且HA具有良好的水溶性、分子中众多的羟基和羧基,这为肾小管上皮细胞靶向前体药物的研发提供了可能。本课题以HA作为载体,具有抗氧化应激作用的姜黄素(Curcumin,CUR)为模型药物,来构建透明质酸接枝姜黄素前体药物(HA-CUR)用于急性肾损伤的靶向治疗。通过促进药物在病变肾脏部位的有效蓄积,在提高药物疗效的同时,降低药物潜在的副作用。在脱水剂二环已基碳二亚胺(dicyclohexylcarbodiimide,DCC)和催化剂4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine,DMAP)作用下,利用HA(分子量:4000)上羧基与CUR羟基之间的酯化反应,合成HA-CUR前体药物。采用核磁共振对所得的前体药物进行结构确证,结果表明已经成功合成了目标结合物。合成的HA-CUR前体药物为深黄色固体粉末,其中CUR含量为8.57 ±0.69%。HA-CUR的平衡溶解度实验结果显示,CUR的平衡溶解度为226.8 ±7.3 μg/mL,相比于游离的CUR(8.4 ± 1.3 μg/mL)提高了 27倍。采用透析袋法分别考察HA-CUR和游离CUR在PBS(pH 7.4)和含10%胎牛血清的PBS(pH 7.4)中的体外释放行为,结果HA-CUR可显着延缓CUR的释放,12小时内累积释放出约80%的药物,且在PBS(pH 7.4)和含10%胎牛血清的PBS(pH 7.4)中的释放行为无显着差异。利用荧光显微镜观察HA-CUR的细胞摄取。结果表明,相比于正常的肾小管上皮(HK-2)细胞,HA-CUR更容易被氧化应激(H2O2)损伤的HK-2细胞所摄取。另外,氧化应激损伤的HK-2细胞对HA-CUR的摄取也要多于游离CUR。采用近红外荧光探针吲哚菁绿(ICG)标记HA-CUR,以AKI裸鼠为模型进行活体近红外成像实验,结果显示荧光信号在AKI裸鼠中的分布主要在肾脏组织,且维持时间超过24小时。相比之下,对照组裸鼠肾脏部位无明显的荧光信号分布。以游离CUR组为对照组,采用超高效液相色谱法测定药物浓度,考察HA-CUR的体内分布情况,结果显示游离CUR组药物主要分布在肺部,且较快代谢消除;而HA-CUR组药物在肾脏的分布显着增加,且明显高于其他非靶部位。本课题采用肾缺血再灌注来构建AKI小鼠模型,免疫组化法考察AKI小鼠肾脏中CD44的表达情况,结果表明,相比于对照组,AKI小鼠肾小管CD44的表达明显增加。此外,我们采用免疫印迹法对CD44的表达进行测定并得出一致的结论,即AKI发生时,肾脏CD44表达显着升高,这为HA-CUR用于肾靶向治疗提供足够的依据。最后对HA-CUR的体内药效学进行评价,以肾缺血再灌注(Ischemia-reperfusioninjury,IRI)来构建AKI小鼠模型,通过尾静脉注射给药,考察并评价游离CUR和HA-CUR对模型小鼠的体内药效。结果显示:给药24 h后,HA-CUR降低血清肌酸肝(serum creatinine,Scr)和血液尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平的作用要强于游离CUR;苏木精-伊红(HE)染色给药24 h后小鼠肾脏组织,观察其病理形态变化,发现经HA-CUR治疗后,AKI小鼠肾脏出现的小管坏死和堵塞的情况得到明显的改善,且效果要优于游离CUR;AKI小鼠肾脏内致炎因子水平降低,氧化应激水平被抑制,且HA-CUR组强于游离CUR组;采用免疫印迹法对肾脏组织中凋亡相关蛋白进行测定,结果显示,HA-CUR可显着降低凋亡相关蛋白Bax和Caspase-3的表达,升高Bcl-2的水平,且作用要优于游离CUR。研究结果表明,所构建的HA-CUR前体药物在AKI小鼠模型体内,可通过与氧化应激损伤的肾小管上皮细胞结合,改善其体内分布,提高药物在靶部位的治疗效果。结果提示,将透明质酸接枝姜黄素后,有望通过药物的肾靶向蓄积,减少非靶位组织的分布,减少给药频率,降低药物毒性,实现对AKI的安全、有效治疗。(本文来源于《浙江大学》期刊2017-10-01）
