刘哲鹏[1]2004年在《阿莫西林粘膜粘附微球研究》文中指出阿莫西林(Amoxicillin),又名羟氨苄青霉素,临床上用途广泛。由于幽门螺杆菌(HP)对其高度敏感,阿莫西林也是叁联疗法治疗 HP 感染的药物之一。阿莫西林普通剂型口服吸收迅速,进入血循环后再回到胃组织发挥疗效,为使病变部位达到有效药物浓度,药物的使用剂量大,导致副反应较多。粘膜粘附微球是解决上述不足的良好剂型,这类剂型能较长时间粘附在胃肠道粘膜上,定位持续释放药物,从而达到延长药物在胃肠道粘膜的局部作用时间、提高局部药物浓度,有利于阿莫西林发挥抗 HP 作用。本研究课题主要开展了阿莫西林粘膜粘附微球的制剂学、理化性质和质量研究、稳定性考察、动物体内外粘附性试验、粘附机理探讨以及新型制备粘膜粘附微粒方法的研究。 在制剂学研究中,通过对粘附材料卡波姆 934P(Cb)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸钠(Alginate Sodium,AlgNa)和脱乙酰壳多糖(Chitosan)粘附性及质量稳定性的考察,选用卡波姆 934P 为粘附材料,乙基纤维素(Ec)为骨架材料,采用连续负压溶媒蒸发法制备阿莫西林粘膜粘附微球。应用单因素考察及星点设计法确定阿莫西林粘膜粘附微球的优化处方为:Ec:Cb 的比例为6:1,Ec 规格为 20cp,药物投料比例为 40%,乳化剂司盘 80 用量为 3.1%(w/v),并进行了放样试制,该微球制备工艺稳定、可靠。 阿莫西林粘膜粘附微球的外观形态、粒径、形态、流动性、吸湿性、溶剂残留量、有关物质等质量方面研究的结果表明:粘膜粘附微球呈白色或淡黄色,外观光滑圆整;微球粒径范围为 500～1200μm,表面较为光滑,休止角和静止角均<30°,流动性较好;在常温和相对湿度 75%条件下放置 36h,吸潮可达到平衡,吸水率<2%;石油醚残留量<101ppm,有关物质量<1%;间接法测得在 pH 1.0 的盐酸介质中 4 h 阿莫西林累积释放量可达近 90%。 建立了高效液相方法测定粘附微球中阿莫西林含量的方法,优化处方后制得的阿莫西林粘膜粘附微球的阿莫西林的含量在 25~30%。建立了紫外分光光度法测定粘附微球在 pH7.8 磷酸盐缓冲液中阿莫西林释放度的方法,阿莫西林粘膜粘附微球 2h 释药 30%左右,并能缓释至 12h,释药量达 90%。 填装于胶囊内的阿莫西林粘膜粘附微球稳定性试验结果表明,阿莫西林粘膜粘附微球对强光照射、高湿度基本稳定,但在高温条件下稳定性较差;阿莫西林粘膜粘附微球于 40℃±2℃、相对湿度 75%±5%条件下,6 个月内各项稳定性考察 - 1 -
李玉先[2]2005年在《阿莫西林白芨胶生物粘附缓释胶囊的研制》文中进行了进一步梳理生物粘附给药系统(bioadhesive drug delivery systems,BDDS)即药物借助于某些高分子材料对生物粘膜产生的特殊粘合力而粘附于粘膜上皮组织,从而延长药物在给药部位的停留和释放时间,提高药物的生物利用度。生物粘附材料按其结构特点可分为聚丙烯酸类、纤维素类、多糖类及它们的衍生物。理想的生物粘附材料应符合无毒性、良好的生物相容性、易与药物混合、不影响药物的含量测定、具有良好的释药性能、价廉易得等要求,目前很少有品种符合理想的生物粘附材料要求。白芨为兰科植物白芨(Bletilla striata(Thunb.)Reichb.f.)的干燥块茎,作为一种传统的止血药具有收敛止血、消肿生肌的作用。白芨胶是白芨经水提醇沉后所得的一种粘多糖高分子化合物,为白色或黄棕色干粉,临床用于治疗消化性溃疡。目前所用白芨胶多为粗提物或药材原粉,患者直接吞服或在内镜监视下将药物喷洒于溃疡面,治疗效果差异大。白芨胶具有功能缓释性、局部滞留性、自身降解性、无刺激性、无毒副作用、可降低所载药物的毒性、价格低廉、资源丰富等特点,是一种良好的药物载体。为了考察白芨胶作为一种新型生物粘附材料的可行性,改进白芨胶的传统给药方式,提高白芨胶对消化性溃疡的治疗作用,本课题利用重庆医科大学硕士研究生学位论文 3白芨胶自身对溃疡的生理和药理作用和作为药物载体的性能特点,结合阿莫西林对幽门螺杆菌的清除作用,以阿莫西林为模型药物,制备了阿莫西林白芨胶生物粘附缓释胶囊。考察了白芨胶的体外粘附性、阿莫西林白芨胶生物粘附缓释胶囊的制备工艺、体内外粘附性以及体内外释药特性。第一部分:白芨胶的制备和质量标准 采用水提醇沉法提取白芨胶,正交设计筛选出最佳提取工艺:白芨粉碎成粗粒,加蒸馏水保温浸渍 5 次,每次半小时,浸出液过滤、浓缩,加 95%乙醇沉淀,收集沉淀物,烘干,提取收率 22%,纯度 80%以上。