王晓琪,孟爱国,孙泽林,李宁,赵俊暕[6]（2017）在《姜黄素前体药物的制备及抗肿瘤活性评价》一文中研究指出目的采用新的合成路线制备姜黄素前体药物,评价其抗肿瘤活性。方法首先采用不同氨基酸与顺丁烯二酸酐进行酰化反应,然后将其分子内脱水环合形成重要中间体N-马来酰-氨基酸,接着在氯化亚砜作用下酰化,最后与姜黄素反应制备五种姜黄素前体药物;应用MTT法评价姜黄素前体药物对MGC-803肿瘤细胞增殖的作用。结果姜黄素前体药物5b~5e为新化合物,其结构经1HNMR,IR和元素分析表征;五种姜黄素前体药物均对MGC-803肿瘤细胞的生长有明显的抑制作用,且呈剂量依赖性。结论完成1种已知的和4种新的姜黄素前体药物的制备,其均对MGC-803肿瘤细胞有抑制作用。(本文来源于《中国煤炭工业医学杂志》期刊2017年07期）
李慧博[7]（2017）在《氯吡格雷和血管紧张素转换酶抑制剂前体药物间的相互作用》一文中研究指出研究背景及临床问题在临床上,每年有上百万患者联合使用氯吡格雷和血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI),但是两者之间潜在的相互作用较少被关注。不同的ACEI在药理学上存在差异,如赖诺普利和卡托普利为活性药物,而雷米普利、依那普利和培哚普利是无活性的前体药物,需要由羧酸酯酶1(carboxylesterase1,CES1)代谢为(本文来源于《临床药物治疗杂志》期刊2017年07期）
盛健[8]（2017）在《超分子聚合物前体药物胶束的制备与表征》一文中研究指出癌症已成为人类健康的重大威胁,化疗是治疗癌症的主要手段之一,但普通的化疗药物存在着选择性差、半衰期短、毒副作用大等缺陷。将化疗药物通过响应性共价键连接到高分子链上,合成高分子前体药物,利用纳米技术制备智能响应性纳米药物,能够有效提高传统化疗药物的体内循环持久性、靶向性及生物利用度。然而,由于高分子都具有一定的分子量分布,同时药物的键合位点与键合效率难以精确控制,导致高分子前体药物的化学组成复杂,其临床应用的潜力受到很大限制。为了解决高分子前体药物的化学纯度问题,本课题基于主客体作用设计合成了一种两亲性的超分子聚合物前体药物。首先合成了含有2个金刚烷基团和1个喜树碱单元的小分子前药(2Ada-SS-CPT),具有明确的化学组成与结构;同时合成了含2个β-环糊精基团的聚乙二醇衍生物(mPEG-2CD);然后通过β-环糊精与金刚烷的主客体作用制备了两亲性超分子聚合物前药,在水中自组装得到了具有纳米尺度的超分子聚合物前药胶束。通过荧光探针法测定了超分子聚合物前药胶束的临界胶束浓度(CMC),mPEG1K-2CD/2Ada-SS-CPT、mPEG2K-2CD/2Ada-SS-CPT 和 mPEG5K-2CD/2Ada-SS-CPT 的 CMC 分别为0.0155 g/L、0.0243 g/L和0.0302 g/L,随着mPEG链长的增加,纳米药物的CMC有所增加,但仍保持在较低的数值,能够在血液循环过程中维持组装体的纳米结构。2Ada-SS-CPT中,喜树碱单元与金刚烷单元通过二硫键相连,在模拟癌细胞内部的还原环境下可实现喜树碱药物分子从纳米组装体中的快速脱除与释放。通过Cell Counting Kit-8(CCK-8)实验表征了纳米药物对HepG2细胞的毒性,结果表明,mPEG1K-2CD/2Ada-SS-CPT、mPEG2K-2CD/2Ada-SS-CPT 和mPEG5K-2CD/2Ada-SS-CPT 的半抑制浓度(IC50值)分别为 0.78 μg/mL、0.60μg/mL和0.28 μg/mL,都具有很强的杀死癌细胞的能力。将尼罗红(NR)作为荧光探针物理包埋于纳米药物中,通过激光共聚焦显微镜(CLSM)观察了 NR在HepG2细胞中的分布,结果表明,超分子聚合物前药形成的纳米药物能够容易地被HepG2细胞吞噬,并通过CPT分子的还原响应性脱除,使超分子聚合物前药胶束快速解组装,释放NR。本论文合成的超分子聚合物前药具有一般高分子前药的优点,同时药物及载体分子的化学组成明确,具有很好的临床应用前景。(本文来源于《浙江大学》期刊2017-05-15）
张辉云[9]（2016）在《天然活性成分强心甾类固醇的靶向前体药物的研究》一文中研究指出强心甾类固醇(cardiotonic steroids,CTS)是一类具有强心作用的甾体类化合物,一般分为两类:五元内酯环强心苷类(如洋地黄苷、毛地黄强心苷、G-毒毛旋花子苷)和六元内酯环强心苷类(如蟾蜍甾类、海葱类)。近年来,强心甾类固醇在抑制恶性肿瘤细胞生长和诱导癌细胞凋亡方面显示出巨大潜力,其在临床上预防和治疗癌症效果方面也倍受期待。强心苷药物地高辛、毒毛花苷G和半合成药物UNBS1450等已投入到临床肿瘤治疗研究中,然而疗效却远远未达预期。将强心甾类固醇物质应用于临床肿瘤治疗还需解决很多问题,如心脏毒性大、临床治疗窗窄、药物递送率低以及肿瘤组织靶向性差等。因此,强心甾类固醇应用于临床肿瘤治疗依然有很长的路。目前,研究趋向于开发无心脏毒性而抗肿瘤活性增强的先导化合物。本文从香加皮和北葶苈子中筛选得到六种强心甾类固醇成分,体外抑瘤实验证实六种强心甾类固醇成分具有良好的抗肿瘤效果。以提取得率、前药合成工艺难易程度为考虑指标,选择从香加皮提取得到的杠柳苷元(强心甾类固醇糖配体成分)和杠柳次苷(强心苷类成分)为研究对象,合成高效低毒的靶向前体药物和靶向纳米前药,并对靶向偶联物前药和纳米前药进行了体内外评价,为强心甾类固醇临床肿瘤治疗提供新方法和新思路。第一章强心甾类固醇的抗肿瘤研究及前体设计在提高肿瘤靶向性和活性中的应用研究进展本章对天然活性成分强心甾类固醇的抗肿瘤机理及前体药物设计的研究现状进行了综述。同时,阐述了本文研究对象,即杠柳苷元和杠柳次苷的研究现状。针对杠柳苷元和杠柳次苷应用面临的问题,本论文提出了解决方案,确立了立题依据和设计思路与构想,为本论文实验工作的顺利开展奠定了良好的理论基础。第二章天然产物抗肿瘤活性成分的筛选及其结构分析本章选择天然产物北葶苈子和香加皮为主要研究对象,通过活性追踪法从香加皮和北葶苈子中筛选分离得到六种具有细胞毒性的化合物,采用核磁共振氢谱、碳谱及二维图谱、质谱和红外图谱进行了结构分析。考察了六种活性成分的体外抗肿瘤活性。1、天然产物抗肿瘤活性成分的筛选:以水提取北葶苈子后浓缩成浸膏,乙醇沉淀蛋白,用乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取,各部位各部位进行体外抗肿瘤活性评价,结果显示,二氯甲烷和正丁醇部位具有良好的体外抗肿瘤活性。采用正反相硅胶柱层析法分离纯化活性部位,从二氯甲烷部位筛选得到活性成分1,得率为0.0013%,从正丁醇部位筛选得到活性成分2和3,得率分别为0.00071%和0.000043%。