根据白芨胶的特点和生物粘附材料的要求,制定了相应的白芨胶质量标准。第二部分:白芨胶体外粘附性的评价 采用自制的叁种粘附性测定装置,测定了白芨胶的剪切力、生物组织的分离力和生物组织留存量,与常用的生物粘附材料卡波姆(CP)对照,白芨胶的剪切力显着大于 CP,生物组织的分离力和组织留存量与 CP 相似,表明白芨胶的粘附性能优于卡波姆。第叁部分:阿莫西林白芨胶生物粘附缓释胶囊的制备和体外评价以白芨胶为粘附材料,阿莫西林为模型药物,10%PVP 乙醇溶液制粒,制备阿莫西林白芨胶生物粘附缓释胶囊。以体外释放度和粘附性为评价指标,采用正交设计确定了最佳处方:白芨胶与阿莫西林比例为 3:1(g/g),制粒 20 目,10%PVP 乙醇溶液作粘合剂。采用篮法和组织留存量法测定了阿莫西林白芨胶生物粘附缓释胶囊的体外释放度和体外粘附性,考察了各种因素对药物释放和粘附性
林凤云[3]2007年在《胃溃疡选择性生物粘附制剂的研究》文中研究说明胃溃疡是我国的常见病、多发病,常由幽门螺杆菌(HP)引起。目前临床以抗生素和质子泵抑制剂叁联疗法治疗效果较好。但由于药物在胃内停留时间短,不能较长时间维持有效治疗浓度,易产生细菌耐药性,常导致治疗失败,胃溃疡愈后复发率高。采用生物粘附给药系统(bioadhesive drug delivery systems,BDDS)治疗胃溃疡可将药物粘附于胃粘膜上皮组织,延长药物在胃内的作用时间、提高药物胃内的浓度。但这种粘附无选择性,对治疗的贡献仍有限。故仍需开发能选择性粘附于溃疡面的药物制剂。硫糖铝是含8个硫酸根的蔗糖硫酸酯铝盐,是临床上常用的胃粘膜保护剂,在酸性胃液中解离为Al2(OH)5+和八硫酸蔗糖复合物。后者为一种粘稠的多聚物,可与粘膜创伤病灶表面带有正电荷的蛋白质(如纤维蛋白或坏死组织)结合,形成一层保护膜,覆盖于溃疡表面。硫糖铝与溃疡面的粘附作用比正常粘膜强6～7倍,并可维持长达10h。硫糖铝具备选择性粘附于溃疡面、长时间滞留产生缓释作用、安全性和耐受性好、价廉易得等特点,因此,它具备药物载体的特性。但目前尚未检索到硫糖铝作为药用载体的报道。本课题利用硫糖铝选择性粘附于胃溃疡面的特点,作为药物载体辅料,考察硫糖铝的体外粘附性能及影响因素,以阿莫西林为工具药物,研制胃溃疡选择性生物粘附制剂,考察释放性质及体内外粘附性。第一部分:硫糖铝粘附性质的研究用自制的两种粘附性测定装置,首次考察了硫糖铝的分离力和硫糖铝中多糖的组织留存量,考察了硫糖铝粘附性及其影响因素。结果表明,硫糖铝对溃疡组织的分离力比正常组织高3.3倍,多糖的组织留存量高3.1倍。加入有机酸性物质(柠檬酸、苹果酸和马来酸)及粘附辅料(Carbopol(934P)、HPMC、壳聚糖)可增加硫糖铝对溃疡粘膜的分离力,但对溃疡组织的留存量无显着影响。第二部分:胃溃疡选择性生物粘附制剂的制备以硫糖铝、HPMC、柠檬酸为辅料,阿莫西林为工具药物,制备胃溃疡选择性生物粘附制剂。以体外释放度和粘附性为评价指标,采用正交设计确定了最佳处方:硫糖铝8g,HPMC4g,柠檬酸1g,阿莫西林8g,制20目颗粒,10%PVP乙醇溶液作粘合剂。采用桨法和组织留存量法测定胃溃疡选择性生物粘附制剂的释放度和粘附性。制剂在pH1.2人工胃液中2h的释放量为40.69%,7h释放量在80%以上,12h基本释放完毕,t1/2为2.6h,释放特征符合缓释制剂体外释放度控制标准。制剂在溃疡粘膜的组织留存量(80.2%)显着大于正常粘膜的组织留存量(74.2%)。硫糖铝、HPMC的用量对药物释放和粘附性有显着性影响,柠檬酸、阿莫西林影响较小。第叁部分:胃溃疡选择性生物粘附制剂的体内评价采用HPLC法测定大鼠胃内药物残留率。结果表明,服用自制生物粘附制剂后,药物在溃疡大鼠胃内50%滞留时间(3h)显着大于正常大鼠50%滞留时间(2h)。生物粘附制剂显着提高药物在溃疡胃内的局部浓度,延长药物的排空时间。硫糖铝作为选择性生物粘附辅料的研究及其相关评价目前未见报道。本课题首次对硫糖铝的溃疡选择性粘附作用及其影响因素进行了体外评价,首次研制了胃溃疡选择性生物粘附制剂,并对其释药特性和体内外粘附性进行研究,证实硫糖铝在体内、外均有良好的生物粘附性和胃溃疡选择性。结果表明,硫糖铝具备作为溃疡选择性生物粘附辅料的良好选择性及粘附性,具有广阔的开发应用前景。
参考文献：
[1]. 阿莫西林粘膜粘附微球研究[D]. 刘哲鹏. 复旦大学. 2004
[2]. 阿莫西林白芨胶生物粘附缓释胶囊的研制[D]. 李玉先. 重庆医科大学. 2005
[3]. 胃溃疡选择性生物粘附制剂的研究[D]. 林凤云. 重庆医科大学. 2007