以同样的筛选方法,从香加皮正丁醇部位中分离纯化得到化合物4,得率为0.038%。化合物4经过酸水解和酶水解分别得到化合物5和6,得率分别是0.0153%和0.02295%,均显着高于北葶苈子化合物1-3的提取得率。2、活性成分的结构鉴定及抗肿瘤活性比较:经核磁共振氢谱、碳谱及二维图谱、质谱和红外图谱对活性成分进行了结构鉴定,化合物1-3经鉴定分别为葶苈苷、伊芙苷和伊芙双苷,均为首次从北葶苈子中筛选得到的化合物。从香加皮中筛选得到的化合物4-6,经鉴定分别是杠柳毒苷、杠柳苷元、杠柳次苷。该六种化合物均为强心甾类固醇成分。MTT法考察了单体成分的体外抗肿瘤活性,体外细胞毒性结果显示,杠柳次苷的抗肿瘤活性最强(对MCF-7的IC50为0.019±0.012μg/m L),构效关系表明,强心苷结构中糖的数目和种类对活性有一定的影响。同时强心甾类固醇成分对肿瘤细胞的毒性明显强于5-Fu,而对正常细胞的毒性小于5-Fu。第叁章奥曲肽偶联杠柳苷元靶向治疗肝癌的实验研究奥曲肽(OCT)被临床应用于治疗和诊断SSTRs高表达恶性肿瘤,随着其在肿瘤造影中的成功利用,亦被用于药物肿瘤传递系统中。本章采用直接酸水解香加皮正丁醇部位分离纯化得到杠柳苷元(PPG),其得率显着提高,为0.048%。以杠柳苷元为研究对象,合成了奥曲肽-杠柳苷元(OCT-PPG)的偶联物,并对各种偶联物进行细胞毒性研究。建立了杠柳苷元在小鼠血浆、脏器和实体瘤组织中的检测方法。考察了杠柳苷元和奥曲肽-杠柳苷元偶联物在小鼠体内组织分布特性。建立了小鼠移植性肝癌(H22)实体瘤模型。评价了奥曲肽-杠柳苷元偶联物的体内抑瘤效果及其心脏和肝脏毒性。1、奥曲肽-杠柳苷元偶联物的合成及其体外细胞毒性的评价:采用酸水解法制备杠柳苷元。经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱鉴定,结果表明,成功制备了杠柳苷元。以丁二酸酐为连接剂,合成得到奥曲肽-杠柳苷元偶联物,分别为奥曲肽(苯丙氨酸)-杠柳苷元偶联物OCT(Phe)-S-PPG、奥曲肽(赖氨酸)-杠柳苷元偶联物OCT(Lys)-S-PPG和杠柳苷元-奥曲肽-杠柳苷元偶联物OCT-2S-2PPG。通过LC-MS、红外、质谱、核磁共振氢谱对上述叁种反应产物进行表征。采用MTT法测定OCT(Phe)-S-PPG、OCT(Lys)-S-PPG和OCT-2S-2PPG的细胞毒性,结果显示,OCT(Phe)-S-PPG对Hep G2的IC50值显着低于PPG,而对L-02细胞的IC50值显着高于PPG,表明与OCT结合后,增强了PPG对Hep G2的细胞毒性,降低了对L-02细胞的毒性。考察了OCT对OCT(Phe)-S-PPG细胞毒性的影响,结果显示,OCT显着抑制了OCT(Phe)-S-PPG对Hep G2的细胞毒性,表明OCT(Phe)-S-PPG对细胞毒性的增强与SSTRs受体介导的内吞有关。细胞摄取实验也证实了OCT(Phe)-S-PPG能显着增强PPG在Hep G2中的吸收。2、OCT(Phe)-S-PPG的组织分布和药效学研究:建立了杠柳苷元在小鼠血浆、脏器和实体瘤组织中分布的HPLC检测方法。建立了H22肝癌实体瘤小鼠模型。考察了OCT(Phe)-S-PPG在小鼠体内的组织分布,并进行了药效学研究。尾静脉注射给药后,OCT(Phe)-S-PPG能显着提高PPG在瘤组织中的分布,同时降低了PPG在心脏和肝脏组织中的分布。药效学研究结果显示,OCT(Phe)-S-PPG对H22实体瘤的抑制率显着高于PPG组(69.4%vs 52.18%,P<0.01)。病理切片结果显示,PPG组心脏组织表现为心肌细胞呈不规则排列,有少量炎症细胞浸润,肝组织表现为肝细胞索紊乱,肝细胞发生水泡变性、坏死,肝窦变宽和肝窦淋巴细胞增多,与对照组相比,OCT(Phe)-S-PPG组未见明显病理变化。说明OCT(Phe)-S-PPG能显着降低PPG的心脏和肝脏毒性。以上实验结果表明杠柳苷元偶联奥曲肽后其对肿瘤细胞和肿瘤组织选择性显着提高,同时降低其体内毒性。第四章奥曲肽偶联杠柳次苷靶向治疗肝癌的实验研究本章采用酶解法从香加皮分离纯化得到杠柳次苷,其细胞毒性明显强于杠柳苷元。对杠柳次苷制备工艺进行了优化。合成了奥曲肽-杠柳次苷(OCT-PPM)的偶联物。对多种偶联物进行了表征和细胞毒性研究。建立了杠柳次苷在小鼠血浆、脏器和实体瘤组织中的HPLC检测方法。考察了杠柳次苷和奥曲肽-杠柳次苷偶联物在小鼠体内组织分布特性。以H22肝癌实体瘤为模型,评价了杠柳次苷和奥曲肽-杠柳次苷偶联物的体内抑瘤效果及其心脏和肝脏毒性。1、酶解法转化杠柳毒苷制备杠柳次苷的条件优化:以酶解转化率为指标,考察了温度、PH值、底物浓度、酶量、反应时间等因素对酶解转化率的影响。最佳条件:温度50℃、反应介质p H=5.0柠檬酸-柠檬酸叁钠缓冲液,底物质量浓度为50 g/L,酶与底物比为0.6:1,反应时间24 h。反应产物相对分子量为534.63,经核磁图谱证实为杠柳次苷,得率为0.075%。2、奥曲肽-杠柳次苷偶联物的合成及其体外细胞毒性的评价:以丁二酸酐为连接剂,合成得到奥曲肽-杠柳次苷偶联物,分别是OCT(Phe)-S-PPM、OCT(Lys)-S-PPM和OCT-2S-2PPM。通过HPLC-UV、红外、核磁共振氢谱对上述叁种反应产物进行了表征,结果证实得到了纯度在95%以上的多种奥曲肽-杠柳次苷偶联物。以MTT法评价各种奥曲肽-杠柳次苷偶联物的细胞毒性,结果显示OCT(Phe)-S-PPM对肿瘤细胞MCF-7和Hep G2的毒性最强,且显着高于PPM的毒性,而对L-02细胞毒性显着低于PPM。表明OCT(Phe)-S-PPM能提高PPM的抗肿瘤活性并降低对正常肝脏细胞的毒性,具有一定的选择性。3、OCT(Phe)-S-PPM的组织分布和药效学研究:尾静脉注射给药后,PPM在肝脏、肾脏和心脏中分布最多,而在肿瘤组织中分布较少。OCT(Phe)-S-PPM能显着提高PPM在小鼠瘤组织中的分布,并降低PPM在心脏和肝脏组织中的分布。表明OCT(Phe)-S-PPM提高了PPM的肿瘤靶向性和药物递送效率。药效学研究结果显示,PPM和OCT(Phe)-S-PPM组的H22肝癌实体瘤体积均明显低于空白对照组。OCT(Phe)-S-PPM对小鼠H22实体瘤的抑制率为69.4%,显着高于PPM组(52.18%,P<0.01)。病理切片结果显示,PPM组心脏组织表现为心肌细胞排列不规则,伴有淋巴细胞浸润。肝组织表现为肝细胞萎缩、肝细胞索变细、肝窦变宽和肝窦淋巴细胞增多,而OCT(Phe)-S-PPM组未见明显病理变化,肝功能检查结果亦显示OCT(Phe)-S-PPM的肝毒性明显小于PPM,表明OCT(Phe)-S-PPM能显着降低PPM的心脏和肝脏毒性。空白对照组的肿瘤组织表现为肿瘤细胞密集和细胞核浓染。PPM组和OCT(Phe)-S-PPM组的肿瘤细胞数量明显少于空白对照组,且细胞呈坏死状态,而OCT(Phe)-S-PPM组表现的更明显,说明OCT(Phe)-S-PPM能提高PPM的体内抑瘤活性。以上实验结果表明,杠柳次苷偶联奥曲肽后其细胞和肿瘤靶向性得到提高,毒性显着降低,体内抑瘤活性增强,为强心甾类固醇活性成分靶向前体药物关键技术研究奠定了理论基础,提供了创新思路和重要参考。第五章氧化-还原感应性PEG化长循环纳米前药的研究本章采用二硫醇二羟基乙酸作为连接剂,将杠柳次苷和维生素E进行偶联形成前体药物。与甲基醚聚乙二醇2000-亚油酸(m PEG2000-LD)混合溶解在乙醇中,通过纳米沉淀法制备成氧化还原感应性的新型PEG化杠柳次苷-维生素E偶联物自组装纳米前药(MPSSV-NPs)。对该纳米前药进行了表征、稳定性和体外释放研究,对大鼠体内药动学参数、H22肝癌实体瘤小鼠体内组织分布和体内抗肿瘤药效进行了考察。1、新型PEG化杠柳次苷-维生素E偶联物自组装纳米前药(MPSSV-NPs)的制备和表征:以二硫醇二羟基乙酸作为连接剂,合成得到杠柳次苷-维生素E偶联物。同时将甲基醚聚乙二醇2000与亚油酸通过酯化反应合成得到m PEG2000-LD,采用ESI-MS和NMR对产物进行了表征。结果证实合成得到了目标产物杠柳次苷-维生素E偶联物(PPM-S-S-VE)和甲基醚聚乙二醇2000-亚油酸(m PEG2000-LD)。采用纳米沉淀法制备了杠柳次苷-维生素E偶联物纳米前药(PSSV-NPs)和不同含量m PEG2000-LD修饰的杠柳次苷-维生素E偶联物自组装纳米粒前药(MPSSV-NPs)。以动态光散射法测定纳米粒的粒径与Zeta电位。结果显示,随着m PEG2000-LD投入量的增加,其粒径逐渐减少,分散系数均小于0.2。透射电镜观察显示PSSV-NPs和MPSSV-NPs均呈均匀分散的类球状物。稳定性实验结果显示,PSSV-NPs在PBS(p H=7.4)介质中不稳定,而MPSSV-NPs在一个月内粒径无明显变化。体外释放实验结果显示,MPSSV-NPs中PPM的释放和偶联物的降解均具有氧化还原感应性。2、MPSSV-NPs的药动学、组织分布和药效学研究:MPSSV-NPs大鼠体内生物利用度研究结果表明,经尾静脉注射给药后,与原料药相比,Cmax显着降低,而Tmax、t1/2和AUC0-24 h均显着提高,分别提高到8、91.86和21.68倍。与PSSV-NPs相比,Cmax、Tmax、t1/2和AUC0-24 h均显着提高,分别提高到4.43、2.00、8.99和9.25倍。H22肝癌实体瘤小鼠体内组织分布结果表明,PSSV-NPs和MPSSV-NPs主要分布在肝脏、脾和肺脏器中,且显着高于PPM。MPSSV-NPs在肿瘤组织的分布显着高于PSSV-NPs和PPM,而在心脏中分布与PSSV-NPs无显着差异,显着低于PPM。药效学研究结果显示,PPM、PSSV-NPs和MPSSV-NPs组的H22肝癌实体瘤体积均明显低于空白对照组。MPSSV-NPs对小鼠H22实体瘤的抑制率为66.41%,显着高于PPM和PSSV-NPs组。病理切片结果显示,PPM组心脏组织表现为心肌细胞排列不规则、心肌纤维化,伴有淋巴细胞浸润,而PSSV-NPs和MPSSV-NPs组与PBS组无明显差异型。PPM组的肝组织病理切片表现为肝细胞索变细、肝窦变宽和肝细胞萎缩增多,PSSV-NPs组和MPSSV-NPs组的肝组织病理切片表现轻微肝损伤。空白对照组的肿瘤组织表现为肿瘤细胞有丝分裂指数高、细胞密集和浓染的圆形或者椭圆性泡状核,PPM组和PSSV-NPs组的肿瘤细胞数量明显少于空白对照组,且细胞坏死区域面积大于对照组,MPSSV-NPs组细胞坏死状态明显,细胞坏死区域面积大于PPM组和PSSV-NPs组。以上实验结果表明,MPSSV-NPs是一种具有氧化还原感应性的长循环纳米前药,显着延长了PPM体内循环时间、提高了肿瘤组织分布和体内抑瘤效果,为PPM的高效低毒和纳米化靶向给药提供了新方法和新思路。(本文来源于《江苏大学》期刊2016-10-31）
张贵阳,贾叙东,袭锴[10]（2016）在《自组装染料木素与Vitamin E TPGS前体药物作为一种新型药物输送系统:合成、表征和体外和体内抗癌活性》一文中研究指出纳米技术的发展使得纳米给药系统在癌症治疗中显现出巨大的潜力,纳米载体的设计同时也向多功能化方向发展,构筑的纳米复合载体能够改善药物的溶解度,提高药物的靶向性,实现缓控释,甚至可以逆转多药耐药性,达到高效治疗的目的。~[1-3]本文通过自组装方法设计出染料木素(Genistein,GE)与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(TPGS)对H_2O_2具有响应复合释放载药体系。(本文来源于《中国化学会第30届学术年会摘要集-第叁十六分会：纳米材料合成与组装》期刊2016-07-01）
前体药物论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
目的:为肿瘤微环境刺激响应型叶酸靶向前体药物的设计提供参考。方法:以"Folate-targeted""Tumor microenvironment""Stimuli-responsive""Intracellular release"等为关键词,组合查询2000年1月-2018年3月在ACS、ScienceDirect、PubMed等数据库中的相关文献,从pH刺激响应型、还原刺激响应型、酶刺激响应型、缺氧刺激响应型等4个方面对肿瘤微环境刺激响应型叶酸靶向前体药物的研究进行论述。结果与结论:共检索到相关文献138篇,其中有效文献57篇。肿瘤细胞的代谢异常,导致肿瘤细胞内的微环境与正常细胞表现出显着差异,如弱酸性、强还原性、酶的过度表达、缺氧等。刺激响应型叶酸靶向前体药物通过叶酸受体介导的内吞进入肿瘤细胞,在肿瘤细胞内独特的微环境的作用下释放药物,从而达到诊断、靶向治疗肿瘤的目的。基于肿瘤微环境的刺激响应型叶酸靶向前体药物,借助叶酸的主动靶向,可解决抗肿瘤药物的靶向性不足、稳定性差、无法实现药物定位释放和控制释药速度等难题。但是,单一地依靠肿瘤微环境的靶向治疗,容易引发肿瘤的代偿机制,导致肿瘤复发和转移。在应用过程中,刺激响应型叶酸靶向前体药物也出现了一些问题,如耐药性、水溶性差、药物活性受到影响等。未来刺激响应型叶酸靶向前体药物的研究方向包括加强多重刺激响应型前体药物的研究,如pH/还原、还原/缺氧、pH/温度/磁场等多重刺激;将诊断和治疗药物连接到同一刺激响应型前体药物中,可实现治疗和诊断的一体化;进行多靶点联合治疗,可提高靶向性,降低毒副作用;基于肿瘤的微环境,设计开发新型敏感基团,可提高药物活性和定位释放。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
前体药物论文参考文献
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[10].张贵阳,贾叙东,袭锴.自组装染料木素与VitaminETPGS前体药物作为一种新型药物输送系统:合成、表征和体外和体内抗癌活性[C].中国化学会第30届学术年会摘要集-第叁十六分会：纳米材料合成与组装.2016
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